Hormonska kontracepcija.

Kod donošenja odluke o propisivanju lijeka Belara treba uzeti u obzir čimbenike rizika prisutne u pojedine žene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika od VTE kod uzimanja lijeka Belara u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.4).

Doziranje filmom obloženih tableta

Jedna se filmom obložena tableta mora uzeti svaki dan u isto vrijeme (po mogućnosti navečer) tijekom 21 uzastopnog dana, nakon čega slijedi sedmodnevna stanka tijekom koje se ne uzimaju filmom obložene tablete; dva do četiri dana nakon uzimanja posljednje tablete treba nastupiti abrupcijsko krvarenje slično menstruaciji. Nakon sedmodnevnog intervala u kojemu se lijek ne uzima, terapiju treba nastaviti s novim pakiranjem lijeka Belara bez obzira na to je li krvarenje prestalo ili još traje.

Način primjene

Filmom obložene tablete se istiskuju iz blistera koji je označen odgovarajućim danom u tjednu, te se gutaju cijele, po potrebi s malo tekućine. Filmom obložene tablete se moraju uzimati svakodnevno slijedeći smjer strelice.

Početak primjene filmom obloženih tableta

Kada se prethodno (tijekom posljednjeg menstruacijskog ciklusa) nije primjenjivala hormonska kontracepcija.

Prvu filmom obloženu tabletu treba uzeti prvoga dana prirodnog ciklusa žene, t.j. prvoga dana krvarenja sljedeće menstruacije. Ako se filmom obložena tableta uzme prvoga dana menstruacije, kontracepcija počinje prvoga dana primjene i nastavlja se i tijekom sedmodnevne stanke za vrijeme koje se lijek ne uzima.

Prva se filmom obložena tableta može uzeti i od 2. do 5. dana menstruacije, bez obzira na to je li krvarenje prestalo, ili još traje. U tome se slučaju tijekom prvih sedam dana primjene moraju primjenjivati dodatne mjere mehaničke kontracepcije.

Ako je menstruacija nastupila više od pet dana ranije, ženu treba uputiti da pričeka do sljedeće menstruacije, prije nego što započne uzimati lijek Belara.

Prelazak s nekog drugog hormonskog kontraceptiva na lijek Belara Prelazak s nekog drugog kombiniranog hormonskog kontraceptiva

Žena treba započeti uzimati lijek Belara dan nakon intervala bez uzimanja tableta, ili placeba,

prethodnog kombiniranog hormonskog kontraceptiva.

Prelazak s pilule koja sadržava samo progestogen ("POP")

Prvu filmom obloženu tabletu lijeka Belara treba uzeti dan nakon prestanka uzimanja pripravka koji sadržava samo progestogen. Dodatne se mjere mehaničke kontracepcije moraju provoditi tijekom prvih sedam dana.

Prelazak s kontracepcijske hormonske injekcije ili implantata

Belara se može početi primjenjivati na dan uklanjanja implantata, ili na dan prvotno planirane injekcije. Dodatne se mjere mehaničke kontracepcije moraju provoditi tijekom prvih sedam dana.

Nakon spontanog ili provociranog pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće

Nakon spontanog ili provociranog pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće može se odmah započeti s primjenom lijeka Belara. U tome slučaju nisu potrebne nikakve dodatne mjere kontracepcije.

Nakon poroda ili nakon spontanog ili provociranog pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće

Žene koje ne doje, mogu nakon poroda započeti s primjenom lijeka Belara 21 – 28 dana nakon poroda, u kojem slučaju nisu potrebne nikakve dodatne mjere mehaničke kontracepcije.

Ako se s primjenom započne poslije više od 28 dana nakon poroda, tijekom prvih sedam dana potrebne su dodatne mjere mehaničke kontracepcije.

Ako je žena već spolno općila, prije nego što započne s primjenom, mora se isključiti trudnoća, ili mora pričekati do sljedeće menstruacije.

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Žene koje doje, ne smiju uzimati lijek Belara.

