Isoptin RR tablete indicirane su u odraslih bolesnika za:

• Liječenje blage do umjerene hipertenzije.

• Liječenje i profilaksu angine nakon infarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajenja u slučaju kada beta blokatori nisu indicirani.

• Sekundarnu prevenciju reinfarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajivanja s trajnom ili često ponavljajućom ishemijom, koji ne uzimaju diuretike (osim diuretika koji se daju u malim dozama, kada se koriste zbog drugih indikacija, a ne zbog zatajivanja srca), u slučaju kada beta- blokatori nisu indicirani. Liječenje se mora započeti najmanje tjedan dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Doziranje

Dozu verapamilklorida potrebno je individualno prilagoditi prema težini bolesti. Dugogodišnje kliničko iskustvo pokazuje da je srednja dnevna doza u svim indikacijama između 240 i 360 mg. Dnevna doza u kroničnoj primjeni ne smije premašiti 480 mg, iako se više doze mogu koristiti kroz kraći period. Ne postoji ograničenje u trajanju primjene. Dugotrajnu terapiju verapamilom se ne smije naglo prekinuti. Preporučuje se postupno smanjivanje doze.

Verapamilklorid u dozi od 40 mg se treba primjenjivati u bolesnika kod kojih je vjerojatan zadovoljavajući odgovor na niže doze verapamilklorida (npr. bolesnici s oštećenjem bubrega ili stariji bolesnici). Za bolesnike koji zahtijevaju više doze (npr. 240 mg do 480 mg verapamilklorida) potrebno je koristiti oblike s prikladnijim sadržajem djelatne tvari.

Hipertenzija: Jedna Isoptin RR tableta na dan. Kada je riječ o bolesnicima koji nisu prije uzimali verapamil ili bolesnicima starije dobi, liječnik treba razmotriti mogućnost da početna doza bude 120 mg, s inkrementalnim povišenjem od 120 mg u tjednim intervalima Većina bolesnika reagira na dozu od 240 mg (jedna Isoptin RR tableta) na dan, koja im se daje u jednoj dozi. Ako se kontrola bolesti ne postigne nakon perioda od najmanje tjedan dana, doza se može povećati do najviše dvije Isoptin RR tablete na dan (jedna ujutro, a jedna uvečer u razmaku od oko dvanaest sati). Dodatno se sniženje krvnoga tlaka može postići kombiniranjem Isoptin RR tableta s drugim antihipertenzivima, osobito s diureticima.

Angina pektoris: Uobičajena doza je 120 mg do 240 mg Isoptin RR tableta dva puta dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru. Preporučuje se da se niže doze s inkrementalnim povišenjem doze primjenjuju u bolesnika koji nisu prije uzimali verapamil.

Sekundarna prevencija reinfarkta u bolesnika bez zatajivanja srca i koji ne primaju diuretike s trajnom ili često ponavljajućom ishemijom (osim diuretika koji se doziraju u malim dozama kada se koriste za druge indikacije, a ne za zatajivanje srca) te u slučajevima kada beta-blokatori nisu pogodni: Liječenje mora započeti najmanje jedan tjedan nakon akutnog infarkta miokarda. Daje se 360 mg/dan u podijeljenim dozama koje se uzimaju kao jedna tableta Isoptin RR tableta (240 mg) ujutro, a pola Isoptin RR tablete (120 mg) uvečer, svakodnevno.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Isoptin RR tablete ne preporučuju se za djecu.

Starije osobe

U bolesnika starije životne dobi preporučuje se niža početna doza, s inkrementalnim povišenjima u tjednim intervalima, osim ako nije oštećena funkcija jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 4.4. verapamilklorid se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te se bolesnike mora pomno pratiti.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, metabolizam lijeka se produžuje u većoj ili manjoj mjeri ovisno o težini oštećenja jetrene funkcije, što može pojačati i produžiti učinke verapamilklorida. Stoga kod bolesnika sa smanjenom funkcijom jetre dozu treba pažljivo prilagoditi te započeti s nižim dozama. (vidjeti dio 4.4.). Kod takvih je bolesnika potrebno primijeniti oprez prilikom povišenja doze.

