Litfulo 50 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Litfulo 50 mg
Litfulo je indiciran za liječenje teške alopecije areate u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti i pratiti zdravstveni radnik iskusan u dijagnosticiranju i liječenju alopecije areate.
Doziranje
Preporučena doza je 50 mg jedanput na dan.
Omjer koristi i rizika liječenja treba iznova procjenjivati u pravilnim vremenskim razmacima za svaki pojedini slučaj.
Treba razmotriti prekid primjene lijeka kod bolesnika u kojih nema dokaza terapijske koristi nakon 36 tjedana.
Praćenje laboratorijskih nalaza
Tablica 1. Laboratorijska mjerenja i smjernice za praćenje
| Laboratorijska mjerenja | Smjernice za praćenje | Djelovanje |
| Broj trombocita | Liječenje treba trajno prekinuti | |
| ako je broj | ||
| Prije početka liječenja, 4 tjedna nakon početka liječenja, a nakon toga prema rutinskoj obradi bolesnika. | trombocita < 50 × 103/mm3. | |
| Limfociti | Liječenje treba privremeno prekinuti ako jeABL < 0,5 × 103/mm3 te se | |
| može ponovno započeti ako | ||
| vrijednost ABL-a ponovno | ||
| bude iznad navedene | ||
| vrijednosti. |
Kratica: ABL = apsolutni broj limfocita
Početak liječenja
Liječenje ritlecitinibom ne smije se započeti u bolesnika s apsolutnim brojem limfocita (ABL) < 0,5 × 103/mm3 ili brojem trombocita < 100 × 103/mm3 (vidjeti dio 4.4).
Privremeni ili trajni prekid liječenja
Ako se u bolesnika javi ozbiljna infekcija ili oportunistička infekcija, primjenu ritlecitiniba treba privremeno prekinuti dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.4).
Možda će biti potreban privremeni ili trajni prekid liječenja radi zbrinjavanja hematoloških abnormalnosti, kako je opisano u tablici 1.
Ako je potreban privremeni prekid liječenja, mali je rizik od značajnog gubitka dlaka na vlasištu koje su ponovno izrasle nakon privremenog prekida liječenja kraćeg od 6 tjedana.
Propuštene doze
Ako je doza propuštena, preporučuje se da bolesnik uzme dozu što je prije moguće, osim u slučaju da je preostalo manje od 8 sati do sljedeće doze jer tada bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Nakon toga treba nastaviti s doziranjem u redovito, predviđeno vrijeme.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega ni u bolesnika s presađenim bubregom te se stoga njegova primjena ne preporučuje u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Ritlecitinib je kontraindiciran u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi ≥ 65 godina. Podaci su ograničeni u bolesnika u dobi
≥ 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebna prilagodba doze u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Litfulo u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Litfulo se uzima jedanput na dan sa ili bez hrane.
Kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se zdrobiti, prelomiti ili žvakati, jer te metode primjene nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.
Ritlecitinib se smije primjenjivati samo ako nije dostupno drugo prikladno liječenje u:
-
bolesnika u dobi od 65 godina i starijih;
-
bolesnika s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili nekim drugim čimbenikom kardiovaskularnog rizika (primjerice osobe s aktivnim ili prethodnim dugogodišnjim pušačkim stažem);
-
bolesnika s čimbenicima rizika za zloćudne bolesti (npr. postojeća zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi).
Ozbiljne infekcije
Prijavljene su ozbiljne infekcije u bolesnika koji su primali ritlecitinib. Najčešće ozbiljne infekcije bile su apendicitis, infekcija COVID-19 (uključujući upalu pluća) i sepsa. Liječenje ritlecitinibom ne smije se započeti u bolesnika s aktivnom, ozbiljnom infekcijom (vidjeti dio 4.3).
Rizike i koristi liječenja treba razmotriti u bolesnika:
-
s kroničnom ili rekurentnom infekcijom,
-
koji su bili izloženi tuberkulozi,
-
s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,
-
koji su boravili ili putovali u područja endemske tuberkuloze ili endemske mikoze, ili
-
koji imaju osnovna stanja koja ih mogu učiniti sklonima infekciji.
Bolesnike treba pomno nadzirati radi mogućeg razvoja znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja ritlecitinibom. Liječenje treba privremeno prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu ili oportunističku infekciju. Bolesnik koji razvije novu infekciju tijekom liječenja ritlecitinibom mora se podvrgnuti neodgodivom i potpunom dijagnostičkom testiranju prikladnom za imunokompromitiranog bolesnika, potrebno je započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju te pomno nadzirati bolesnika. Ako se privremeno prekine primjena ritlecitiniba, može se nastaviti čim se infekcija stavi pod kontrolu.
Budući da općenito postoji veća incidencija infekcija u starijih osoba i populacije s dijabetesom, nužan je oprez pri liječenju starijih osoba i bolesnika s dijabetesom te treba obratiti osobitu pozornost na pojavu infekcija. U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih ritlecitinib se smije primjenjivati samo ako nije dostupno drugo prikladno liječenje (vidjeti dio 4.2).