Nakon prekida primjene lijeka Belara

Nakon prekida primjene lijeka Belara može se dogoditi da se tekući ciklus produži za oko tjedan dana. Neredovita primjena tableta

Ako je korisnica zaboravila uzeti filmom obloženu tabletu, no uzme li ju unutar 12 sati, nisu joj

potrebne dodatne mjere kontracepcije. Korisnice trebaju nastaviti s uobičajenim uzimanjem filmom obloženih tableta.

Ako uobičajeni interval između uzimanja tableta bude prekoračen za više od 12 sati, kontracepcijska zaštita može biti smanjena. Sljedeća dva osnovna pravila služe kao smjernice pri rješavanju problema propuštenih tableta:

1. uzimanje tableta nikada se ne smije prekidati na duže od 7 dana

2. sedam dana neprekidnog uzimanju tableta potreban je rok da bi se ostvarila odgovarajuća supresija osovine hipotalamus – hipofiza – jajnici.

Posljednja se zaboravljena filmom obložena tableta treba odmah uzeti, čak i onda ako to znači, da se u isto vrijeme uzmu dvije tablete. Sljedeće se filmom obložene tablete trebaju uzeti prema uobičajenom rasporedu. Usto, sljedećih se sedam dana moraju također primjenjivati druge mjere mehaničke kontracepcije, npr. prezervativi. Ako je žena propustila uzimati tablete u 1. tjednu ciklusa, a spolno je općila tijekom sedam dana prije nego što je propustila uzeti tablete (uključujući i interval u kojem se tablete ne uzimaju), treba uzeti u obzir mogućnost da je došlo do trudnoće. Što se više tableta propusti uzeti, te što je dan kada ih treba uzimati, bio bliži redovitom intervalu bez tableta, to je veći rizik od trudnoće.

Ako tekuće pakiranje sadrži manje od sedam tableta, tablete iz sljedećeg pakiranja lijeka Belara moraju se početi uzimati čim se dovrši tekuće pakiranje, tj. između tekućeg i novog pakiranja ne smije biti vremenskog razmaka. Normalno abrupcijsko krvarenje vjerojatno neće nastupiti dok se ne potroši drugo pakiranje; no, tijekom uzimanja tableta često može doći do probojnog ili točkastog krvarenja.

Ako abrupcijsko krvarenje ne nastupi nakon što se potroši drugo pakiranje, tada treba načiniti test na trudnoću.

Upute u slučaju povraćanja ili proljeva

Ako unutar 4 sata nakon primjene tableta dođe do povraćanja ili se razvije težak proljev, postoji mogućnost da je apsorpcija bila nepotpuna, tako da više nije osigurana pouzdana kontracepcija. U tome se slučaju treba pridržavati uputa navedenih pod naslovom "Neredovita primjena tableta" (vidjeti tekst gore). Primjenu lijeka Belara treba nastaviti.

Kako odgoditi abrupcijsko krvarenje

Da bi odgodila menstruaciju, žena treba nastaviti s tabletama iz drugog blister pakiranja lijeka Belara bez stanke u kojoj se tablete ne uzimaju. Tu odgodu može provoditi onoliko dugo, koliko je željela, do kraja drugog pakiranja. Tijekom odgode žena može imati probojno ili točkasto krvarenje. Tada se, nakon uobičajene sedmodnevne stanke bez uzimanja tableta, nastavlja s redovitim uzimanjem lijeka Belara.

Da bi menstruaciju pomakla na neki drugi dan u tjednu, a da to ne bude dan na koji je navikla prema trenutnom rasporedu primjene, ženu se može uputiti da sljedeći interval bez tableta skrati za koliko god dana želi. Što je kraći interval, to je veći rizik da će joj izostati abrupcijsko krvarenje i da će tijekom uzimanja pakiranja koje slijedi, imati probojno ili točkasto krvarenje (jednako onome koje se javlja kada odgađa menstruaciju).

Pedijatrijska populacija

Lijek Belara je indiciran samo nakon menarhe. Sigurnost i djelotvornost klormadinonacetata i etinilestradiola u adolescenata mlađih od 16 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

Lijek Belara nije indiciran nakon menopauze.

