Evrysdi 5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Evrysdi 5 mg
Evrysdi je indiciran za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA) uzrokovane mutacijom na kromosomu 5q u bolesnika koji imaju kliničku dijagnozu SMA tipa 1, tipa 2 ili tipa 3 ili jednu do četiri kopije gena SMN2.
Liječenje risdiplamom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju SMA-e. Doziranje
Preporučena doza filmom obložene tablete risdiplama za primjenu jedanput na dan u bolesnika u dobi
≥ 2 godine i tjelesne težine ≥ 20 kg iznosi 5 mg.
Za bolesnike svih dobnih skupina dostupna je oralna otopina. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Evrysdi prašak za oralnu otopinu.
Liječnik treba propisati odgovarajući farmaceutski oblik u skladu s potrebnom dozom i potrebama bolesnika, uzimajući u obzir i bolesnikovu sposobnost gutanja. Bolesnicima koji ne mogu progutati cijelu tabletu ili im je potrebna primjena putem nazogastrične ili gastrostomske sonde, filmom obložena tableta može se dispergirati u vodi ili se može propisati prašak za oralnu otopinu.
Nije se ispitivalo liječenje dnevnom dozom većom od 5 mg.
Odgođene ili propuštene doze
Ako se planirana doza propusti, treba je primijeniti što je prije moguće, pod uvjetom da je od predviđenog vremena primjene prošlo manje od 6 sati. U protivnom treba preskočiti propuštenu dozu i primijeniti sljedeću dozu sutradan, u vrijeme predviđeno uobičajenim rasporedom.
Ako bolesnik ne proguta cijelu dozu ili povrati nakon uzimanja doze risdiplama, ne smije se primijeniti još jedna doza da bi se nadoknadila nepotpuna doza. Sljedeću dozu treba primijeniti u vrijeme predviđeno uobičajenim rasporedom.
Starije osobe
Na temelju ograničenih podataka o primjeni u osoba u dobi od 65 ili više godina, nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Risdiplam se nije ispitivao u toj populaciji. Ne očekuje se da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije nisu se ispitivali, a mogli bi imati povećanu izloženost risdiplamu (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene filmom obloženih tableta risdiplama u djece u dobi < 2 godine i tjelesne
težine < 20 kg.
Način primjene
Peroralna primjena.
Preporučuje se da zdravstveni radnik prije primjene prve doze razgovara s bolesnikom ili njegovateljem o tome kako treba pripremiti propisanu dnevnu dozu.
Evrysdi se uzima peroralno jedanput na dan s hranom ili bez nje, svaki dan u približno isto vrijeme. Filmom obložene tablete treba progutati cijele ili dispergirati u maloj količini vode sobne temperature
(vidjeti dio 6.6). Nemojte žvakati, rezati ni drobiti tablete.
Ako se Evrysdi dispergira u vodi, disperziju treba odmah popiti. Evrysdi se ne smije dispergirati u drugim tekućinama osim vode. Pripremljenu mješavinu treba baciti ako se ne upotrijebi u roku od 10 minuta od dodavanja vode. Pripremljena mješavina se ne smije izlagati sunčevoj svjetlosti.
Ako se pripremljena mješavina lijeka Evrysdi prolije ili dospije na kožu, zahvaćeno područje treba
oprati sapunom i vodom.
Ako je potrebna primjena kroz nazogastričnu ili gastrostomsku sondu, za primjenu mješavine Evrysdi nakon što je disperzija tablete završena, potrebno je upotrijebiti sondu veličine 8 Fr (French jedinica) ili više. Nakon primjene mješavine Evrysdi, sondu je potrebno isprati vodom (najmanje 15 ml) koja se koristila za ispiranje čaše za disperziju.
Detaljne upute za primjenu tablete pripremljene u obliku mješavine navedene su u uputama za
uporabu na kraju upute o lijeku.
Potencijalna embriofetalna toksičnost
U ispitivanjima na životinjama opažena je embriofetalna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnike reproduktivne dobi treba upozoriti na rizike te da se mora koristiti visokoučinkovita kontracepcija tijekom liječenja i još najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze u žena odnosno 4 mjeseca nakon posljednje doze u muškaraca. Prije uvođenja risdiplama u bolesnica reproduktivne dobi treba potvrditi status trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Mogući učinci na plodnost muškaraca
Na temelju opažanja iz ispitivanja na životinjama, bolesnici ne smiju donirati spermu tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon posljednje doze risdiplama. Prije uvođenja liječenja s bolesnicima reproduktivne dobi treba razgovarati o strategijama očuvanja plodnosti (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Učinci risdiplama na plodnost muškaraca nisu se ispitivali u ljudi.
Pomoćne tvari
Natrij
Evrysdi sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 5 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na risdiplam
Omeprazol nije imao utjecaj na farmakokinetiku risdiplama primijenjenog u obliku tablete. Stoga se tableta risdiplama može primjenjivati istodobno s lijekovima koji povećavaju želučani pH (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi).
Istodobna primjena 200 mg itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, dvaput na dan s jednom peroralnom dozom risdiplama od 6 mg nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetičke parametre risdiplama (povećanje AUC‑a za 11%, smanjenje Cmax za 9%). Nije potrebno prilagođavati dozu kada se risdiplam primjenjuje istodobno s inhibitorom CYP3A.
Ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima posredovane enzimima FMO1 i FMO3. Učinci risdiplama na druge lijekove
Risdiplam je slabi inhibitor CYP3A. Peroralna primjena risdiplama jedanput na dan tijekom 2 tjedna u zdravih odraslih ispitanika blago je povećala izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu CYP3A (povećanje AUC‑a za 11%, povećanje Cmax za 16%). Budući da se opseg te interakcije ne smatra klinički relevantnim, nije potrebno prilagođavati dozu supstrata CYP3A.