Tuberkuloza
Potrebno je provesti probir bolesnika na tuberkulozu prije početka terapije ritlecitinibom. Ritlecitinib se ne smije dati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Terapiju protiv tuberkuloze treba započeti prije uvođenja terapije ritlecitinibom u bolesnika s novom dijagnozom latentne tuberkuloze ili prethodno neliječenom latentnom tuberkulozom. U bolesnika s negativnim testom na latentnu tuberkulozu koji su izloženi velikom riziku od tuberkuloze treba ipak uzeti u obzir terapiju protiv tuberkuloze prije uvođenja liječenja ritlecitinibom te ujedno treba uzeti u obzir i probir za bolesnike izložene velikom riziku od dobivanja tuberkuloze tijekom liječenja ritlecitinibom.
Reaktivacija virusa
Prijavljene su reaktivacije virusa, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zostera) (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika razvije herpes zoster, može se razmotriti privremeni prekid liječenja dok se epizoda ne povuče.
Probir na virusni hepatitis treba provesti u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije ritlecitinibom. Bolesnici s dokazom prisustva infekcije virusom hepatitisa B ili C isključeni su iz ispitivanja s ritlecitinibom. Tijekom liječenja ritlecitinibom preporučuje se praćenje prema kliničkim smjernicama radi moguće reaktivacije virusnog hepatitisa. Ako postoji dokaz reaktivacije, potrebno je obratiti se specijalistu hepatologu za savjet.
Zloćudna bolest (uključujući nemelanomski rak kože)
Prijavljene su zloćudne bolesti, uključujući nemelanomski rak kože, u bolesnika koji su primali ritlecitinib.
U velikom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a) u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA), u dobi od 50 godina i starijih, s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba zabilježena je veća stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).
U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika s aktivnim ili prethodnim dugogodišnjim pušačkim stažem ili s drugim čimbenicima rizika za zloćudne bolesti (npr. postojeća zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi), ritlecitinib se smije primjenjivati samo ako nije dostupno drugo prikladno liječenje.
Za sve bolesnike, osobito one s povećanim čimbenicima rizika za rak kože, preporučuju se periodični pregledi kože.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji
Prijavljeni su veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) u bolesnika koji su primali ritlecitinib.
U velikom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a) u bolesnika s RA-om, u dobi od 50 godina i starijih, s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba, u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a, zabilježena je veća stopa MACE-a, definiranog kao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda.
Stoga se u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika s aktivnim ili prethodnim dugogodišnjim pušačkim stažem i bolesnika s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili nekim drugim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, ritlecitinib smije primjenjivati samo ako nije dostupno drugo prikladno liječenje.
Venska tromboembolija (VTE)
Događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) prijavljeni su u bolesnika liječenih ritlecitinibom.
U velikom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a) u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA) u dobi od 50 godina i starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika zabilježena je veća, o dozi ovisna stopa VTE-a, uključujući DVT i PE, pri primjeni tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a.
U bolesnika s čimbenicima kardiovaskularnog ili rizika od zloćudnih bolesti (vidjeti i dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji” i „Zloćudna bolest”) ritlecitinib se smije primjenjivati samo ako nije dostupno drugo prikladno liječenje.
U bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za VTE osim čimbenika kardiovaskularnog rizika ili čimbenika rizika od zloćudne bolesti ritlecitinib treba primjenjivati oprezno. Čimbenici rizika za VTE osim čimbenika kardiovaskularnog rizika ili čimbenika rizika od zloćudne bolesti obuhvaćaju prethodno postojeći VTE, bolesnike koji se podvrgavaju većem kirurškom zahvatu, imobilizaciju, primjenu kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili nadomjesne hormonske terapije, naslijeđeni poremećaj koagulacije.
Tijekom liječenja ritlecitinibom bolesnike treba povremeno ponovno procijeniti kako bi se ustanovilo ima li promjena rizika od VTE-a.
Bolesnike koji pokazuju znakove i simptome VTE-a potrebno je što prije procijeniti te prekinuti primjenu ritlecitiniba u bolesnika u kojih se sumnja na VTE, bez obzira na dozu.
Neurološki događaji
U ispitivanju kronične toksičnosti u pasmine pasa bigl zabilježena je aksonalna distrofija povezana s primjenom ritlecitiniba (vidjeti dio 5.3). Liječenje ritlecitinibom treba trajno prekinuti u slučajevima u kojima dođe do pojave neuroloških simptoma nepoznatog uzroka.
Hematološke abnormalnosti
Liječenje ritlecitinibom bilo je povezano sa smanjenjima razina limfocita i trombocita (vidjeti dio 4.8). Prije uvođenja liječenja ritlecitinibom treba odrediti apsolutni broj limfocita i broj trombocita.