Način primjene

Samo za primjenu kroz usta.

Tablete treba uzeti bez cuclanja ili žvakanja, s dovoljno tekućine, najbolje uz obrok ili kratko iza obroka. Verapamil se ne smije primjenjivati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5.).

• preosjetljivost na verapamilklorid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• kardiogeni šok.

• atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja (osim u bolesnika s ugrađenim elektrostimulatorom srca).

• sindrom bolesnog sinusnog čvora (osim u bolesnika s ugrađenim elektrostimulatorom srca).

• zatajenje srca s reduciranom ejekcijskom frakcijom manjom od 35% i/ili s plućnim okluzivnim tlakom > 20 mm Hg (ukoliko zatajenje nije sekundarno uzrokovano supraventrikularnom tahikardijom koja reagira na terapiju verapamilkloridom).

• atrijska fibrilacija/undulacija uz prisustvo akcesornog puta provođenja (npr. Wolf-Parkinson-White sindrom, Lown-Ganong-Levinov sindrom). Kod ovih bolesnika postoji rizik od pojave ventrikularnih tahiaritmija uključujući ventrikularnu fibrilaciju kod primjene verapamilklorida.

• značajna hipotenzija (sistolički krvni tlak ispod 90 mmHg)

• zatajenje lijevog ventrikula (LVF, engl. – left ventricular failure)

• unutar 7 dana od akutnog infarkta miokarda

• istodobna primjena s ivabradinom (vidjeti dio 4.5.).

Akutni infarkt miokarda

Primjenjujte s oprezom kod akutnog infarkta miokarda kompliciranog bradikardijom, izraženom hipotenzijom ili zatajivanjem lijeve klijetke.

Srčani blok/AV blok 1. stupnja/Bradikardija/Asistola

Verapamilklorid utječe na AV i SA čvor i produljuje AV vrijeme provođenja. Primjenjujte s oprezom budući da verapamilklorid može uzrokovati pogoršanje, odnosno pojavu AV bloka drugog ili trećeg stupnja (kontraindikacija) ili unifascikularnog, bifascikularnog ili trifascikularnog bloka grane snopa, što zahtijeva prestanak uzimanja verapamilklorida i, ako je potrebno, započinjanje odgovarajućeg liječenja.

Verapamilklorid utječe na AV i SA čvor i rijetko može uzrokovati AV blok drugog ili trećeg stupnja, bradikardiju i u krajnjem slučaju asistolu. Vjerojatnije je da će se ovi poremećaji provođenja pojaviti u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, koji je češći u bolesnika starije dobi.

Osim kod bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, asistola je uglavnom kratkog trajanja (nekoliko sekundi ili manje), sa spontanim povratkom na AV nodalni ili normalni sinusni ritam. Ukoliko se to odmah ne dogodi, smjesta treba započeti odgovarajuće liječenje. Vidjeti dio 4.8.

Prilikom liječenja hipertenzije potrebno je kontrolirati krvni tlak bolesnika u redovitim intervalima.

Potrebno je primijeniti oprez u bolesnika s: ventrikularnom tahikardijom sa širokim kompleksima, bradikardijom s manje od 50 otkucaja u minuti, sistoličkim krvnim tlakom nižim od 90 mmHg, atrijskom fibrilacijom/undulacijom, sindromom simultane preekscitacije, npr. Wolff-Parkinson White sindromom (zbog rizika od induciranja ventrikularne tahikardije). Intravenski beta blokatori se ne smiju istovremeno primjenjivati u bolesnika koji uzimaju verapamil s produljenim oslobađanjem (osim u jedinicama hitne službe).