Ispitivanja in vitro pokazala su da risdiplam i njegov glavni ljudski metabolit M1 nisu značajni
inhibitori ljudskog MDR1, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (engl. organic
anion‑transporting polypeptide (OATP) 1B1), OATP1B3, prijenosnika organskih aniona 1 (engl. organic anion transporter, (OAT) 1) ni OAT3. Međutim, risdiplam i njegov metabolit in vitro inhibiraju ljudski prijenosnik organskih kationa 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2), prijenosnik za izlučivanje više lijekova i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1) i MATE2‑K. Pri terapijskim koncentracijama lijeka ne očekuje se interakcija sa supstratima prijenosnika OCT2. Učinak istodobne primjene risdiplama na farmakokinetiku supstrata prijenosnika MATE1 i MATE2‑K u ljudi nije poznat. Prema podacima in vitro, risdiplam bi mogao povisiti plazmatske koncentracije lijekova koji se eliminiraju putem prijenosnika MATE1 ili MATE2‑K, kao što je metformin. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba pratiti toksičnosti povezane s lijekom i po potrebi razmotriti smanjenje doze istodobno primijenjenog lijeka.
Nema podataka o djelotvornosti i sigurnosti kojima bi se poduprla istodobna primjena risdiplama i nusinersena.
Bolesnici reproduktivne dobi
Kontracepcija u muškaraca i žena
Bolesnici i bolesnice reproduktivne dobi moraju se pridržavati sljedećih zahtjeva za kontracepciju:
-
Bolesnice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze.
-
I bolesnici muškog spola i njihove partnerice reproduktivne dobi moraju osigurati primjenu visokoučinkovite kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze.
Testiranje na trudnoću
Prije uvođenja risdiplama bolesnicama reproduktivne dobi treba provjeriti njihov status trudnoće. Trudnice treba jasno upozoriti na mogući rizik za plod.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni risdiplama u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Risdiplam se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne
koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4). Dojenje
Nije poznato izlučuje li se risdiplam u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se risdiplam izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Budući da mogući rizik za dojenče nije poznat, preporučuje se ne dojiti tijekom liječenja.
Plodnost
Muškarci
Prema nalazima iz nekliničkih ispitivanja, plodnost muškaraca mogla bi biti smanjena tijekom liječenja. U reproduktivnim organima štakora i majmuna opaženi su degeneracija sperme i smanjen broj spermija (vidjeti dio 5.3). S obzirom na opažanja iz ispitivanja na životinjama, očekuje se da će učinci na spermije biti reverzibilni nakon prekida liječenja risdiplamom.
Bolesnici mogu razmotriti pohranu sperme prije uvođenja liječenja ili nakon razdoblja bez liječenja u trajanju od najmanje 4 mjeseca. Bolesnici muškog spola koji žele začeti dijete trebaju prekinuti liječenje na najmanje 4 mjeseca. Liječenje se može ponovno uvesti nakon začeća.
Žene
Na temelju nekliničkih podataka (vidjeti dio 5.3) ne očekuje se utjecaj risdiplama na plodnost žena.
Risdiplam ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U bolesnika sa SMA‑om s nastupom u dojenačkoj dobi najčešće nuspojave opažene u kliničkim
ispitivanjima risdiplama bile su vrućica (54,8%), osip (29,0%) i proljev (19,4%).
U bolesnika sa SMA‑om s nastupom u kasnijoj dobi najčešće nuspojave opažene u kliničkim
ispitivanjima risdiplama bile su vrućica (21,7%), glavobolja (20,0%), proljev (16,7%) i osip (16,7%).
Navedene nuspojave javljale su se bez prepoznatljivog kliničkog ili vremenskog obrasca te su se općenito povlačile unatoč nastavku liječenja i u bolesnika koji su imali SMA s nastupom u dojenačkoj dobi i u onih oboljelih od SMA-e s nastupom u kasnijoj dobi.
Tablični prikaz nuspojava
Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.
Tablica 1. Nuspojave koje su se javile u bolesnika sa SMA-om s nastupom u dojenačkoj dobi i SMA-om s nastupom u kasnijoj dobi na temelju kliničkih ispitivanja risdiplama i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet| Klasifikacija organskih sustava | SMA s nastupom udojenačkoj dobi(tip 1) | SMA s nastupom u kasnijoj dobi (tip 2 i 3) |
| Infekcije i infestacije | ||
| infekcija mokraćnog sustava (uključujućicistitis) | često | često |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| glavobolja | nije primjenjivo | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| proljev | vrlo često | vrlo često |
| mučnina | nije primjenjivo | često |
| ulceracije i afte u ustima | često | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| osip* | vrlo često | vrlo često |
| kožni vaskulitis** | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||
| artralgija | nije primjenjivo | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| pireksija (uključujućihiperpireksiju) | vrlo često | vrlo često |
*Uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, eritem, folikulitis, osip, eritemski osip,
makulopapularni osip, papularni osip.
**Kožni vaskulitis je prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se povukli nakon trajnog prekida primjene risdiplama. Učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka.
Sigurnosni profil u predsimptomatskih bolesnika
Na temelju primarne analize podataka iz ispitivanja RAINBOWFISH, sigurnosni profil lijeka Evrysdi u predsimptomatskih bolesnika odgovara sigurnosnom profilu tog lijeka u simptomatskih bolesnika koji imaju SMA s nastupom u dojenačkoj odnosno kasnijoj dobi. U ispitivanje RAINBOWFISH bilo je uključeno ukupno 26 predsimptomatskih bolesnika sa SMA-om u dobi od 16 do 41 dana pri primjeni prve doze (raspon tjelesne težine od 3,1 do 5,7 kg). Medijan trajanja izloženosti iznosio je 20,4 mjeseca (raspon: od 10,6 do 41,9 mjeseci). Dostupni su ograničeni podaci iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet vezano uz primjenu u novorođenčadi < 20 dana starosti.
Sigurnosni profil u bolesnika prethodno liječenih drugim terapijama koje modificiraju tijek SMA-e
Sigurnosni profil risdiplama u bolesnika prethodno liječenih terapijama za SMA (uključujući bolesnike prethodno liječene nusinersenom ili onasemnogen abeparvovekom) odgovara sigurnosnom profilu opaženom u bolesnika koji prethodno nisu primali terapiju za SMA liječenih risdiplamom u sklopu kliničkih ispitivanja FIREFISH, SUNFISH i RAINBOWFISH (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Evrysdi 5 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za liječenje bolesti mišićno‑koštanog sustava, ATK oznaka: M09AX10
Mehanizam djelovanja
Risdiplam je modifikator prekrajanja prekursorske glasničke ribonukleinske kiseline (pre‑mRNA) gena za preživljenje motoričkih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2), dizajniran za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA) uzrokovane mutacijama gena SMN1 na kromosomu 5q koje dovode do nedostatka SMN proteina. Nedostatak funkcionalnog SMN proteina izravno je povezan s patofiziologijom SMA-e, koja uključuje progresivan gubitak motoričkih neurona i mišićnu slabost.