Liječenje ritlecitinibom ne smije se uvesti u bolesnika s ABL-om < 0,5 × 103/mm3 ili brojem trombocita < 100 × 103/mm3. Nakon uvođenja liječenja ritlecitinibom preporučuje se privremeni ili trajni prekid liječenja ovisno o abnormalnostima ABL-a i broja trombocita (vidjeti dio 4.2).
Određivanje ABL-a i broja trombocita preporučuje se 4 tjedna nakon uvođenja terapije ritlecitinibom te nakon toga prema rutinskoj obradi bolesnika.
Cijepljenja
Nema dostupnih podataka o odgovoru na cijepljenje u bolesnika koji primaju ritlecitinib. Treba izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva tijekom ili odmah prije liječenja ritlecitinibom. Prije uvođenja ritlecitiniba preporučuje se da bolesnici prime sva cjepiva, uključujući profilaktička cjepiva protiv herpes zostera, prema važećim smjernicama za cijepljenje.
Primjena u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih
Podaci su ograničeni u bolesnika u dobi ≥ 65 godina. Pokazalo se da je dob čimbenik rizika za niži ABL u bolesnika u dobi ≥ 65 godina.
Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE-a, zloćudnih bolesti, ozbiljnih infekcija i smrti od svih uzroka u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, kao što je opaženo u velikom randomiziranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u tih se bolesnika ritlecitinib smije primjenjivati samo ako nije dostupno drugo prikladno liječenje.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Potencijal drugih lijekova za utjecaj na farmakokinetiku ritlecitiniba
Istodobna primjena višestrukih doza od 200 mg itrakonazola, snažnog inhibitora enzima CYP3A, povećala je površinu ispod krivulje (engl. area under curve, AUC)inf ritlecitiniba za približno 15 %. To se ne smatra klinički značajnim i stoga nije potrebna prilagodba doze kada se ritlecitinib primjenjuje istodobno s inhibitorima enzima CYP3A.
Istodobna primjena višestrukih doza od 600 mg rifampicina, snažnog induktora enzima CYP, smanjila je AUCinf ritlecitiniba za približno 44 %. To se ne smatra klinički značajnim i stoga nije potrebna prilagodba doze kada se ritlecitinib primjenjuje istodobno s induktorima enzima CYP.
Potencijal ritlecitiniba za utjecaj na farmakokinetiku drugih lijekova
Višestruke doze ritlecitiniba od 200 mg primijenjene jedanput na dan povećale su vrijednosti AUCinf i Cmax midazolama, supstrata enzima CYP3A4, za približno 2,7 odnosno 1,8 puta. Ritlecitinib je umjereni inhibitor enzima CYP3A. Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni ritlecitiniba sa supstratima enzima CYP3A (npr. kinidinom, ciklosporinom, dihidroergotaminom, ergotaminom, pimozidom) kod kojih umjerene promjene u koncentraciji mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava. Treba uzeti u obzir preporuke za prilagodbu doze za supstrate enzima CYP3A (npr. kolhicin, everolimus, takrolimus, sirolimus).
Višestruke doze ritlecitiniba od 200 mg primijenjene jedanput na dan povećale su vrijednosti AUCinf i Cmax kofeina, supstrata enzima CYP1A2, za približno 2,7 puta odnosno 1,1 put. Ritlecitinib je umjereni inhibitor enzima CYP1A2. Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni ritlecitiniba s drugim supstratima enzima CYP1A2 (npr. tizanidinom) kod kojih umjerene promjene u koncentraciji mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava. Treba uzeti u obzir preporuke za prilagodbu doze za supstrate enzima CYP1A2 (npr. teofilin, pirfenidon).
Istodobna primjena pojedinačne doze ritlecitiniba od 400 mg povećala je AUCinf sumatriptana (supstrata prijenosnika organskih kationa [engl. organic cation transporter, OCT]1) za približno 1,3 do 1,5 puta, u odnosu na dozu sumatriptana kada se primjenjuje sama. Povećanje izloženosti sumatriptanu ne smatra se klinički značajnim. Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni ritlecitiniba sa supstratima OCT1 kod kojih male promjene u koncentraciji mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava.
Ritlecitinib nije doveo do klinički značajnih promjena u izloženosti peroralnim kontraceptivima (npr. etinilestradiolu ili levonorgestrelu), supstratima enzima CYP2B6 (npr. efavirenzu), supstratima enzima CYP2C (npr. tolbutamidu) ili supstratima prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT)P1B1, proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i OAT3 (npr. rosuvastatinu).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.
Žene reproduktivne dobi
Ne preporučuje se koristiti ritlecitinib u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Litfulo i još 1 mjesec nakon posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ritlecitiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ritlecitinib je u velikim dozama bio teratogen u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3). Litfulo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se ritlecitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Lijek Litfulo je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nije procijenjen učinak ritlecitiniba na plodnost u ljudi. Nije bilo učinaka na plodnost u štakora pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Litfulo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su: proljev (9,2 %), akne (6,2 %), infekcije gornjih dišnih puteva (6,2%), koprivnjača (4,6 %), osip (3,8 %), folikulitis (3,1 %) i omaglica (2,3 %).