Ukoliko se pojave kardiovaskularne nuspojave, potrebno je primijeniti potrebne mjere liječenja kao kod predoziranja (vidjeti dio 4.9.).

Antiaritmici

Istodobna primjena verapamila i antiaritmijskih lijekova može dovesti do dodatnog kardiovaskularnog učinka (npr. AV bloka višeg stupnja, bradikardije, zatajenja srca, izražene hipotenzije).

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni verapamila s antiaritmicima bilo kojim načinom primjene.

Beta blokatori

Istodobna primjena verapamila i beta-blokatora može dovesti do dodatnog kardiovaskularnog učinka (npr. AV bloka višeg stupnja, bradikardije, zatajenja srca, izražene hipotenzije).

Kod bolesnika koji istodobno uzimaju timolol (beta-adrenergički blokator) kapi za oči i oralni verapamilklorid zabilježena je asimptomatska bradikardija (36 otkucaja/minuta) s lutajućim atrijskim srčanim stimulatorom.

Verapamil se ne smije primjenjivati u kombinaciji s intravenski primijenjenim beta blokatorima. U slučaju istodobne primjene verapamila s beta blokatorima namijenjenim peroralnoj primjeni potreban je poseban oprez.

Kolhicin

Zabilježen je jedan slučaj paralize (tetrapareze) u postmarketinškom praćenju, povezan s istodobnom primjenom verapamila i kolhicina. Uzrok je možda to što kolhicin prelazi krvno-moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp. Istodobna primjena verapamila i kolhicina se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Digoksin

Ukoliko se verapamil primjenjuje istodobno s digoksinom, potrebno je smanjiti dozu digoksina. Vidjeti dio 4.5.

Zatajenje srca

Kod bolesnika sa zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom, ali većom od 35%, prije početka liječenja verapamilom potrebna je kompenzacija te je potrebno odgovarajuće liječenje tijekom uzimanja verapamila.

Hipotenzija

Primjena intravenskog verapamila često uzrokuje smanjenje krvnog tlaka ispod osnovne vrijednosti što je uobičajeno prolazno i asimptomatsko, no može rezultirati omaglicom.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze („statini“) - vidjeti dio 4.5. 'Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Bolesti kod kojih je zahvaćen neuromuskularni prijenos

Verapamil se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s bolestima kod kojih je zahvaćen neuromuskularni prijenos (miastenia gravis, Lambert-Eaton sindrom, uznapredovala Duchenne-ova mišićna distrofija).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Iako je u robusnim usporednim ispitivanjima pokazano da smanjena bubrežna funkcija nema utjecaja na farmakokinetiku verapamila kod bolesnika u terminalnoj fazi zatajenja bubrega, nekoliko slučajeva pokazuje da verapamil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te da te bolesnike treba redovito pratiti.

Verapamil se ne može ukloniti hemodijalizom. Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti također dio 4.2.).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 37,1 mg natrija po tableti, što odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

In vitro metabolička ispitivanja upućuju na to da se verapamilklorid metabolizira citokromom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Verapamil inhibira enzime CYP3A4 i P- glikoprotein (P-gp). Klinički bitne interakcije prijavljene su prilikom uporabe inhibitora CYP3A4 što je uzrokovalo porast koncentracije verapamila u krvi, dok su lijekovi koji induciraju CYP3A4 smanjivali razine verapamila u krvi. Stoga bolesnike treba pratiti zbog mogućih interakcija. Istodobna primjena verapamila i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A4 ili koji su supstrati P- glikoproteina, može biti povezana s povećanjem koncentracije lijeka, što može pojačati ili produžiti terapeutske i štetne učinke lijeka koji se istovremeno primjenjuje.

Sljedeća tablica prikazuje moguće farmakokinetičke interakcije:

Ostale interakcije i dodatne informacije o interakcijama

Antihipertenzivi, diuretici, vazodilatatori Pojačavanje hipotenzivnog učinka.