Risdiplam ispravlja prekrajanje gena SMN2 kako bi spriječio isključivanje i pospješio uključivanje egzona 7 u transkript mRNA te tako povećao proizvodnju funkcionalnog i stabilnog SMN proteina. Dakle, risdiplam liječi SMA-u povećavajući i održavajući razine funkcionalnog SMN proteina.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanjima FIREFISH (bolesnici u dobi od 2 do 7 mjeseci u trenutku uključivanja u ispitivanje), SUNFISH (bolesnici u dobi od 2 do 25 godina u trenutku uključivanja u ispitivanje) i JEWELFISH (bolesnici u dobi od 1 do 60 godina u trenutku uključivanja u ispitivanje) provedenima u bolesnika oboljelih od SMA s nastupom u dojenačkoj dobi i SMA s kasnijim nastupom, risdiplam je doveo do porasta razina SMN proteina u krvi, pri čemu je kod svih ispitivanih tipova SMA unutar 4 tjedna od uvođenja liječenja zabilježen medijan promjene tih razina za više od 2 puta u odnosu na početnu
vrijednost. To se povećanje održalo tijekom cijelog razdoblja liječenja (u trajanju od najmanje
24 mjeseca).
Elektrofiziologija srca
Učinak risdiplama na QTc interval ocjenjivao se u ispitivanju provedenom u 47 zdravih, odraslih ispitanika. Pri terapijskim razinama izloženosti, risdiplam nije produljio QTc interval.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost risdiplama za liječenje bolesnika oboljelih od SMA-e s nastupom u dojenačkoj dobi (SMA tipa 1) i SMA-e s kasnijim nastupom (SMA tipa 2 i 3)ocjenjivala se u dvama pivotalnim kliničkim ispitivanjima nazvanima FIREFISH i SUNFISH. Podaci o djelotvornosti risdiplama za liječenje predsimptomatskih bolesnika sa SMA‑om ocjenjivali su se u kliničkom ispitivanju RAINBOWFISH. Bolesnici s kliničkom dijagnozom SMA tipa 4 nisu se ispitivali u kliničkim ispitivanjima.
SMA s nastupom u dojenačkoj dobi
Ispitivanje BP39056 (FIREFISH) otvoreno je dvodijelno ispitivanje u kojem se ispituju djelotvornost, sigurnost, farmakokinetika i farmakodinamika risdiplama u bolesnika koji imaju simptomatski SMA tipa 1 (svi su bolesnici imali genetički potvrđenu bolest i 2 kopije gena SMN2). Prvi dio ispitivanja FIREFISH bio je dizajniran kao dio za utvrđivanje doze. U drugom, potvrdnom dijelu ispitivanja FIREFISH ocjenjivala se djelotvornost risdiplama. Bolesnici iz prvog dijela nisu sudjelovali u drugom dijelu.
Ključna mjera ishoda za djelotvornost bila je sposobnost sjedenja bez potpore tijekom najmanje
5 sekundi nakon 12 mjeseci liječenja, a mjerila se 22. stavkom podljestvice za ocjenu grube motoričke funkcije, koja je dio trećeg izdanja Bayleyevih ljestvica za ocjenu razvoja dojenčadi i male djece (engl. Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition, BSID‑III).
FIREFISH – 2. dio
U drugi dio ispitivanja FIREFISH uključen je 41 bolesnik koji je imao SMA tipa 1. Medijan dobi pri nastupu kliničkih znakova i simptoma SMA tipa 1 iznosio je 1,5 mjeseci (raspon: 1,0 – 3,0 mjeseca), 54% ispitanika bilo je ženskog spola, 54% njih bili su bijelci, a 34% Azijci. Medijan dobi u trenutku uključivanja u ispitivanje iznosio je 5,3 mjeseca (raspon: 2,2 ‒ 6,9 mjeseci), a medijan vremena između nastupa simptoma i primjene prve doze 3,4 mjeseca (raspon: 1,0 ‒ 6,0 mjeseci). Na početku je medijan rezultata na testu za dojenčad s neuromišićnim poremećajima Dječje bolnice u Philadelphiji (engl. Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP‑INTEND) iznosio 22,0 boda (raspon: 8,0 – 37,0), dok je medijan rezultata za modul 2 Hammersmithskog neurološkog testa za dojenčad (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2, HINE‑2) iznosio 1,0 bod (raspon: 0,0 – 5,0).
Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su nakon 12 mjeseci liječenja bili sposobni sjediti bez potpore u trajanju od najmanje 5 sekundi (22. stavka BSID III podljestvice za ocjenu grube motoričke funkcije). Ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika liječenih risdiplamom prikazane su u Tablici 2.
Tablica 2. Sažetak ključnih rezultata za djelotvornost u 12. i 24. mjesecu (FIREFISH, 2. dio)| Mjere ishoda za djelotvornost | Udio bolesnika N = 41 (90% CI) | |
| 12. mjesec | 24. mjesec | |
| Motorička funkcija i ključne točke motoričkog razvoja | ||
| BSID‑III: sjedenje bez potpore tijekom | 29,3% | 61,0% |
| najmanje 5 sekundi | (17,8%; 43,1%) | (46,9%; 73,8%) |
| p < 0,0001a | ||
| CHOP‑INTEND: 40 ili više bodova | 56,1% | 75,6% |
| (42,1%; 69,4%) | (62,2%; 86,1%) | |
| CHOP‑INTEND: povećanje početnog | 90,2% | 90,2% |
| rezultata za ≥ 4 boda | (79,1%; 96,6%) | (79,1%; 96,6%) |
| HINE‑2: bolesnici koji su postigli ključne | 78,0% | 85,4% |
| točke motoričkog razvojab | (64,8%; 88,0%) | (73,2%; 93,4%) |
| HINE‑2: sjedenje bez potporec | 24,4% | 53,7% |
| (13,9%; 37,9%) | (39,8%; 67,1%) | |
| Preživljenje i preživljenje bez događaja | ||
| Preživljenje bez događajad | 85,4% | 82,9% |
| (73,4%; 92,2%) | (70,5%; 90,4%) | |
| Živi ispitanici | 92,7% | 92,7% |
| (82,2%; 97,1%) | (82,2%; 97,1%) | |
| Hranjenje | ||
| Sposobnost hranjenja kroz ustae | 82,9% | 85,4% |
| (70,3%; 91,7%) | (73,2%; 93,4%) | |
Kratice: CHOP‑INTEND = test za dojenčad s neuromišićnim poremećajima Dječje bolnice u Philadelphiji;
HINE‑2 = modul 2 Hammersmithskog neurološkog testa za dojenčad
a p‑vrijednost temelji se na jednostranom egzaktnom binomnom testu. Rezultat se uspoređuje s pragom od 5%.