Tablični sažetak nuspojava
Ukupno je 1630 bolesnika liječeno ritlecitinibom s ukupno 3751 bolesnik-godine izloženosti. Tri placebom kontrolirana ispitivanja bila su integrirana (130 sudionika je primalo 50 mg svaki dan, a 213 sudionika placebo) radi procjene sigurnosti primjene ritlecitiniba u usporedbi s placebom, do 24 tjedana nakon uvođenja liječenja.
Sve nuspojave opažene u placebom kontroliranim ispitivanjima alopecije areate navedene su u
tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, korištenjem sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane od više prema manje ozbiljnim.
Tablica 2. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | Herpes zoster FolikulitisInfekcije gornjih dišnih puteva | |
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica | |
| Poremećaji probavnog sustava | Proljev | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Akne |
| Klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često |
| Koprivnjača Osip | ||
| Pretrage | Povećana kreatin fosfokinaza u krvi | Smanjen broj trombocita Smanjen broj limfocita Povećana alanin aminotransferaza > 3 × gornja granica normale (GGN)a Povećana aspartataminotransferaza > 3 × GGNa |
a. Uključuje promjene otkrivene tijekom praćenja laboratorijskih nalaza
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su trajala do 24 tjedna, ukupne infekcije bile su prijavljene u 31 % bolesnika (80,35 na 100 bolesnik-godina) liječenih placebom i 33 % bolesnika (74,53 na 100 bolesnik-godina) liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg. U ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, ukupne infekcije bile su prijavljene u 51 % bolesnika (89,32 na
100 bolesnik-godina) liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj.
Među svim bolesnicima liječenim ritlecitinibom u integriranoj analizi sigurnosti primjene, uključujući dugoročno ispitivanje i ispitivanje kod vitiliga, ukupne infekcije bile su prijavljene u 56,3 % bolesnika (45,3 na 100 bolesnik-godina) liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj. Većina infekcija bile su blage ili umjerene težine.
U placebom kontroliranim ispitivanjima je postotak bolesnika koji su prijavili herpes zoster kao nuspojavu povezanu s infekcijom bio 1,5 % u skupini koja je primala 50 mg ritlecitiniba, u usporedbi s
0 u skupini koja je primala placebo. Nijedan od događaja herpes zostera nije bio ozbiljan. U
1 bolesnika, koji je primao 200/50 mg ritlecitiniba (200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nakon čega je slijedilo 50 mg jedanput na dan), nastupio je događaj infekcije virusom varicelle zoster koji je ispunio kriterije za oportunističku infekciju (herpes zoster koji obuhvaća više dermatoma). U ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, 2,3 % bolesnika (2,61 na 100 bolesnik-godina) liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili više prijavilo je herpes zoster. Među svim bolesnicima liječenim ritlecitinibom u integriranoj analizi sigurnosti primjene, uključujući dugoročno ispitivanje i ispitivanje kod vitiliga, stopa herpes zostera bila je 1,05 na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj.
U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su trajala do 24 tjedna, nije bila prijavljena nijedna ozbiljna infekcija u bolesnika liječenih placebom ili ritlecitinibom u dozi od 50 mg. Udio i stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih ritlecitinibom u dozi od 200/50 mg bili su 0,9 % (2,66 na 100 bolesnik-godina). U ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, ozbiljne infekcije su bile
prijavljene u 0,8 % bolesnika (0,86 na 100 bolesnik-godina) liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj. Među svim bolesnicima liječenim ritlecitinibom u integriranoj analizi sigurnosti primjene, uključujući dugoročno ispitivanje i ispitivanje kod vitiliga, udio i stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj bili su 1,3 % (0,57 na 100 bolesnik-godina).
Oportunističke infekcije
Oportunističke infekcije herpes zostera koji obuhvaća više dermatoma bile su prijavljene u 1 bolesnika (0,50 na 100 bolesnik-godina) liječenog ritlecitinibom u dozi od 200/50 mg u placebom kontroliranim ispitivanjima, u nijednog od bolesnika u ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, i u 4 bolesnika (0,12 na 100 bolesnik-godina) liječena ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj u integriranoj analizi sigurnosti primjene, uključujući dugoročno ispitivanje i ispitivanje kod vitiliga. Slučajevi oportunističkog herpes zostera bili su blage ili umjerene težine.
Smanjen broj limfocita
U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su trajala do 24 tjedna, i ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, liječenje ritlecitinibom bilo je povezano sa smanjenjem broja limfocita. Maksimalni učinci na limfocite bili su opaženi unutar 4 tjedna, nakon čega je broj limfocita ostao stabilan na nižoj razini uz neprekidnu terapiju. Među svim bolesnicima liječenim ritlecitinibom u integriranoj analizi sigurnosti primjene, uključujući dugoročno ispitivanje i ispitivanje kod vitiliga, potvrđeni
ABL < 0,5 × 103/mm3 pojavio se u 3 sudionika ( 0,2 %) liječena ritlecitinibom u dozi od 50 mg.