HIV antivirusni lijekovi

Zbog metaboličkog inhibitornog učinka nekih HIV antivirusnih lijekova, poput ritonavira, koncentracije verapamila u plazmi mogu porasti. Potreban je oprez ili se može smanjiti doza verapamila.

Litij

Povišena osjetljivost na učinke litija (neurotoksičnost) prijavljena je prilikom istodobne primjene verapamila i litija i to ili bez promjene ili s povišenjem razina litija u serumu. Dodavanje verapamila je, međutim, također rezultiralo snižavanjem razina litija u serumu u bolesnika s kroničnim stabilnim liječenjem oralnim litijem. Potrebno je pažljivo motriti bolesnike na istodobnoj terapiji verapamilom i litijem.

Neuromuskularni blokatori

Podaci iz kliničkih ispitivanja i iz ispitivanja na životinjama upućuju na to da verapamil može potencirati učinak neuromuskularnih blokatora (kurare skupine i depolarizacijske skupine). Možda će biti potrebno smanjiti dozu verapamila i/ili dozu neuromuskularnog blokatora prilikom istodobne primjene ovih lijekova.

Acetilsalicilatna kiselina Povećana sklonost krvarenju.

Etanol (alkohol)

Povećanje razine etanola u krvi.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) u bolesnika koji uzimaju verapamil trebalo bi početi najnižim mogućim dozama, a potom postepeno povećavati. Ukoliko se primjena verapamila započinje u bolesnika koji je već na terapiji inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), treba razmotriti smanjenje doze statina i prilagoditi ju koncentraciji kolesterola u serumu.

Fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin se ne metaboliziraju enzimom CYP3A4 te postoji manja mogućnost interakcije ovih statina s verapamilom.

Antikoagulansi

Dabigatran

Očekuje se da će istodobna primjena verapamilklorida i dabigatrana prouzročiti povećane koncentracije dabigatrana u plazmi. Potreban je oprez zbog rizika od krvarenja. U slučaju istodobne primjene dabigatraneteksilata (150 mg) i oralnog verapamila, C^max i AUC dabigatrana bili su povišeni, ali veličina te promjene se razlikuje ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila. Izloženost dabigatranu bila je povećana uz primjenu verapamila s produljenim oslobađanjem u dozi od 240 mg (povećanje C^max za oko 90 % i AUC za oko 70 %).

Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje ako se verapamil kombinira s dabigatraneteksilatom i posebice u slučaju pojave krvarenja, osobito u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Može biti potrebno smanjenje doze dabigatrana kada se primjenjuje istovremeno s verapamilom za peroralnu primjenu (vidjeti označivanje dabigatrana za upute o doziranju).

Ostali direktni oralni antikoagulansi (DOAC, engl. direct oral anticoagulants)

Bioraspoloživost direktnih oralnih antikoagulansa može biti povećana zbog povećane apsorpcije, budući da su supstrati P-glikoproteina te, ukoliko je primjenjivo, zbog smanjene eliminacije direktnih oralnih antikoagulansa koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Neki podaci upućuju na moguće povećanje rizika od krvarenja, osobito u bolesnika s drugim faktorima rizika. Prilikom istodobne primjene s verapamilom, dozu direktnih oralnih antikoagulansa možda će biti potrebno smanjiti (vidjeti označivanje direktnih oralnih antikoagulansa za upute o doziranju).

Ivabradin

Istodobna primjena verapamilklorida s ivabradinom je kontraindicirana. Zbog dodatnog učinka verapamilklorida na ivabradin, u smislu sniženja srčane frekvencije, istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Metformin

Istodobna primjena verapamila s metforminom može smanjiti djelotvornost metformina.

Trudnoća

Ne postoje primjereni podaci o uporabi verapamilklorida u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Verapamilklorid se smije primjenjivati u trudnoći samo ako je to izrazito nužno. Verapamil prolazi posteljicu i izmjeren je u krvi iz pupkovine.