b Prema testu HINE‑2: u ovoj se analizi odgovor definirao kao povećanje rezultata za sposobnost udaranja nogama za
≥ 2 boda (ili maksimalan rezultat) ILI povećanje rezultata za dosezanje ključnih točaka motoričkog razvoja koji se odnose na kontrolu glave, prevrtanje, sjedenje, puzanje, stajanje ili hodanje za ≥ 1 bod I veći broj kategorija ključnih točaka motoričkog razvoja u kojima je nastupilo poboljšanje nego onih u kojima je došlo do pogoršanja.
c Sjedenje bez potpore uključuje bolesnike koji su stekli sposobnost „stabilnog sjedenja” (24%, 10/41) i „okretanja oko
svoje osi” (29%, 12/41) prema testu HINE-2 u 24. mjesecu.
d Događaj se odnosi na postizanje mjere ishoda trajne ventilacije, koja se definirala kao traheostomija ili neinvazivna ventilacija u trajanju od ≥ 16 sati na dan ili intubacija tijekom > 21 uzastopnog dana u odsutnosti akutnog reverzibilnog događaja ili nakon njegova povlačenja. Tri su bolesnika umrla u prva 3 mjeseca nakon uključivanja u ispitivanje, a četiri su bolesnika postigla mjeru ishoda trajne ventilacije prije 24. mjeseca. Kod ta se 4 bolesnika CHOP-INTEND rezultat povećao za najmanje 4 boda u odnosu na početnu vrijednost.
e Uključuje bolesnike koje se u 24. mjesecu hranilo isključivo peroralno (ukupno 29 bolesnika) te one koje se hranilo
peroralno u kombinaciji sa sondom za hranjenje (ukupno 6 bolesnika).
U 24. mjesecu je 44% bolesnika steklo sposobnost sjedenja bez potpore tijekom 30 sekundi
(26. stavka BSID-III ljestvice). Bolesnici su nastavili postizati dodatne ključne točke motoričkog razvoja prema rezultatima testa HINE-2: 80,5% moglo se prevrtati, dok je 27% bolesnika ispunilo mjerilo za stajanje (12% ih je podržavalo vlastitu težinu, a 15% stajalo uz potporu).
Neliječeni bolesnici sa SMA‑om s nastupom u dojenačkoj dobi nikad ne bi stekli sposobnost sjedenja bez potpore, a očekuje se da bi svega njih 25% preživjelo dulje od 14 mjeseci bez trajne ventilacije.
Slika 1. Kaplan‑Meierova krivulja preživljenja bez događaja (FIREFISH 1. i 2. dio)+ Cenzurirano: dva su bolesnika u drugom dijelu cenzurirana zbog prijevremenog dolaska na posjet predviđen za 24. mjesec, dok je jedan bolesnik u prvom dijelu cenzuriran nakon prekida liječenja (taj je bolesnik preminuo 3,5 mjeseci kasnije).
Slika 2. Srednja vrijednost promjene ukupnog CHOP‑ INTEND rezultata od početne vrijednosti (FIREFISH, 2. dio)FIREFISH – 1. dio
Djelotvornost risdiplama u bolesnika oboljelih od SMA tipa 1 podupiru i podaci iz prvog dijela ispitivanja FIREFISH. Početne značajke 21 bolesnika iz prvog dijela bile su u skladu sa značajkama simptomatskih bolesnika sa SMA‑om tipa 1. Medijan dobi u trenutku uključivanja u ispitivanje iznosio je 6,7 mjeseci (raspon: 3,3 ‒ 6,9 mjeseci), a medijan vremena između nastupa simptoma i primjene prve doze 4,0 mjeseci (raspon: 2,0 – 5,8 mjeseci).
Ukupno je 17 bolesnika primalo terapijsku dozu risdiplama (dozu odabranu za drugi dio ispitivanja). Nakon 12 mjeseci liječenja, 41% (7/17) tih bolesnika bilo je sposobno samostalno sjediti najmanje
5 sekundi (BSID‑III, 22. stavka). Nakon 24 mjeseca liječenja, još su 3 bolesnika liječena terapijskom dozom stekla sposobnost samostalnog sjedenja tijekom najmanje 5 sekundi, što znači da je tu ključnu točku motoričkog razvoja postiglo ukupno 10 bolesnika (59%).
Nakon 12 mjeseci liječenja, 90% (19/21) bolesnika bilo je živo i bez događaja (bez trajne ventilacije) te je doseglo dob od 15 mjeseci ili veću. Nakon najmanje 33 mjeseca liječenja, 81% (17/21) bolesnika bilo je živo i bez događaja te je doseglo dob od 37 mjeseci ili veću (medijan 41 mjesec; raspon:
37 – 53 mjeseca), vidjeti Sliku 1. Tri su bolesnika preminula tijekom liječenja, a jedan je bolesnik
preminuo 3,5 mjeseci nakon prekida liječenja.
SMA s kasnijim nastupom
Ispitivanje BP39055 (SUNFISH) dvodijelno je multicentrično ispitivanje u kojem se ispituju djelotvornost, sigurnost, farmakokinetika i farmakodinamika risdiplama u bolesnika u dobi od 2 do 25 godina koji imaju SMA tipa 2 ili tipa 3. Prvi dio ispitivanja bio je eksploracijski i usmjeren na utvrđivanje doze, dok je drugi dio bio randomiziran, dvostruko slijep, placebom kontroliran potvrdni dio. Bolesnici iz prvog dijela nisu sudjelovali u drugom dijelu.