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK-i) ne smiju se primjenjivati u sljedećim stanjima: Primjena lijeka Belara se mora odmah prekinuti ako se tijekom njegova uzimanja javi bilo što od sljedećega:

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Gubitak kontrole nad šećernom bolešću

• Nekontrolirana hipertenzija ili značajan porast krvnog tlaka (vrijednosti neprekidno iznad 140/90 mmHg)

• Prisutnost rizika od venske tromboembolije (VTE)

  • Venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE])

    H A L M E D

Upozorenja

Pušenje povećava rizik od teških kardiovaskularnih nuspojava primjene kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a). Taj se rizik povećava s dobi i brojem popušenih cigareta, a vrlo je izražen u

žena starijih od 35 godina. Žene starije od 35 godina, koje puše, trebale bi upotrebljavati druge metode sprečavanja začeća.

Primjena KHK-a povezana je s povećanim rizikom od raznih ozbiljnih bolesti, kao što je infarkt miokarda, tromboembolija, moždani udar ili hepatičke neoplazme. Drugi faktori rizika, kao što je hipertenzija, hiperlipemija, pretilost i diabetes, izrazito povećavaju rizik od morbiditeta i mortaliteta.

Ako je prisutno neko od niže navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ženom o prikladnosti lijeka Belara.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu lijeka Belara.

Tromboembolija i druge vaskularne bolesti

Rezultati epidemioloških ispitivanja pokazuju da postoji veza između primjene hormonskih kontraceptiva i povećanog rizika od venskih ili arterijskih tromboembolijskih bolesti, npr. infarkta miokarda, apopleksije, duboke venske tromboze i plućne embolije. Ti su događaji rijetki. Izuzetno je rijetko u korisnica KHK-a prijavljena tromboza u drugim krvnim žilama, npr. venama i arterijama jetre, mezenterija, bubrega ili mrežnice.

Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najnižim rizikom od VTE. Drugi kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK) koji sadrže klormadinon/etinilestradiol kao što je lijek Belara mogu imati 1,25 puta veći rizik u usporedbi s levonorgestrelom. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od VTE treba donijeti samo nakon razgovora sa ženom kako bi se potvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE uz KHK-e i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik, te da je njezin rizik od VTE najviši tijekom prve godine primjene. Neki dokazi također pokazuju da je taj rizik povećan kad se KHK-i ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

Približno 2 žene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK-e i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. Međutim, u pojedine žene taj rizik može biti daleko veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niže).

Epidemiološka ispitivanja u žena koje uzimaju nisku dozu kombiniranih hormonskih kontraceptiva (< 50 μg etinilestradiola) pronašla su da će između oko 6 i 12 žena na njih 10 000 razviti VTE u godinu dana.

Procjenjuje se da će približno 6 do 9 od 10 000 žena koje koriste kombinirani hormonski kontraceptiv (KHK) koji sadrži klormadinon, razviti VTE u godinu dana; to se uspoređuje s otprilike 6¹ žena koje koriste KHK koji sadrži levonorgestrel.

1 Srednja točka raspona od 5-7 na 10 000 žena-godina, na temelju relativnog rizika kod uzimanja KHK-a koji sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja koji iznosi približno 2,3 do 3,6.

Broj VTE događaja na 10 000 žena u godinu dana

Broj slučajeva VTE u godinu dana uz nisku dozu KHK-a manji je od broja koji se očekuje u žena tijekom trudnoće ili postpartalnog razdoblja.

VTE može imati smrtni ishod u 1-2 % slučajeva.

Čimbenici rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a može biti znatno povećan u žena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

Belara je kontraindicirana u žena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik od VTE. Ako se smatra da je ravnoteža koristi i rizika negativna, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)

Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma

Napomena: privremena imobilizacija uključujući putovanje avionom > 4 sata također može biti čimbenik rizika za VTE, osobito u žena s drugim čimbenicima rizika.

Pozitivna obiteljska anamneza (venska

Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.

