Erivedge 150 mg tvrde kapsule

Erivedge je indiciran za liječenje odraslih bolesnika sa:

• simptomatskim metastatskim karcinomom bazalnih stanica

• lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica u kojih nije indicirano kirurško liječenje

  ili radioterapija (vidjeti dio 5.1).

Erivedge se smije propisivati samo od strane ili pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju odobrene indikacije.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg jedanput na dan.

Propuštene doze

Ako propuste dozu lijeka, bolesnike je potrebno uputiti da ne uzimaju propuštenu dozu nego da

nastave uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima liječenje lijekom Erivedge nastavljeno do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Ovisno o individualnoj podnošljivosti, bili su dopušteni prekidi u liječenju u trajanju do najviše 4 tjedna.

Potrebno je redovito procjenjivati korist daljnjeg liječenja, a optimalno trajanje terapije razlikuje se u

svakog pojedinog bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2). Od ukupno 138 bolesnika koji su sudjelovali u 4 klinička ispitivanja lijeka Erivedge u liječenju uznapredovalog

karcinoma bazalnih stanica, približno ih je 40% bilo u dobi od ≥ 65 godina, a nisu primijećene razlike u sigurnosti i djelotvornosti lijeka između tih bolesnika i mlađih bolesnika.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne očekuje se da će blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije utjecati na eliminaciju vismodegiba pa nije potrebno prilagođavati dozu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočile eventualne nuspojave.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije definiranim prema kriterijima za oštećenje jetrene funkcije Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (vidjeti dio 5.2):

• blago: ukupan bilirubin (UB) ≤ gornja granica normale (GGN), aspartat aminotransferaza

  (AST) > GGN ili GGN<UB≤ 1,5 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a

• umjereno: 1,5 x GGN < UB < 3 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a

• teško: 3 x GGN < UB < 10 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Erivedge u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3), ovaj lijek se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Erivedge je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsule se moraju progutati cijele s vodom, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule se ne smiju otvarati kako bi se izbjegla nenamjerna izloženost bolesnika i zdravstvenih radnika lijeku.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Trudnice i dojilje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Žene generativne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka

  Erivedge (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Istodobna primjena gospine trave (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Smrt embrija/fetusa ili teška prirođena oštećenja

Kad se primjenjuje u trudnica, Erivedge može uzrokovati smrt embrija/fetusa ili teška prirođena oštećenja (vidjeti dio 4.6). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili teratogeni u brojnih životinjskih vrsta te mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, oštećenja središnje linije i oštećenja ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). Erivedge se ne smije uzimati u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Kriteriji za ženu generativne dobi

U Programu sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge žena generativne dobi definira se kao:

• spolno zrela žena

  • koja je imala menstruaciju bilo kada tijekom prethodnih 12 uzastopnih mjeseci,

  • koja nije podvrgnuta histerektomiji ili obostranoj ovarijektomiji ili koja ne boluje od

    medicinski potvrđenog trajnog prijevremenog zatajenja jajnika,

  • koja nema XY genotip, Turnerov sindrom ili agenezu maternice,

  • u koje nakon antitumorskog liječenja, uključujući liječenje lijekom Erivedge, nastupi

    amenoreja.

    Savjetovanje

    Za ženu generativne dobi

    Erivedge je kontraindiciran u žena generativne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

    Žena generativne dobi mora znati da:

• Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete,

• ne smije uzimati Erivedge ako je trudna ili namjerava zatrudnjeti,

• mora imati negativan nalaz testa na trudnoću koji provodi zdravstveni radnik unutar 7 dana prije

  početka liječenja lijekom Erivedge,

• mora imati negativan nalaz testa na trudnoću svakog mjeseca tijekom liječenja, čak i ako je

  nastupila amenoreja,

• ne smije zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze,

• mora biti u stanju pridržavati se učinkovitih mjera kontracepcije,

• mora primjenjivati 2 metode preporučene kontracepcije (vidjeti dio ‘Kontracepcija' u nastavku i dio 4.6) dok uzima Erivedge, osim ako se ne odluči suzdržavati od spolnih odnosa (apstinirati),