Primarna mjera ishoda bila je promjena rezultata na ljestvici za mjerenje motoričke funkcije od 32 stavke (engl. Motor Function Measure‑32, MFM32) nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost. MFM32 omogućuje ocjenjivanje širokog raspona motoričke funkcije kod bolesnika s različitim kliničkim slikama SMA. Ukupan MFM32 rezultat izražava se kao postotak (raspon:
0 – 100) maksimalnog mogućeg rezultata, pri čemu viši rezultati ukazuju na bolju motoričku funkciju.
SUNFISH – 2. dio
Drugi dio ispitivanja SUNFISH randomiziran je, dvostruko slijepi, placebom kontrolirani dio koji se provodi u 180 nepokretnih osoba oboljelih od SMA tipa 2 (71%) ili tipa 3 (29%). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje risdiplama u terapijskoj dozi (vidjeti dio 4.2) ili placeba.
Randomizacija je bila stratificirana prema dobnoj skupini (2 – 5, 6 – 11, 12 – 17, 18 – 25 godina).
Medijan dobi bolesnika na početku liječenja iznosio je 9,0 godina (raspon: 2 ‒ 25 godina), dok je medijan vremena između nastupa prvih simptoma SMA i prvog liječenja iznosio 102,6 (1 ‒ 275) mjeseci. Sveukupno je u trenutku uključivanja u ispitivanje 30% ispitanika bilo u dobi od 2 do
5 godina, njih 32% bilo je u dobi od 6 do 11 godina, 26% bilo je u dobi od 12 do 17 godina, a 12% ispitanika bilo je u dobi od 18 do 25 godina. Od 180 bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 51% bilo je ženskog spola, 67% bili su bijelci, a 19% Azijci. Na početku je 67% bolesnika imalo skoliozu (32% bolesnika imalo je tešku skoliozu). Bolesnicima je srednja vrijednost početnog MFM32 rezultata iznosila 46,1, dok im je rezultat prema Revidiranom modulu za ocjenu funkcije gornjih ekstremiteta (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) iznosio 20,1. Početne demografske značajke bile su ujednačene između skupine liječene risdiplamom i one koja je primala placebo, uz izuzetak skolioze (koju je imalo 63% bolesnika u skupini liječenoj risdiplamom i 73% onih u skupini koja je primala placebo).
Primarna analiza za drugi dio ispitivanja SUNFISH – analiza promjene ukupnog MFM32 rezultata nakon 12. mjeseci u odnosu na početnu vrijednost – pokazala je klinički važnu i statistički značajnu razliku između bolesnika liječenih risdiplamom i onih koji su primali placebo. Rezultati primarne
analize i rezultati za ključne sekundarne mjere ishoda navedeni su u Tablici 3 te na Slici 3 i Slici 4.
Tablica 3. Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika sa SMA‑om s kasnijim nastupom nakon 12. mjeseci liječenja (SUNFISH, 2. dio)| Mjera ishoda | Risdiplam (N = 120) | Placebo (N = 60) |
| Primarna mjera ishoda: | ||
| Promjena ukupnog MFM32 rezultata1 nakon 12 mjeseci u odnosuna početnu vrijednostSrednja LS vrijednost (95% CI) | 1,36(0,61; 2,11) | -0,19(-1,22; 0,84) |
| Razlika u odnosu na placebo | 1,55 | |
| Procjena (95% CI) | (0,30; 2,81) | |
| p‑vrijednost2 | 0,0156 | |
| Sekundarne mjere ishoda: | ||
| Udio bolesnika kojima se ukupan MFM32 rezultat1 promijenio za 3 ili više bodova nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost(95% CI)1 | 38,3%(28,9; 47,6) | 23,7%(12,0; 35,4) |
| Omjer izgleda za ukupan odgovor (95% CI) | 2,35 (1,01; 5,44) | |
| Prilagođena (neprilagođena) p‑vrijednost3,4 | 0,0469 (0,0469) | |
| Promjena ukupnog RULM rezultata5 nakon 12 mjeseci u odnosu napočetnu vrijednostSrednja LS vrijednost (95% CI) | 1,61(1,00; 2,22) | 0,02(-0,83; 0,87) |
| Razlika u odnosu na placebo, procjena (95% CI) | 1,59 (0,55; 2,62) | |
| Prilagođena (neprilagođena) p‑vrijednost2,4 | 0,0469 (0,0028) | |
LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata
1. Prema pravilu o nedostajućim podacima za MFM32, 6 bolesnika bilo je isključeno iz analize (risdiplam n = 115; placebo n = 59).
2. Podaci analizirani miješanim modelom s ponovljenim mjerenjima, u kojem su varijable bile početni ukupan rezultat,
liječenje, posjet, dobna skupina, liječenje prema posjetu i početna vrijednost prema posjetu.
3. Podaci analizirani logističkom regresijom, uz početni ukupan rezultat, liječenje i dobnu skupinu.
4. Prilagođena p‑vrijednost određena je za mjere ishoda obuhvaćene hijerarhijskim testiranjem, a dobivena je na temelju svih p‑vrijednosti za mjere ishoda koje su hijerarhijski prethodile mjeri ishoda na koju se odnosi.
5. Prema pravilu o nedostajućim podacima za RULM, 3 bolesnika bila su isključena iz analize (risdiplam n = 119; placebo n = 58).
Nakon završetka 12‑mjesečnog razdoblja liječenja 117 bolesnika nastavilo je primati risdiplam. U trenutku provedbe 24‑mjesečne analize, u tih bolesnika koji su primali risdiplam tijekom 24 mjeseca sveukupno je zabilježeno održano poboljšanje motoričke funkcije između 12. i 24. mjeseca. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti iznosila je 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92) za MFM32 te 2,79
(95% CI: 1,94; 3,64) za RULM.