Osobito je važno razmotriti jesu li prisutni i drugi čimbenici rizika.

U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što prođu 2 tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća.

Ako primjena lijeka Belara nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti antitrombotsko liječenje.

Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba

H A L M E D

6 30 - 07 - 2024

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i superficijalnog tromboflebitisa u nastanku ili napredovanju venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o “Trudnoći i dojenju” vidjeti dio 4.6).

Simptomi VTE (duboke venske tromboze i plućne embolije)

U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;

• bol ili osjetljivost noge koja se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju,

• povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na nozi.

  Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja;

• iznenadni kašalj koji može biti povezan s hemoptizom;

• oštra bol u prsištu;

• jaka ošamućenost ili omaglica;

• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

  Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka”, „kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih puteva).

  Drugi znakovi okluzije krvne žile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojanost ekstremiteta.

  Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja može napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa gotovo trenutačno.

  Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.

  Čimbenici rizika za ATE

  Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u žena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Belara je kontraindicirana ako žena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se ravnoteža koristi i rizika smatra negativnom, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

  H A L

  Čimbenik rizika	Napomena
  Povećana dob	Osobito iznad 35. godine
  Pušenje	Ženama treba savjetovati da ne puše ako žele koristiti kombiniranu hormonsku kontracepciju. Ženama u dobi iznad 35 godina koje nastave pušiti treba strogosavjetovati da odaberu drugačiju metodu kontracepcije.

  Tablica: Čimbenici rizika za ATE

  M E D

  Hipertenzija
  Pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.Osobito važno kod žena s dodatnim čimbenicima rizika
  Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja osobito u relativno ranoj dobi, npr., prije50. godine života).	Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o uporabi bilo kojeg KHK-a
  Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tijekom primjene KHK-a (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) može biti razlogomtrenutačnog prekida primjene
  Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvožilnim događajima	Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularnabolest srca i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes.

  Simptomi ATE

  U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

• iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela;

• iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije;

• iznenadnu smetenost, otežan govor ili razumijevanje;

• iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka;

• iznenadna, jaka ili dugotrajna glavobolja bez poznatog uzroka;

• gubitak svijesti ili nesvjestica s ili bez napadaja.

  Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA). Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

• bol, nelagodu, pritisak, težinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti;

• nelagoda koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, želudac;

• osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje;

• znojenje, mučnina, povraćanje ili omaglica;

• izrazita slabost, anksioznost ili nedostatak zraka;

• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

Korisnicama KHK-a mora se napomenuti da se moraju javiti svom liječniku ako se pojave mogući simptomi tromboze. Ako se sumnja na trombozu ili ako se ona potvrdi, primjena lijeka Belara mora se prekinuti.

Tumori

Neka epidemiološka ispitivanja ukazuju na činjenicu da dugotrajna uporaba oralnih kontraceptiva predstavlja faktor rizika za razvoj cervikalnog raka u žena koje su inficirane humanim papiloma virusom (HPV). No, mišljenja se još uvijek razlikuju o tome, u kojoj mjeri na taj nalaz utječu mješoviti učinci (npr. razlike u broju spolnih partnera, ili primjena mehaničkih kontracepcijskih mjera) (vidjeti također "Zdravstveni pregled").

Meta-analiza 54 epidemiološke studije zabilježila je da postoji blago povećani relativni rizik (RR = 1,24) od raka dojke u žena koje upravo primjenjuju KHK-e. Tijekom razdoblja od 10 godina nakon prestanka primjene KHK-a taj se povećani rizik postupno vraća na osnovni rizik koji je povezan s dobi. Zbog činjenice da je rak dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, prekomjerni je broj dijagnoza raka dojke u žena koje sada koriste ili su nedavno koristile neki KHK, malen u odnosu na sveukupni rizik od raka dojke.