• mora obavijestiti zdravstvenog radnika ako se tijekom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon

  uzimanja posljednje doze dogodi nešto od sljedećeg:

  • ako zatrudni ili iz bilo kojeg razloga misli da bi mogla biti trudna,

  • ako joj izostane očekivana menstruacija,

  • ako prestane koristiti kontracepciju, osim ako se ne obveže na suzdržavanje od spolnih odnosa (apstinenciju),

  • ako tijekom liječenja mora promijeniti metodu kontracepcije,

• ne smije dojiti tijekom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

  Za muškarce

  Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjeglo moguće izlaganje ploda lijeku za vrijeme trudnoće,

  bolesnik mora znati da:

• ako se upusti u nezaštićen spolni odnos s trudnicom, Erivedge može biti teratogen za nerođeno

  dijete,

• mora uvijek koristiti preporučenu kontracepciju (vidjeti dio "Kontracepcija" u nastavku i dio 4.6),

• mora obavijestiti zdravstvenog radnika ako njegova partnerica zatrudni dok on uzima Erivedge ili unutar 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

  Za zdravstvene radnike

  Zdravstveni radnici moraju educirati bolesnike kako bi oni razumjeli i prihvatili sve uvjete Programa

  sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

  Kontracepcija

  Žena generativne dobi

  Bolesnice moraju tijekom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka primjenjivati dvije metode preporučene kontracepcije, jednu metodu visoke učinkovitosti i jednu metodu barijere (vidjeti dio 4.6).

  Muškarci

  Bolesnici moraju tijekom liječenja lijekom Erivedge i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka koristiti prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) uvijek kada imaju spolni odnos s partnericom, čak i ako su se prije toga podvrgnuli vazektomiji (vidjeti dio 4.6).

  Testiranje na trudnoću

  U žene generativne dobi zdravstveni radnik mora provesti test na trudnoću 7 dana prije početka liječenja i svakog mjeseca tijekom liječenja. Testovi na trudnoću moraju imati minimalnu osjetljivost od 25 mIU/ml, ovisno o dostupnosti na određenom području. Bolesnice u kojih tijekom liječenja lijekom Erivedge nastupi amenoreja moraju nastaviti provoditi mjesečne testove na trudnoću tijekom liječenja.

  Ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka ženi generativne dobi

  Erivedge se mora prvi puta propisati i izdati unutar najviše 7 dana od negativnog testa na trudnoću (dan testa na trudnoću = dan 1). Valjanost recepta za Erivedge mora se ograničiti na 28 dana liječenja, a za nastavak liječenja propisati novi recept.

  Edukacijski materijali

  Kako bi se zdravstvenim radnicima i bolesnicima pomoglo izbjeći izloženost embrija i fetusa lijeku Erivedge, nositelj odobrenja će osigurati edukacijske materijale (Program sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge) u kojima se naglašavaju mogući rizici povezani s primjenom lijeka Erivedge.

  Učinci na postnatalni razvoj

  Preuranjeno spajanje epifiza i prijevremeni pubertet su zabilježeni u pedijatrijskih bolesnika koji su bili izloženi lijeku Erivedge. Zbog dugog poluvijeka eliminacije, do ovih događaja može doći ili se oni mogu nastaviti i nakon prekida primjene lijeka. U životinjskih vrsta vismodegib uzrokuje teške ireverzibilne promjene zuba u razvoju (degeneracija/nekroza odontoblasta, nastanak cista ispunjenih tekućinom u zubnoj pulpi, okoštavanje korijenskog kanala i krvarenje) te zatvaranje epifizne ploče rasta. Nalazi preuranjenog spajanja epifiza ukazuju na mogući rizik od niskog rasta i deformacije zuba u dojenčadi i djece (vidjeti dio 5.3).

  Darivanje krvi

  Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

  Doniranje sperme

  Bolesnici ne smiju donirati spermu dok uzimaju Erivedge i 2 mjeseca nakon posljednje doze.

  Interakcije

  Treba izbjegavati istodobno liječenje snažnim induktorima CYP izoenzima (npr. rifampicinom, karbamazepinom ili fenitoinom) jer se ne može isključiti rizik od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjene djelotvornosti vismodegiba (vidjeti i dio 4.5).