Dojenje

Verapamilklorid se izlučuje u majčino mlijeko. Ograničeni podaci o oralnom uzimanju verapamilklorida pokazuju da je doza kod dojenčadi niska (0,1-1% majčine doze) te da se verapamilklorid može koristiti za vrijeme dojenja.

Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava kod dojenčadi, verapamilklorid tijekom dojenja smije se koristiti samo ako je neophodno za dobrobit majke.

Ovisno o osjetljivosti pojedinca, verapamilklorid može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, rada na strojevima ili rada u opasnim uvjetima. To osobito vrijedi u početnim fazama liječenja, kod povišenja doze, kada bolesnik prelazi s terapije nekim drugim lijekom na verapamilklorid ili kod istodobnog uzimanja alkohola. Verapamilklorid može povisiti razine alkohola u krvi i usporiti njegovu eliminaciju. Stoga učinci alkohola mogu biti povećani.

Sljedeće nuspojave su zabilježene u kliničkim ispitivanjima, spontanim prijavljivanjem nakon stavljanja verapamilklorida u promet ili iz kliničkih ispitivanja faze IV, i navedene su u nastavku prema organskim sustavima.

Učestalost pojavljivanja je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, omaglica, poremećaji probavnog sustava( mučnina, konstipacija i bolovi u abdomenu), kao i bradikardija, tahikardija, palpitacije, hipotenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine, periferni edem i umor.

2. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja verapamilklorida u promet:

1 Zabilježen je jedan slučaj paralize (tetrapareze) u postmarketinškom praćenju, povezan s istodobnom primjenom verapamila i kolhicina. Uzrok je možda to što kolhicin prelazi krvno-moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp. Vidjeti dio 4.5.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Hipotenzija, šok, gubitak svijesti, AV blok 1. i 2. stupnja (često u obliku Wenckebachovog fenomena s ili bez ektopičnih ritmova), potpuni AV blok s potpunom AV disocijacijom, ektopični ritam, asistola, sinusna bradikardija, sinusni zastoj, sindrom akutnog respiratornog distresa, hiperglikemija, stupor i metabolička acidoza. Bilo je smrtnih slučajeva kao posljedica predoziranja.

Liječenje

Liječenje predoziranja verapamilkloridom ovisi o vrsti i težini simptoma.

Specifični antidot je kalcij, npr. 10 – 20 ml 10%-tne otopine kalcijevog glukonata (2,25 – 4,5 mmol) primijenjene intravenski ili, kada je to potrebno, primijenjene u obliku ponovljene injekcije ili kontinuirane infuzije (npr. 5 mmol/sat). Može biti prikladno provesti ispiranje želuca i primijeniti uobičajene mjere opreza. Potrebno je također primijeniti uobičajene hitne mjere opreza za akutni kardiovaskularni kolaps, nakon čega treba slijediti intenzivna njega bolesnika.

Slično tome, u slučaju AV bloka 2. i 3. stupnja potrebno je razmotriti primjenu atropina, izoprenalina, orciprenalina te, ukoliko je potrebno, elektrostimulatora srca.

Asistolu treba liječiti uobičajenim potpornim mjerama uključujući beta adrenergičku stimulaciju (npr. izoprotenerolklorid).

Ako se pojave znakovi insuficijencije miokarda, potrebno je primijeniti dopamin, dobutamin, srčane glikozide ili kalcijev glukonat (10 – 20 ml 10%-tne otopine).

U slučaju hipotenzije, nakon postavljanja bolesnika u prikladan položaj, mogu se primijeniti dopamin, dobutamin ili noradrenalin.

Zbog potencijalno odgođene apsorpcije proizvoda s postupnim otpuštanjem, bolesnike treba zadržati u

bolnici na promatranju do 48 sati. Verapamilklorid se ne može ukloniti hemodijalizom.