Smanjen broj trombocita
U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su trajala do 24 tjedna, i ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, liječenje ritlecitinibom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita. Maksimalni učinci na trombocite bili su opaženi unutar 4 tjedna, nakon čega je broj trombocita ostao stabilan na nižoj razini uz neprekidnu terapiju. Među svim bolesnicima liječenim ritlecitinibom u integriranoj analizi sigurnosti primjene, uključujući dugoročno ispitivanje i ispitivanje kod vitiliga,
2 bolesnika ( 0,1 %) liječen ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj imao je potvrđen broj trombocita < 100 × 103/mm3.
Povećanja razine kreatin fosfokinaze
U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su trajala do 24 tjedna, događaji povećanja razine kreatin fosfokinaze u krvi bili su prijavljeni u 2 bolesnika (1,5 %) liječena ritlecitinibom u dozi od
50 mg. U ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, događaji povećanja razine kreatin fosfokinaze u krvi bili su prijavljeni u 3,8 % bolesnika liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj. Povećanja razine kreatin fosfokinaze > 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su prijavljena u
2 (0,9 %) bolesnika liječena placebom i u 5 (3,9 %) bolesnika liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg. U ispitivanju AA-I, koje je trajalo do 48 tjedana, povećanja razine kreatin fosfokinaze > 5 puta iznad GGN bila su prijavljena u 6,6 % bolesnika liječenih ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj. Većina povećanja bila je prolazna i nijedno od povećanja nije dovelo do trajnog prekida liječenja.
Povećane razine transaminaze
U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su trajala do 24 tjedna, događaji povećanja vrijednosti ALT-a i AST-a (> 3 × GGN) prijavljeni su u 3 bolesnika (0,9 %) odnosno 2 bolesnika (0,6 %) liječena ritlecitinibom u dozi od 50 mg ili većoj. Većina povećanja bila je prolazna i nijedno od povećanja nije dovelo do trajnog prekida liječenja.
Pedijatrijska populacija
Ukupno je 181 adolescent (od 12 do < 18 godina) bio uključen u ispitivanja primjene ritlecitiniba kod alopecije areate.
Sigurnosni profil opažen kod adolescenata bio je sličan onom u odrasloj populaciji. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ritlecitinib je bio primjenjivan u placebom kontroliranim ispitivanjima do pojedinačne peroralne doze od 800 mg i višekratnih peroralnih doza od 400 mg svaki dan tijekom 14 dana. Nisu bile utvrđene nikakve posebne toksičnosti. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika na znakove i simptome nuspojava (vidjeti dio 4.8). Ne postoji poseban protulijek za predoziranje ritlecitinibom.
Liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.
Farmakokinetički podaci do i uključujući pojedinačnu peroralnu dozu od 800 mg u zdravih odraslih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje da će se više od 90 % primijenjene doze eliminirati unutar
48 sati.
Farmakološka svojstva - Litfulo 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori Janus kinaze (JAK), ATK oznaka: L04AF08 Mehanizam djelovanja
Ritlecitinib ireverzibilno i selektivno inhibira Janus kinazu (JAK) 3 i obitelj tirozin kinaza izraženih u hepatocelularnom karcinomu (TEC) blokiranjem mjesta za vezanje adenozintrifosfata. U staničnom okruženju ritlecitinib specifično inhibira signaliziranje citokina sa zajedničkim γ-lancem (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 i IL-21) putem receptora za zajednički γ-lanac ovisnih o JAK3. Osim toga, ritlecitinib inhibira TEC obitelj kinaza, što dovodi do smanjene citolitičke aktivnosti NK stanica i
CD8+ T stanica.
Oba signalna puta, posredovana JAK3 i TEC obitelji, su uključena u patogenezu alopecije areate, iako još nije jasna potpuna patofiziologija.
Farmakodinamički učinci
Podskupine limfocita
U bolesnika s alopecijom areatom je liječenje ritlecitinibom bilo povezano s ranim, o dozi ovisnim smanjenjima apsolutnih razina limfocita, T-limfocita (CD3) i podskupina T-limfocita (CD4 i CD8). Nakon početnog smanjenja, razine su se djelomično oporavile i ostale stabilne do 48 tjedana. Nije opažena nikakva promjena kod B-limfocita (CD19) u nijednoj ispitivanoj skupini. Došlo je do ranog, o dozi ovisnog smanjenja u razini NK stanica (CD16/56) koje su ostale stabilne na niskoj razini do
48. tjedna.