Slika 3. Srednja vrijednost promjene početnog ukupnog MFM32 rezultata tijekom 12 mjeseci u drugom dijelu ispitivanja SUNFISH11Srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata (LS) za promjenu MFM32 rezultata u odnosu na
početnu vrijednost [95% CI]
Slika 4. Srednja vrijednost promjene početnog ukupnog RULM rezultata tijekom 12 mjeseci u drugom dijelu ispitivanja SUNFISH11Srednja vrijednost razlike prema metodi najmanjih kvadrata (LS) za promjenu RULM rezultata u odnosu na
početnu vrijednost [95% CI]
SUNFISH – 1. dio
Djelotvornost u bolesnika oboljelih od SMA s kasnijim nastupom podupiru i rezultati iz prvog dijela ispitivanja SUNFISH, u kojem se utvrđivala doza. U prvi je dio uključen 51 bolesnik u dobi od 2 do 25 godina sa SMA‑om tipa 2 ili 3 (uključujući 7 pokretnih bolesnika). Nakon 1 godine liječenja zabilježeno je klinički važno poboljšanje motoričke funkcije mjerene ljestvicom MFM32, uz srednju vrijednost promjene od 2,7 bodova u odnosu na početnu vrijednost (95% CI: 1,5; 3,8). Poboljšanje MFM32 rezultata uz liječenje održalo se tijekom razdoblja do 2 godine (srednja vrijednost promjene od 2,7 bodova [95% CI: 1,2; 4,2]).
Primjena u bolesnika prethodno liječenih drugim terapijama koje modificiraju tijek SMA-e (JEWELFISH)
Ispitivanje BP39054 (JEWELFISH, n = 174) otvoreno je ispitivanje sa samo jednom skupinom u kojem se ispituju sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika risdiplama u bolesnika oboljelih od SMA s nastupom u dojenačkoj dobi odnosno SMA s nastupom u kasnijoj dobi (medijan dobi: 14 godina [raspon: 1 – 60 godina]) koji su prethodno bili liječeni drugim odobrenim (nusinersen, n = 76; onasemnogen abeparvovek, n = 14) ili eksperimentalnim terapijama koje modificiraju tijek SMA-e. Na početku ispitivanja, od 168 bolesnika u dobi od 2 do 60 godina, njih 83% imalo je skoliozu, a 63% rezultat < 10 bodova na Hammersmithskoj proširenoj ljestvici za ocjenu motoričke funkcije (engl. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE).
U trenutku provedbe analize nakon 24 mjeseca liječenja, u bolesnika u dobi od 2 do 60 godina opažena je sveukupna stabilizacija motoričke funkcije prema MFM‑32 i RULM rezultatu (n = 137 odnosno n = 133). Bolesnici mlađi od 2 godine (n = 6) održali su ili postigli ključne točke motoričkog razvoja, kao što su kontrola glave te samostalno prevrtanje i sjedenje. U svih je pokretnih bolesnika (u dobi od 5 do 46 godina, n = 15) sposobnost hodanja ostala održana.
Predsimptomatski SMA (RAINBOWFISH)
Ispitivanje BN40703 (RAINBOWFISH) otvoreno je multicentrično kliničko ispitivanje sa samo jednom ispitivanom skupinom u kojem se ispituju djelotvornost, sigurnost, farmakokinetika i farmakodinamika risdiplama u dojenčadi od rođenja do 6 tjedana života (pri primjeni prve doze) kojima je SMA dijagnosticiran genskim testiranjem, ali u kojih se još nisu javili simptomi.
Djelotvornost u predsimptomatskih bolesnika sa SMA‑om ocjenjivala se nakon 12 mjeseci u 26 bolesnika (populacija predviđena za liječenje [ITT populacija]) koji su primali risdiplam:
8 bolesnika imalo je 2 kopije gena SMN2, 13 bolesnika imalo je 3 kopije gena SMN2, a 5 bolesnika imalo je ≥ 4 kopije gena SMN2. Medijan dobi tih bolesnika u trenutku primjene prve doze iznosio je 25 dana (raspon: 16 – 41 dan), 62% njih bilo je ženskog spola, a 85% njih bili su bijelci. Medijan CHOP-INTEND rezultata na početku ispitivanja iznosio je 51,5 (raspon: 35,0 – 62,0), medijan HINE-2 rezultata 2,5 (raspon: 0 – 6,0), a medijan amplitude složenog mišićnog akcijskog potencijala (engl. compound muscle action potential, CMAP) lakatnog živca 3,6 mV (raspon: 0,5 – 6,7 mV).
Populacija za primarnu ocjenu djelotvornosti (N = 5) uključivala je bolesnike s 2 kopije SMN2 i početnom amplitudom CMAP‑a ≥ 1,5 mV. Na početku ispitivanja tim je bolesnicima medijan CHOP‑INTEND rezultata iznosio 48,0 (raspon: 36,0 – 52,0), medijan HINE‑2 rezultata 2,0 (raspon:
1,0 – 3,0), a medijan amplitude CMAP‑a 2,6 mV (raspon: 1,6 – 3,8 mV).
Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika u populaciji za primarnu ocjenu djelotvornosti koji su nakon 12 mjeseci bili sposobni sjediti bez potpore tijekom najmanje 5 sekundi (22. stavka BSID-III podljestvice za ocjenu grube motoričke funkcije); u usporedbi s unaprijed definiranim kriterijem uspješnosti od 5%, tu je ključnu razvojnu točku postigao statistički značajan i klinički važan udio bolesnika.
Ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika liječenih risdiplamom prikazane su u Tablicama 4 i 5 te na Slici 5.
Tablica 4. Sposobnost sjedenja definirana 22. stavkom BSID-III podljestvice u predsimptomatskih bolesnika nakon 12 mjeseci| Mjera ishoda za djelotvornost | Populacija | ||
| Primarna ocjena djelotvornosti (N = 5) | Bolesnici s 2 kopije gena SMN2a(N = 8) | ITT populacija (N = 26) | |
| Udio bolesnika koji sjede bez potpore tijekom najmanje5 sekundi (22. stavka BSID-IIIpodljestvice); (90% CI) | 80%(34,3%; 99,0%) p < 0,0001b | 87,5%(52,9%, 99,4%) | 96,2%(83,0%; 99,8%) |
Kratice: BSID‑III = treće izdanje Bayleyevih ljestvica za ocjenu razvoja dojenčadi i male djece; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ITT (engl. intent-to-treat) = populacija predviđena za liječenje.
a Bolesnicima s 2 kopije gena SMN2 medijan amplitude CMAP-a na početku ispitivanja iznosio je 2,0 (raspon: 0,5 – 3,8).
b p‑vrijednost temelji se na jednostranom egzaktnom binomnom testu. Rezultat se uspoređuje s pragom od 5%.