U rijetkim su slučajevima tijekom primjene oralnih kontraceptiva prijavljeni benigni, a u još manjem broju slučajeva maligni tumori jetre. U izoliranim su slučajevima ti tumori doveli do po život opasnog intraabdominalnog krvarenja. U slučaju jake abdominalne boli koja se ne povlači spontano,

hepatomegalije ili znakova intraabdominalnog krvarenja, mora se uzeti u obzir mogućnost postojanja tumora jetre, pa se primjena lijeka Belara mora prekinuti.

Meningeom:

Prijavljeni su slučajevi meningeoma (pojedinačnih i višestrukih) povezani s primjenom klormadinonacetata, osobito kod primjene u visokim dozama i tijekom duljeg razdoblja (nekoliko godina). Korisnice je potrebno nadzirati u skladu s kliničkom praksom zbog moguće pojave znakova i simptoma meningeoma. Ako se korisnici dijagnosticira meningeom, kao mjera opreza mora se prekinuti liječenje bilo kojim lijekom koji sadrži klormadinonacetat.

Neki dokazi upućuju na to da se rizik od meningeoma može smanjiti nakon prekida primjene klormadinonacetata.

Druge bolesti

Depresivno raspoloženje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija može biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ženama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.

U mnogih žena koje uzimaju oralne kontraceptive, dolazi do blagog porasta krvnoga tlaka; no, klinički signifikantan porast je rijedak. Veza između primjene oralnih kontraceptiva i klinički manifestne hipertenzije nije do sada potvrđena. Ako postoji klinički signifikantan porast krvnoga tlaka tijekom uporabe lijeka Belara, primjenu lijeka valja ukinuti, a hipertenziju liječiti. Belara se može nastaviti uzimati čim se uz terapiju antihipertenzivima vrijednosti krvnoga tlaka vrate na normalu.

Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema. U žena koje su preboljele herpes gestationis, može tijekom primjene KHK-a doći do recidiva.

U žena s hipertrigliceridemijom u anamnezi, ili koje u obiteljskoj anamnezi imaju takvo stanje, rizik

od pankreatitisa je povećan tijekom primjene KHK-a. Zbog akutnih ili kroničnih poremećaja jetrene funkcije može se pokazati da je potrebno prekinuti primjenu KHK-a, sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalu. Ponovna pojava kolestatske žutice, koja se prvi put pojavila tijekom trudnoće ili ranije uporabe spolnih hormona, iziskuje prestanak uzimanja KHK-a.

KHK-i mogu utjecati na perifernu rezistenciju na inzulin ili na toleranciju glukoze. Zbog toga treba dijabetičarke pomno nadzirati tijekom uzimanja hormonskih kontraceptiva.

Manje često se može pojaviti kloazma, osobito u žena koje u anamnezi imaju chloasma gravidarum. Žene u kojih postoji sklonost razvoju kloazme, trebaju tijekom primjene oralnih kontraceptiva izbjegavati izlaganje sunčevim zrakama i ultravioletnom zračenju.

Mjere opreza

Primjena estrogena ili kombinacija estrogena/progestogena može imati negativan utjecaj na određene bolesti/stanja. Poseban nadzor liječnika potreban je u slučaju:

• epilepsije

• multiple skleroze

• tetanije

• migrene (vidjeti i dio 4.3)

• astme

• srčane ili bubrežne insuficijencije

• reumatske koreje

• diabetes mellitusa (vidjeti i dio 4.3)

• jetrenih bolesti (vidjeti i dio 4.3)

• dislipoproteinenmije (vidjeti i dio 4.3)

• autoimunih bolesti (uključujući sistemski eritemski lupus)

• pretilosti

• hipertenzije (vidjeti i dio 4.3)

• endometrioze

• varikoze

• flebitisa (vidjeti i dio 4.3)

• poremećaja koagulacije krvi (vidjeti i dio 4.3)

• mastopatije

• mioma maternice

• herpesa u trudnoći

• depresije (vidjeti i dio 4.3)

• kronične upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerativni kolitis; vidjeti i dio 4.8) Liječnički pregled/savjetovanje

Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Belara potrebno je prikupiti cjelovitu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i mora se isključiti trudnoća. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, vodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). To treba ponavljati svake godine dok žena uzima lijek Belara. Također su potrebni redoviti

liječnički pregledi jer se kontraindikacije (npr. tranzitorne ishemijske atake) ili čimbenici rizika (npr. venska ili arterijska tromboza u obiteljskoj anamnezi) mogu prvi put pojaviti tijekom primjene hormonskog kontraceptiva. Liječnički pregled treba uključivati mjerenje krvnog tlaka, pregled dojki, abdomena te unutarnjih i vanjskih spolnih organa, cervikalni razmaz (Papa test) i odgovarajuće laboratorijske pretrage.