  Teške kožne nuspojave

  Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježene su teške kožne nuspojave, uključujući slučajeve

  Stevens-Johnsonova sindroma/toksične epidermalne nekrolize (SJS/TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) te akutne generalizirane egzantematozne pustuloze (AGEP), koji mogu biti opasni po život (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika kod primjene vismodegiba pojavi bilo koja od tih reakcija, tom se bolesniku više nikada ne smije ponovno uvesti liječenje vismodegibom.

  Pomoćne tvari

  Erivedge kapsule sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci istodobno primijenjenih lijekova na vismodegib

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i lijekova koji povisuju pH. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja pokazali su smanjenje koncentracije nevezanog vismodegiba za 33% nakon 7 dana istodobnog liječenja rabeprazolom (inhibitorom protonske pumpe) u dozi od 20 mg koji se davao 2 sata prije svake primjene vismodegiba. Ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora CYP450. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja pokazali su povećanje koncentracije nevezanog vismodegiba za 57% nakon 7 dana istodobnog liječenja flukonazolom (umjerenim inhibitorom CYP2C9) u dozi od 400 mg na dan, ali ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna. Itrakonazol (snažan inhibitor CYP3A4) u dozi od 200 mg na dan nije utjecao na AUC0-24 vismodegiba nakon 7 dana istodobnog liječenja u zdravih dobrovoljaca.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora P-gp-a. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja nisu pokazali klinički značajnu farmakokinetičku interakciju između vismodegiba i itrakonazola (snažnog inhibitora P-glikoproteina) u zdravih dobrovoljaca.

Kada se vismodegib primjenjuje s induktorima CYP enzima (rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, gospinom travom), izloženost vismodegibu može biti smanjena (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Učinci vismodegiba na istodobno primijenjene lijekove

Steroidni kontraceptivi

Rezultati ispitivanja interakcija lijekova provedenog u onkoloških bolesnika pokazali su da se sistemska izloženost etinilestradiolu i noretindronu ne mijenja kod istodobne primjene s vismodegibom.

Međutim, ispitivanje interakcija trajalo je samo 7 dana pa se ne može isključiti mogućnost da bi vismodegib tijekom dugotrajnijeg liječenja mogao inducirati enzime koji metaboliziraju steroidne kontraceptive. Indukcija bi mogla dovesti do smanjenja sistemske izloženosti steroidnim kontraceptivima i tako smanjiti djelotvornost kontracepcije.

Učinci na specifične enzime i prijenosnike

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da vismodegib može djelovati kao inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP). Podaci o interakcijama in vivo nisu dostupni. Ne može se isključiti mogućnost da bi vismodegib mogao povećati izloženost lijekovima koje taj protein prenosi, poput rosuvastatina, topotekana i sulfasalazina. Istodobnu primjenu treba provoditi uz oprez, a može biti potrebna i prilagodba doze.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i supstrata CYP450. In vitro je CYP2C8 bio CYP izoforma najosjetljivija na inhibitorno djelovanje vismodegiba. Međutim, rezultati ispitivanja interakcija lijekova provedenog u onkoloških bolesnika pokazali su da se sistemska izloženost roziglitazonu (supstratu CYP2C8) ne mijenja pri istodobnoj primjeni s vismodegibom. Stoga se može isključiti inhibitorno djelovanje vismodegiba na CYP enzime in vivo.

In vitro, vismodegib je inhibitor OATP1B1. Ne može se isključiti da vismodegib može povećati izloženost supstratima OATP1B1, kao što su bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan i statini. Naročito je potreban oprez ako se vismodegib primjenjuje u kombinaciji s bilo kojim statinom.

Žene generativne dobi

Zbog rizika od smrti embrija/fetusa ili teških prirođenih oštećenja prouzročenih vismodegibom, žene koje uzimaju Erivedge ne smiju biti trudne niti zatrudnjeti tijekom liječenja i unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Erivedge je kontraindiciran u žena generativne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

U slučaju trudnoće ili izostanka menstruacije

Ako bolesnica zatrudni, ako joj izostane menstruacija ili iz bilo kojeg razloga sumnja da bi mogla biti

trudna, mora o tome odmah obavijestiti svog liječnika.