Osim toga, 80% (4/5) populacije za primarnu ocjenu djelotvornosti, 87,5% (7/8) bolesnika s 2 kopije gena SMN2 i 80,8% (21/26) bolesnika iz ITT populacije steklo je sposobnost sjedenja bez potpore tijekom 30 sekundi (26. stavka BSID-III ljestvice).
Bolesnici u ITT populaciji postigli su i ključne točke motoričkog razvoja prema rezultatima testa HINE‑2 u 12. mjesecu (N = 25). U toj je populaciji 96,0% bolesnika moglo sjediti (1 bolesnik [1/8 bolesnika s 2 kopije gena SMN2] stekao je sposobnost stabilnog sjedenja, a 23 bolesnika [6/8 bolesnika s 2 kopije gena SMN2, 13/13 bolesnika s 3 kopije gena SMN2 te 4/4 bolesnika s
≥ 4 kopije gena SMN2] mogla su se okretati oko svoje osi). Osim toga, 84% bolesnika moglo je stajati; 32% (N = 8) bolesnika moglo je stajati uz potporu (3/8 bolesnika s 2 kopije gena SMN2,
3/13 bolesnika s 3 kopije gena SMN2 te 2/4 bolesnika s ≥ 4 kopije gena SMN2), a 52% (N = 13) bolesnika moglo je stajati bez pomoći (1/8 bolesnika s 2 kopije gena SMN2, 10/13 bolesnika s 3 kopije gena SMN2 te 2/4 bolesnika s ≥ 4 kopije gena SMN2). Nadalje, 72% bolesnika moglo je poskakivati, hodati uz pridržavanje ili samostalno hodati; 8% (N = 2) bolesnika moglo je poskakivati (2/8 bolesnika s 2 kopije gena SMN2), 16% (N = 4) moglo je hodati uz pridržavanje (3/13 bolesnika s
3 kopije gena SMN2 i 1/4 bolesnika s ≥ 4 kopije gena SMN2), a 48% (N = 12) njih moglo je samostalno hodati (1/8 bolesnika s 2 kopije gena SMN2, 9/13 bolesnika s 3 kopije gena SMN2 te
2/4 bolesnika s ≥ 4 kopije gena SMN2). U sedam se bolesnika nije testiralo hodanje nakon 12 mjeseci.
Tablica 5. Sažetak ključnih mjera ishoda za djelotvornost u predsimptomatskih bolesnika nakon 12 mjeseci| Mjere ishoda za djelotvornost | ITT populacija (N = 26) |
| Motorička funkcija | |
| Udio bolesnika s ukupnim CHOP-INTEND rezultatom od 50 iliviše bodova (90 CI%) | 92%a (76,9%; 98,6%) |
| Udio bolesnika s ukupnim CHOP-INTEND rezultatom od 60 iliviše bodova (90 CI%) | 80%a (62,5%; 91,8%) |
| Hranjenje | |
| Udio bolesnika sa sposobnošću hranjenja kroz usta (90 CI%) | 96,2%b (83,0%; 99,8%) |
| Potrošnja zdravstvenih resursa | |
| Udio bolesnika bez hospitalizacijac (90 CI%) | 92,3%(77,7%; 98,6%) |
| Preživljenje bez događajad | |
| Udio bolesnika s preživljenjem bez događaja (90 CI%) | 100%(100%; 100%) |
Kratice: CHOP‑INTEND = test za dojenčad s neuromišićnim poremećajima Dječje bolnice u Philadelphiji;
CI = interval pouzdanosti
a Na temelju N = 25
b Jedan bolesnik nije bio ocijenjen.
c Hospitalizacije uključuju sve prijeme u bolnicu u trajanju od najmanje dva dana koji nisu provedeni za potrebe ispitivanja.
d Događaj se odnosi na smrt ili trajnu ventilaciju; trajna ventilacija definira se kao traheostomija ili neinvazivna ventilacija u trajanju od ≥ 16 sati na dan ili intubacija tijekom > 21 uzastopnog dana u odsutnosti akutnog reverzibilnog događaja ili nakon njegova povlačenja.
Slika 5. Medijan ukupnog CHOP - INTEND rezultata prema posjetu i broju kopija gena SMN2 (ITT populacija)Kratice: SMN2 = gen za preživljenje motoričkih neurona 2.
Farmakokinetički parametri okarakterizirani su u zdravih odraslih ispitanika i osoba oboljelih od
SMA-e.
Nakon primjene lijeka u obliku oralne otopine farmakokinetika risdiplama bila je približno linearna pri dozama od 0,6 do 18 mg. Farmakokinetika risdiplama najbolje je opisana populacijskim farmakokinetičkim modelom prolaska kroz tri odjeljka prije apsorpcije, dispozicije u dva odjeljka i eliminacije prvog reda. Utvrđeno je da tjelesna težina i dob značajno utječu na farmakokinetiku.
Procijenjena izloženost (srednja vrijednost AUC0-24h) u bolesnika sa SMA-om s nastupom u dojenačkoj dobi (dob od 2 do 7 mjeseci u trenutku uključivanja u ispitivanje) kod primjene terapijske doze od 0,2 mg/kg jedanput na dan iznosila je 1930 ng.h/ml. Procijenjena srednja vrijednost izloženosti u predsimptomatske dojenčadi (u dobi od 16 dana do < 2 mjeseca) nakon 2 tjedna primjene doze od 0,15 mg/kg jedanput na dan u sklopu ispitivanja RAINBOWFISH iznosi 2020 ng.h/ml.