Važno je ženi skrenuti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan s lijekom Belara u usporedbi s drugim KHK-ima, simptome VTE-a i ATE-a, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženu također treba uputiti da pažljivo pročita uputu za korisnice i da se pridržava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrđenim smjernicama za praksu i prilagoditi pojedinoj ženi.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) ni drugih spolno prenosivih bolesti.

Poremećena učinkovitost

Propust da se uzme filmom obložena tableta (vidjeti "Neredovita primjena tableta"), povraćanje ili intestinalni poremećaji, uključujući proljev, dugotrajna istodobna primjena određenih lijekova (vidjeti dio 4.5), ili, u vrlo rijetkim slučajevima, metabolički poremećaji, mogu poremetiti kontracepcijsku učinkovitost.

Utjecaj na kontrolu ciklusa

Probojno i točkasto krvarenje

Svi oralni kontraceptivi mogu uzrokovati neredovito vaginalno krvarenje (probojno krvarenje/točkasto krvarenje), osobito u prvih nekoliko ciklusa primjene. Zbog toga se liječnička ocjena neredovitih ciklusa treba provoditi tek nakon razdoblja prilagođavanja od oko tri ciklusa. Ako tijekom primjene lijeka Belara ustraje probojno krvarenje, ili se pojavi nakon prethodnih redovitih ciklusa, treba izvršiti pregled da bi se isključila trudnoća ili organski poremećaj. Nakon što se isključe trudnoća i neki organski poremećaj, primjena lijeka Belara može se nastaviti, ili se može prijeći na neki drugi pripravak.

Međucikličko krvarenje može biti znak poremećene kontracepcijske učinkovitosti (vidjeti "Neredovita primjena tableta", "Upute u slučaju povraćanja", te dio 4.5).

Izostanak abrupcijskog krvarenja

Nakon primjene u trajanju od 21 dana, obično se javlja abrupcijsko krvarenje. Povremeno, a osobito u prvih nekoliko mjeseci primjene, abrupcijsko krvarenje može izostati. No, to nije nužno pokazatelj da je kontracepcijski učinak smanjen. Ako krvarenje nije prisutno nakon jednog ciklusa primjene, u kojem bolesnica nije zaboravila uzeti filmom obloženu tabletu, nije produžila sedmnodnevnu pauzu u kojoj se tablete ne uzimaju, istodobno nije uzimala nikakve druge lijekove, a povraćanja ili proljeva nije bilo, ne postoji vjerojatnost da je došlo do začeća, pa može nastaviti s primjenom lijeka Belara. Ukoliko se Belara ne uzima prema uputama prije prvog izostanka abrupcijskog krvarenja, ili ako u dva uzastopna ciklusa ne dođe do abrupcijskog krvarenja, prije nego što se nastavi s primjenom, mora se isključiti trudnoća.

Biljni lijekovi koji sadržavaju kantarion ili gospinu travu (Hypericum peroratum) ne smiju se uzimati zajedno s lijekom Belara (vidjeti dio 4.5).

Pomoćna tvar

Ovaj lijek sadrži laktozu (u obliku laktoza hidrata).

Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze, ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

Napomena: Potrebno je pročitati informacije o lijekovima koji se istodobno primjenjuju kako bi se utvrdile moguće interakcije.

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u žena koje su uzimale lijekove koji su sadržavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabilježeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

Stoga korisnice lijeka Belara moraju prijeći na neku drugu metodu kontracepcije (npr. kontraceptiv koji sadrži samo progestagen ili nehormonske metode kontracepcije) prije nego što započnu liječenje navedenim kombinacijama lijekova. Belara se može ponovno uvesti 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim režimima.