Imunoglobulini
U bolesnika s alopecijom areatom liječenje ritlecitinibom nije bilo povezano s klinički značajnim promjenama u razinama imunoglobulina (Ig)G, IgM ili IgA do 48. tjedna, što ukazuje na izostanak sistemske humoralne imunosupresije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost ritlecitiniba procijenjene su u pivotalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje AA-I) u bolesnika s alopecijom areatom, u dobi od 12 godina i starijih, s gubitkom dlaka na vlasištu ≥ 50 %, uključujući totalnu alopeciju (alopecia totalis) i univerzalnu alopeciju (alopecia universalis). U ovom ispitivanju se ujedno procjenjivao odnos doza-odgovor za ritlecitinib. Razdoblje liječenja tijekom ispitivanja obuhvaćalo je placebom kontrolirano razdoblje od 24 tjedna i razdoblje produžetka od 24 tjedna. Ispitivanje AA-I procjenjivalo je ukupno 718 bolesnika randomiziranih kako bi tijekom 48 tjedana primali jedan od sljedećih režima liječenja: 1) 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi 50 mg jedanput na dan tijekom 44 tjedna; 2) 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi
30 mg jedanput na dan tijekom 44 tjedna; 3) 50 mg jedanput na dan tijekom 48 tjedana; 4) 30 mg jedanput na dan tijekom 48 tjedana; 5) 10 mg jedanput na dan tijekom 48 tjedana; 6) placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega slijedi 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna i 50 mg jedanput na dan tijekom 20 tjedana ili 7) placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega slijedi 50 mg tijekom 24 tjedna.
U ovom ispitivanju se kao primarni ishod ocjenjivao udio ispitanika koji su postigli rezultat na ljestvici za ocjenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool, SALT) od ≤ 10 (90 % ili više vlasišta prekriveno dlakama) u 24. tjednu. Osim toga, u ovom se ispitivanju kao ključni sekundarni
ishod ocjenjivao odgovor na ljestvici bolesnikovog općeg dojma promjene (engl. Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) u 24. tjednu te su se ujedno kao sekundarni ishodi ocjenjivali rezultat na ljestvici SALT ≤ 20 (80 % ili više vlasišta prekriveno dlakama) u 24. tjednu i poboljšanja u ponovnom rastu obrva i/ili trepavica u 24. tjednu.
Početne značajke
Bolesnici ili bolesnice u dobi od 12 godina i stariji ocijenjeni su u ispitivanju AA-I. Svi bolesnici su imali alopeciju areatu s ≥ 50 % gubitka dlaka na vlasištu (rezultat na ljestvici SALT ≥ 50) bez dokaza o ponovnom rastu terminalne dlake unutar prethodnih 6 mjeseci i s trenutnom epizodom gubitka dlaka na vlasištu u trajanju od ≤ 10 godina i bez ikakvog drugog poznatog uzroka gubitka dlake (npr. androgena alopecija).
U svim ispitivanim skupinama 62,1 % ispitanika su bile žene, 68,0 % su bili pripadnici bijele rase, 25,9 % su bili Azijati, dok je 3,8 % bilo pripadnika crne rase ili Amerikanaca afričkog porijekla. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 33,7 godina te su većina bolesnika (85,4 %) bile odrasle osobe (≥ 18 godina). Ukupno je 105 (14,6 %) bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i
20 (2,8 %) bolesnika u dobi od 65 godina i starijih bilo uključeno u ispitivanje. Srednja vrijednost (SD) početnog apsolutnog rezultata na ljestvici SALT kretala se u rasponu od 88,3 (16,87) do
93,0 (11,50) u svim ispitivanim skupinama. Među bolesnicima koji na početku ispitivanja nisu imali totalnu alopeciju/univerzalnu alopeciju, srednja vrijednost rezultata na ljestvici SALT kretala se u rasponu od 78,3 do 87,0. U svim ispitivanim skupinama većina bolesnika imala je abnormalne obrve (83,0 %) i trepavice (74,7 %) na početku ispitivanja. Medijan trajanja od postavljanja dijagnoze alopecije areate iznosio je 6,9 godina, dok je medijan trajanja trenutne epizode alopecije areate iznosio 2,5 godina. Randomizacija bolesnika bila je stratificirana prema statusu totalne alopecije/univerzalne alopecije, pri čemu je 46 % bolesnika razvrstano u skupinu s totalnom alopecijom/univerzalnom alopecijom na temelju početnog rezultata na ljestvici SALT od 100.
Klinički odgovor
Značajno veći udio bolesnika je postigao odgovor na ljestvici SALT ≤ 10 kod primjene 50 mg ritlecitiniba u usporedbi s placebom u 24. tjednu (tablica 3). Stopa odgovora na ljestvici SALT ≤ 10 kod primjene 50 mg ritlecitiniba dodatno se povećala u 48. tjednu (slika 1).
Značajno veći udio bolesnika je postigao odgovor na ljestvici PGI-C kod primjene 50 mg ritlecitiniba u usporedbi s placebom u 24. tjednu (tablica 3), sa stopama odgovora koje su se nastavile povećavati do 48. tjedna (slika 1).