Procijenjena izloženost u bolesnika sa SMA-om s nastupom u kasnijoj dobi (dob od 2 do 25 godina u trenutku uključivanja u ispitivanje) u drugom dijelu ispitivanja SUNFISH kod primjene terapijske doze (0,25 mg/kg jedanput na dan za bolesnike tjelesne težine < 20 kg odnosno 5 mg jedanput na dan za bolesnike tjelesne težine ≥ 20 kg) iznosila je 2070 ng.h/ml nakon 1 godine liječenja i 1940 ng.h/ml nakon 5 godina liječenja. Procijenjena izloženost (srednja vrijednost AUC0-24h) u bolesnika prethodno liječenih terapijama za SMA-u (dob od 1 do 60 godina u trenutku uključivanja u ispitivanje) kod primjene terapijske doze od 0,25 mg/kg ili 5 mg iznosila je 1700 ng.h/ml. Opažena maksimalna koncentracija (srednja vrijednost Cmax) iznosila je 194 ng/ml pri dozi od 0,2 mg/kg u ispitivanju FIREFISH, 140 ng/ml u drugom dijelu ispitivanja SUNFISH, 129 ng/ml u ispitivanju JEWELFISH, dok procijenjena maksimalna koncentracija pri dozi od 0,15 mg/kg u ispitivanju RAINBOWFISH iznosi 111 ng/ml.
Apsorpcija
Risdiplam se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene filmom obložene tablete natašte, progutane cijele ili dispergirane u vodi, uz plazmatski tmax u rasponu od 2 do 4,5 sati. Izloženost risdiplamu nakon primjene filmom obložene tablete progutane cijele ili dispergirane u vodi bila je bioekvivalentna izloženosti nakon primjene praška za oralnu otopinu. Hrana (visokokaloričan doručak s visokim udjelom masti) nije značajno utjecala na izloženost risdiplamu. U kliničkim se ispitivanjima risdiplam primjenjivao uz jutarnji obrok ili nakon dojenja.
Distribucija
Risdiplam se ravnomjerno distribuira u sve dijelove tijela, uključujući u središnji živčani sustav (SŽS) prolaskom kroz krvno‑moždanu barijeru, čime povećava količinu SMN proteina u SŽS‑u i cijelom tijelu. Koncentracije risdiplama u plazmi i SMN proteina u krvi odražavaju njegovu distribuciju i farmakodinamičke učinke u tkivima kao što su mozak i mišić.
Populacijske procijenjene vrijednosti farmakokinetičkih parametara iznosile su 98 l za prividni
središnji volumen distribucije, 93 l za periferni volumen te 0,68 l/h za klirens između odjeljka.
Risdiplam se pretežno vezuje za serumski albumin, bez vezivanja za alfa‑1 kiseli glikoprotein, a nevezan udio iznosi 11%.
Biotransformacija
Risdiplam se prvenstveno metabolizira djelovanjem FMO1 i FMO3, kao i enzimima CYP 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.
Istodobna primjena 200 mg itrakonazola (snažnog inhibitora CYP3A) dvaput na dan s jednom peroralnom dozom risdiplama od 6 mg nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku risdiplama (povećanje AUC‑a za 11%, smanjenje Cmax za 9%).
Eliminacija
Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, prividni klirens (CF/F) risdiplama procjenjuje se
na 2,6 l/h.
Efektivni poluvijek risdiplama u bolesnika oboljelih od SMA-e iznosio je približno 50 sati. Risdiplam nije supstrat ljudskog proteina koji uzrokuje rezistenciju na više lijekova 1 (MDR1).
Približno 53% doze (14% u obliku neizmijenjenog risdiplama) izlučilo se fecesom, a 28% urinom (8% u obliku neizmijenjenog risdiplama). Ishodišni spoj bio je glavna sastavnica pronađena u plazmi, koja je činila 83% materijala povezanog s lijekom u cirkulaciji. Farmakološki neaktivan metabolit M1 utvrđen je kao glavni cirkulirajući metabolit.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Pedijatrijska populacija
Tjelesna težina i dob utvrđeni su kao kovarijate u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Na osnovi takvog modela, doza se prilagođava temeljem dobi (ispod ili iznad 2 mjeseca odnosno 2 godine) i tjelesne težine (do 20 kg) kako bi se postigla slična izloženost u čitavom rasponu dobi i tjelesne težine. Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni u bolesnika mlađih od 20 dana, s obzirom da je samo jedno novorođenče staro 16 dana primilo risdiplam u nižoj dozi (0,04 mg/kg) u kliničkim ispitivanjima.
Starije osobe
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se istražila farmakokinetika u bolesnika sa SMA-om starijih od 60 godina. U klinička farmakokinetička ispitivanja bili su uključeni ispitanici bez SMA-e u dobi do 69 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi do
69 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika risdiplama u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Kroz bubrege se izlučuje mala količina risdiplama u neizmjenjenom obliku (8%).
Oštećenje jetrene funkcije
Blago i umjereno oštećenje jetrene funkcije nije značajno utjecalo na farmakokinetiku risdiplama. Nakon peroralne primjene jedne doze risdiplama od 5 mg, srednja vrijednost omjera za Cmax i AUC u odnosu na uparene zdrave kontrolne ispitanike (n = 10) iznosila je 0,95 odnosno 0,80 u ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (n = 8) te 1,20 odnosno 1,08 u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (n = 8). Sigurnost i farmakokinetika u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nisu se ispitivale.
Etničko podrijetlo
Farmakokinetika risdiplama nije se razlikovala između japanskih ispitanika i bijelaca.
Farmaceutski podaci - Evrysdi 5 mg
Jezgra tablete
tartaratna kiselina (E 334) manitol (E 421)
celuloza, mikrokristalična (E 460)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E 551) krospovidon
natrijev stearilfumarat
aroma jagode: prirodne aromatične tvari, aromatični pripravci, kukuruzni maltodekstrin, modificirani voštani kukuruzni škrob (E1450)
Film‑ovojnica poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171) makrogol 3350 (E 1521) talk (E 553b)
željezov oksid, žuti (E 172)
Filmom obložene tablete
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od
vlage.
Evrysdi filmom obložene tablete dostupne su u aluminij/aluminij perforiranim blisterima s jediničnom
dozom koji sadrže 7 filmom obloženih tableta. Pakiranje sadrži 28 x 1 filmom obloženu tabletu (4 blistera sa 7 x 1 tableta).