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na lijek Belara

Moguće su interakcije s lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime, koje mogu povećati klirens spolnih hormona te dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije.

Zbrinjavanje

Indukcija enzima primjetna je već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima obično nastupa unutar nekoliko tjedana. Nakon prekida liječenja indukcija enzima može se održati tijekom približno 4 tjedna.

Kratkoročno liječenje

Žene koje se liječe lijekovima koji induciraju enzime moraju uz kombinirane oralne kontraceptive (KOK-e) privremeno koristiti i mehaničku kontracepciju ili neku drugu metodu kontracepcije.

Mehanička kontracepcija mora se koristiti cijelo vrijeme tijekom istodobne primjene lijeka i još 28 dana po prestanku njegove primjene.

Ako liječenje traje i nakon što se potroše sve tablete iz blister pakiranja KOK-a, sljedeće pakiranje KOK-a treba započeti odmah nakon prethodnoga, bez uobičajene stanke u kojoj se tablete ne uzimaju.

Dugoročno liječenje

U žena koje se dugoročno liječe lijekovima koji induciraju enzime preporučuje se korištenje još jedne pouzdane, nehormonske metode kontracepcije.

U literaturi su prijavljene sljedeće interakcije:

Lijekovi koji povećavaju klirens KOK-a (smanjena djelotvornost KOK-a zbog indukcije enzima), npr.: barbiturati, bosentan, karbamazepin, barbeksaklon, fenitoin, primidon, modafinil, rifampicin te lijekovi za liječenje infekcije HIV-om: ritonavir, nevirapin i efavirenz, a potencijalno i felbamat, griseofulvin, okskarbazepin, topiramat te pripravci koji sadrže biljni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum).

Sljedeći lijekovi/djelatne tvari mogu sniziti serumske koncentracije etinilestradiola:

Svi lijekovi koji povećavaju gastrointestinalni motilitet (npr. metoklopramid) ili remete apsorpciju (npr. aktivirani ugljen).

Lijekovi s varijabilnim učincima na klirens KOK-a

Kada se primjenjuju istodobno s KOK-ima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s inhibitorima HCV-a, mogu povisiti ili sniziti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Ukupni učinak tih promjena može u nekim slučajevima biti klinički značajan.

Stoga je potrebno pročitati informacije o istodobno primijenjenim lijekovima za liječenje infekcije HIV-om/HCV-om kako bi se utvrdile moguće interakcije i sve s njima povezane preporuke. U slučaju bilo kakve sumnje, žene koje se liječe inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze trebaju koristiti dodatnu mehaničku kontracepciju.

Sljedeći lijekovi/djelatne tvari mogu povećati koncentraciju etinilestradiola u serumu:

• djelatne tvari koje inhibiraju sulfatiranje etinilestradiola u intestinalnoj stijenci, npr. askorbinska kiselina ili paracetamol

• atorvastatin (povećava površinu ispod krivulje (eng. AUC) etinilestradiola za 20 %)

• djelatne tvari koje inhibiraju mikrosomalne enzime u jetri, kao što su imadazolski antimikotici (npr. flukonazol), indinavir ili troleandomicin.

  Učinci lijeka Belara na druge lijekove

  Oralni kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam nekih drugih djelatnih tvari. Sukladno tome, koncentracije u plazmi i tkivima mogu se ili povisiti ili sniziti.

• inhibiranjem hepatičkih mikrosomalnih enzima, a time i povećavanjem serumske koncentracije djelatnih tvari kao što su diazepam (i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju hidroksilacijom), ciklosporin, teofilin i prednizolon

• induciranjem glukuronidacije u jetri, a time i snižavanjem serumskih koncentracija npr. lamotrigina, klofibrata, paracetamola, morfina i lorazepama.

Potrebe za inzulinom ili oralnim antidijabeticima mogu se izmijeniti zbog djelovanja na toleranciju glukoze (vidjeti dio 4.4).