Značajno veći udio bolesnika je postigao odgovor na ljestvici SALT ≤ 20 kod primjene 50 mg ritlecitiniba u usporedbi s placebom u 24. tjednu (tablica 3). Stopa odgovora na ljestvici SALT ≤ 20 dodatno se povećala u 48. tjednu.
Poboljšanja u ponovnom rastu obrva i/ili trepavica primijećena su u 24. tjednu (tablica 3) kod primjene 50 mg ritlecitiniba među bolesnicima s abnormalnim obrvama i/ili trepavicama na početku ispitivanja, uz dodatna povećanja primijećena u 48. tjednu.
Učinci liječenja u 24. tjednu u podskupinama (dob, spol, rasa, područje, tjelesna težina, trajanje bolesti od postavljanja dijagnoze, trajanje trenutne epizode, prethodno farmakološko liječenje) podudarali su se s rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji. Učinci liječenja u 24. tjednu u podskupini s totalnom alopecijom/univerzalnom alopecijom bili su manji u usporedbi s onima zabilježenim u podskupini bez totalne alopecije/univerzalne alopecije. Učinci liječenja u 24. tjednu u adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina podudarali su se s rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji.
Tablica 3. Rezultati djelotvornosti ritlecitiniba u 24. tjednu
| Mjera ishoda | Ritlecitinib 50 mg jedanput na dan (N = 130)% bolesnika s odgovorom | Placebo (N = 131)% bolesnika s odgovorom | Razlika od placeba(95 %-tni CI) |
| Odgovor na ljestvici SALT ≤ 10a,b | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4; 18,3) |
| Odgovor na ljestvici PGI-Cb,c | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9; 51,1) |
| Odgovor na ljestvici SALT ≤ 20d,e | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4; 29,5) |
| EBA odgovorf | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8; 34,5) |
| ELA odgovorg | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6; 34,5) |
Kratice: EBA = procjena stanja obrva (engl. eyebrow assessment); ELA = procjena stanja trepavica (engl. eyelash assessment); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N = ukupan broj bolesnika; PGI-C = ljestvica bolesnikovog općeg dojma promjene (engl. Patient’s Global Impression of Change); SALT = ljestvica za ocjenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool)
-
Bolesnici s odgovorom na ljestvici SALT ≤ 10 bili su bolesnici s gubitkom dlaka na vlasištu ≤ 10 %. Rezultati na ljestvici SALT kretali su se u rasponu od 0 do 100 pri čemu je 0 = bez gubitka dlaka na vlasištu, a 100 = potpuni gubitak dlaka na vlasištu.
-
Statistički značajno uz prilagodbu za višestrukost.
-
Bolesnici s odgovorom na ljestvici PGI-C bili su bolesnici s rezultatom „umjereno poboljšano“ ili „uvelike poboljšano“, na temelju ljestvice sa 7 stupnjeva u rasponu od „uvelike poboljšano“ do „uvelike pogoršano“.
-
Bolesnici s odgovorom na ljestvici SALT ≤ 20 bili su bolesnici s gubitkom dlaka na vlasištu ≤ 20 %. Rezultati na ljestvici SALT kretali su se u rasponu od 0 do 100 pri čemu je 0 = bez gubitka dlaka na vlasištu, a 100 = potpuni gubitak dlaka na vlasištu.
-
Statistički značajno.
-
EBA odgovor je definiran kao poboljšanje od najmanje 2 stupnja od početne vrijednosti ili normalan EBA rezultat na ljestvici s 4 stupnja u bolesnika s abnormalnim obrvama na početku ispitivanja.
-
ELA odgovor je definiran kao poboljšanje od najmanje 2 stupnja od početne vrijednosti ili normalan ELA rezultat na ljestvici s 4 stupnja u bolesnika s abnormalnim trepavicama na početku ispitivanja.
Slika 1. Odgovor na ljestvici SALT ≤ 10 i ljestvici PGI-C do 48. tjedna
Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N = ukupan broj bolesnika; PGI-C = ljestvica bolesnikovog općeg dojma promjene (engl. Patient’s Global Impression of Change); SALT = ljestvica za ocjenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool)
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ritlecitiniba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju alopecije areate (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Apsolutna peroralna bioraspoloživost ritlecitiniba iznosi oko 64 %. Na temelju peroralne i intravenske primjene označene djelatne tvari, relativni urinarni povrat (peroralno/intravenski) označenih spojeva iznosio je oko 89 %, što ukazuje na apsorpciju velikog udjela (fa). Vršne koncentracije u plazmi postignute su unutar 1 sata nakon primjene višekratnih peroralnih doza. Hrana nema klinički značajan utjecaj na opseg apsorpcije ritlecitiniba, jer je obrok s visokim udjelom masti smanjio Cmax ritlecitiniba za ~ 32 % i povećao AUCinf za ~ 11 %. U placebom kontroliranim ispitivanjima ritlecitinib se primjenjivao bez obzira na jela (vidjeti dio 4.2).