Dok se ne provede medicinska procjena i dobije potvrda, treba pretpostaviti da trajan izostanak

menstruacije tijekom liječenja lijekom Erivedge ukazuje na trudnoću.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene generativne dobi

Žena generativne dobi mora biti u stanju pridržavati se djelotvornih mjera kontracepcije. Tijekom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze bolesnica mora koristiti dvije metode preporučene kontracepcije uključujući jednu metodu visoke učinkovitosti i jednu metodu barijere. Žena generativne dobi kojoj su menstruacije neredovite ili ih uopće nema mora slijediti sve savjete o djelotvornoj kontracepciji.

Muškarci

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjegla moguća izloženost ploda lijeku za vrijeme trudnoće, bolesnici moraju tijekom liječenja lijekom Erivedge i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka koristiti prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) uvijek kada imaju spolni odnos s partnericom, čak i ako su se prije toga podvrgnuli vazektomiji.

Preporučene metode visoke učinkovitosti:

• hormonska depo injekcija,

• podvezivanje jajovoda,

• vazektomija,

• intrauterini uložak.

  Preporučene metode barijere su:

• bilo koji prezervativ za muškarce (po mogućnosti sa spermicidom),

• dijafragma (po mogućnosti sa spermicidom).

Trudnoća

Kad se primjenjuje u trudnice, Erivedge može uzrokovati smrt embrija/fetusa ili teška prirođena oštećenja (vidjeti dio 4.4). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili teratogeni u brojnih životinjskih vrsta te mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, oštećenja središnje linije i oštećenja ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). U slučaju trudnoće u žene koja uzima Erivedge, liječenje se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Nije poznato u kojoj se mjeri vismodegib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da Erivedge može izazvati teška razvojna oštećenja, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja ni 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Plodnost

Liječenje lijekom Erivedge može dovesti do smanjenja plodnosti u žena (vidjeti dio 5.3). Nije poznato je li smanjenje plodnosti reverzibilno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima u kojima su sudjelovale žene generativne dobi primijećena je amenoreja (vidjeti dio 4.8). Sa ženama generativne dobi potrebno je prije početka liječenja lijekom Erivedge razgovarati o mogućnostima očuvanja plodnosti.

Ne očekuje se smanjenje plodnosti u muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Erivedge ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave lijeka koje su se javile u ≥ 30% bolesnika bile su: grčevi mišića (74,6%), alopecija (65,9%), disgeuzija (58,7%), smanjena tjelesna težina (50,0%), umor (47,1%), mučnina (34,8%) i

proljev (33,3%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka prikazane su u nastavku u Tablici 1 prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj

učestalosti.

Učestalosti su definirane kako slijedi:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar iste skupine učestalosti nuspojave na lijek su prikazane od najozbiljnijih prema manje

ozbiljnima.

Sigurnost lijeka Erivedge procijenjena je u kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovalo 138 bolesnika liječenih zbog uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica, koji uključuje i metastatski karcinom bazalnih stanica i lokalno uznapredovali karcinom bazalnih stanica. U četiri otvorena klinička ispitivanja faze I i II bolesnici su primili najmanje jednu dozu monoterapije lijekom Erivedge u dozama od ≥ 150 mg. U kliničkim ispitivanjima doze > 150 mg nisu rezultirale višom koncentracijom lijeka u plazmi, a bolesnici koji su primali doze > 150 mg uključeni su u analizu. Osim toga, sigurnost je ocijenjena i u ispitivanju nakon dobivanja odobrenja koje je uključilo 1215 bolesnika s uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica koji su liječeni dozom od 150 mg i u kojih je bilo moguće ocijeniti sigurnost primjene. Općenito je opažen sigurnosni profil bio podjednak i u bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica i u bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica te u svim ispitivanjima, kao što je opisano u nastavku.

Tablica 1 Nuspojave koje se javljaju u bolesnika liječenih lijekom Erivedge

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Erivedge je primjenjivan u dozama 3,6 puta većima od preporučene doze od 150 mg na dan. U tim kliničkim ispitivanjima nisu primijećene povišene koncentracije vismodegiba u plazmi, kao ni povećanje toksičnosti.