Ovo se također može odnositi na nedavno uzete lijekove.

Potrebno je provjeriti Sažetak opisa svojstava propisanog lijeka radi mogućih interakcija s lijekom Belara.

Laboratorijske pretrage

Primjena kontracepcijskih steroida može utjecati na rezultate određenih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubrežne žlijezde i bubrega, razine

proteina (nosača) u plazmi, npr. globulina koji veže kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljikohidrata te parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene se u pravilu zadržavaju unutar normalnog laboratorijskog raspona.

Trudnoća

Lijek Belara nije indiciran tijekom trudnoće. Prije uporabe lijeka trudnoća se mora isključiti. Ako tijekom liječenja s lijekom Belara nastupi trudnoća, primjena lijeka mora se odmah prekinuti. Opsežne epidemiološke studije nisu pokazale klinički dokaz teratogenih ili fetotoksičnih učinaka, kada su estrogeni nenamjerno uzimani tijekom trudnoće u kombinaciji s drugim progestogenima u dozama koje su slične dozama lijeka Belara. Iako su eksperimenti na životinjama pružili dokaz reprodukcijske toksičnosti (vidjeti dio 5.3), klinički podaci na temelju više od 330 izloženih trudnoća u čovjeka nisu pokazali da klormadinonacetat ima embriotoksične učinke.

Povećani rizik od VTE tijekom postporođajnog razdoblja mora se uzeti u obzir pri ponovnom početku primjene lijeka Belara (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

Estrogeni mogu djelovati na laktaciju jer mogu utjecati na količinu i sastav majčina mlijeka. Male se količine kontracepcijskih steroida i/ili njihovih metabolita mogu izlučiti u majčino mlijeko i negativno djelovati na dijete. Zbog toga se Belara ne smije primjenjivati tijekom razdoblja dojenja.

Nije poznato da kombinirani oralni kontraceptivi imaju negativan učinak na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

1. Klinička su ispitivanja s lijekom Belara pokazala da su najčešće nuspojave (> 20%) bile probojno krvarenje, točkasto krvarenje, glavobolja i bol u dojkama. Neredoviti gubitak krvi obično se smanjuje tijekom nastavljanja uzimanja lijeka Belara.

2. U kliničkom ispitivanju na 1629 žena nakon primjene lijeka Belara zabilježene su sljedeće nuspojave.

Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: Vrlo često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 i < 1/10

Manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000 Vrlo rijetko: < 1/10 000

Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

2 Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“

Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su i sljedeće nuspojave povezane s djelatnim tvarima etinilestradiolom i klormadinonacetatom: astenija i alergijske reakcije, uključujući angioedem.

Opis odabranih nuspojava

Sljedeće su nuspojave također zabilježene nakon primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva, uključujući kombinaciju 0,030 mg etinilestradiola i 2 mg klormadinonacetata:

• U žena koje koriste KHK-e opažen je povećan rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.

• U nekim je ispitivanjima dugoročne primjene KHK-a zabilježen povećani rizik od bolesti bilijarnog trakta.

• U rijetkim su slučajevima prijavljeni benigni, a još rjeđe maligni tumori jetre nakon primjene hormonskih kontraceptiva, koji su u izoliranim slučajevima rezultirali životno opasnim intraabdominalnim krvarenjem (vidjeti dio 4.4).

• Pogoršanje kronične upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerativni kolitis; vidjeti dio 4.4) Za druge ozbiljne nuspojave, kao što je rak cerviksa ili dojke, vidjeti dio 4.4.

Interakcije

Interakcije između oralnih kontraceptiva i drugih lijekova (induktora enzima) mogu dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema informacija o ozbiljnim toksičnim učincima u slučaju predoziranja. Mogu nastupiti sljedeći simptomi: mučnina, povraćanje i osobito u mladih djevojaka, neznatno vaginalno krvarenje. Antidota nema; oni se moraju liječiti simptomatski. U rijetkim se slučajevima može pokazati da je potrebno pratiti bilansu elektrolita i vode, te funkciju jetre.