In vitro je ritlecitinib supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP-a. Međutim, budući da se veliki udio ritlecitiniba apsorbira (fa) uz povećanja vrijednosti Cmax i AUC proporcionalna povećanju doze (raspon pojedinačne doze od 20 do 200 mg), ne očekuje se da će P-gp i BCRP imati značajan utjecaj na apsorpciju ritlecitiniba.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije ritlecitiniba iznosi oko 74 l. Približno 14 % cirkulirajućeg ritlecitiniba vezano je na proteine plazme, primarno albumin. Omjer distribucije ritlecitiniba u krvi/plazmi iznosi 1,62. Ritlecitinib je kovalentni inhibitor za kojeg se pokazalo da se veže za proteine koji nisu bili ciljni, kao što su MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 i UGT1A4, od kojih neki možda imaju klinički značaj u interakcijama lijekova (vidjeti dio 4.5).
Biotransformacija
Višestruke izoforme glutation-S-transferaze (GST: citosolni GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 i mikrosomalni membranski proteini u metabolizmu eikosanoida i glutationa [MAPEG]1/2/3) i
enzimi CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 i CYP2C9) posreduju u metabolizmu ritlecitiniba, pri čemu nijedan put klirensa ne pridonosi s više od 25 %. Stoga nije vjerojatno da će lijekovi koji inhibiraju selektivni metabolički put utjecati na sistemsku izloženost ritlecitinibu. Nije vjerojatno da će posebni inhibitori prijenosnika dovesti do klinički značajnih promjena u bioraspoloživosti ritlecitiniba.
U ispitivanju radioaktivnog obilježavanja u ljudi, ritlecitinib je bio najrasprostranjenija cirkulirajuća vrsta (30,4 % cirkulirajuće radioaktivnosti) nakon peroralne primjene, s glavnim metabolitom konjugatom cisteina M2 (16,5 %), koji je farmakološki neaktivan.
Eliminacija
Ritlecitinib se primarno eliminira putem mehanizama metaboličkog klirensa, pri čemu se približno 4 % doze izlučuje kao nepromijenjena djelatna tvar u urinu. Približno 66 % radioaktivno obilježene doze ritlecitiniba izlučuje se u urinu, a 20 % u stolici. Nakon višekratnih peroralnih doza, stanje
dinamičke ravnoteže je bilo postignuto do približno 4. dana zbog promjenjive farmakokinetike. Čini se da se farmakokinetički parametri AUCtau i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže povećavaju približno proporcionalno povećanju doze do 200 mg, sa srednjom vrijednošću terminalnog poluvijeka koja se kreće u rasponu od 1,3 do 2,3 sata.
Posebne populacije
Tjelesna težina, spol, genotip, rasa i dob
Tjelesna težina, spol, GST P1, M1 i T1 genotip, rasa i dob nisu imali klinički značajan učinak na izloženost ritlecitinibu.
Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina)
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nije bilo klinički značajne razlike u izloženosti ritlecitinibu u bolesnika adolescenata u usporedbi s odraslim bolesnicima.
Pedijatrijska populacija (< 12 godina)
Farmakokinetika ritlecitiniba u djece mlađe od 12 godina nije još ustanovljena. Oštećenje funkcije bubrega
Vrijednosti AUC24 i Cmax u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min) bile su oko 55 % odnosno 44 % veće u usporedbi s izjednačenim sudionicima s normalnom funkcijom
bubrega. To je potvrđeno analizom populacijske farmakokinetike. Te razlike se ne smatraju klinički značajnim. Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika s blagim (eGFR 60 do < 90 ml/min) ili umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, na temelju rezultata dobivenih u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ne očekuje se klinički značajno povećanje izloženosti ritlecitinibu u tih bolesnika. eGFR i klasifikacija statusa bubrežne funkcije sudionika obavljena je primjenom formule modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).
Na temelju gore navedenih razmatranja, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega odnosno u bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre zabilježeno je 18,5 %-tno povećanje u vrijednosti AUC24 ritlecitiniba u usporedbi sa sudionicima s normalnom funkcijom jetre. Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem funkcije jetre.
Međutim, na temelju rezultata dobivenih u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ne očekuje se klinički značajno povećanje izloženosti ritlecitinibu u tih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Farmaceutski podaci - Litfulo 50 mg
Sadržaj tvrde kapsule
Mikrokristalična celuloza Laktoza hidrat Krospovidon Gliceroldibehenat
Ovojnica tvrde kapsule
Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172)
Boja Brilliant Blue FCF (E133) Tinta za označavanje
Šelak Propilenglikol
Koncentrirana otopina amonijaka Crni željezov oksid (E172) Kalijev hidroksid
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Bočica od polietilena visoke gustoće (engl. high-density polyethylene, HDPE) sa silika gelom kao sredstvom za sušenje i polipropilenskim zatvaračem, koja sadrži 28 tvrdih kapsula.
OPA/Al/PVC/Al blisteri koji sadrže 10 tvrdih kapsula. Jedno pakiranje sadrži 30 ili 90 tvrdih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.