Topotekan Hospira 4 mg/4 ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Topotekan 4 mg/4 ml
Topotekan u monoterapiji indiciran je za liječenje:
-
bolesnica s metastatskim karcinomom jajnika nakon neuspjeha prve ili naknadnih linija liječenja.
-
bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica u kojih ne postoji mogućnost ponavljanja prve linije liječenja (vidjeti dio 5.1).
Topotekan u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje recidiva karcinoma vrata maternice nakon provedene radioterapije i za liječenje bolesnica u stadiju IVB. U bolesnica koje su prethodno liječene cisplatinom potrebna je dulja pauza kako bi se navedena kombinacija mogla primijeniti (vidjeti dio 5.1).
Topotekan je potrebno primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksičnih lijekova. Topotekan se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije (vidjeti dio 6.6).
Doziranje
Kad se topotekan koristi u kombinaciji s cisplatinom, potrebno je slijediti upute za primjenu cisplatina.
Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥100 x 109/l i vrijednost hemoglobina ≥9 g/dl (nakon transfuzije ukoliko je potrebna).
Karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica
Početna doza
Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta dnevno tijekom 5 uzastopnih dana, s periodom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko se dobro podnosi, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Daljnje doze
Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije ≥1 x 109/1, broj trombocita
≥100 x 109/l, a razina hemoglobina ≥9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).
Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održavanja primjerenog broja neutrofila.
Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila <0,5 x 109/1) koja traje sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjivati po
0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je daljnje smanjenje doze do 1,0 mg/m2/dan).
Dozu bi na sličan način trebalo smanjiti ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/1. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je njegova doza smanjena na 1,0 mg/m2/dan i ukoliko je postojala potreba za daljnjim smanjenjem doze u svrhu kontrole nuspojava lijeka.
Karcinom vrata maternice
Početna doza
Preporučena doza topotekana je 0,75 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta prvog, drugog i trećeg dana ciklusa. Cisplatin se primjenjuje prvog dana u obliku intravenske infuzije u dozi od 50 mg/m2 tjelesne površine/dan i to nakon doze topotekana. Ovaj protokol ponavlja se tijekom šest ciklusa u intervalima od 21 dan ili do progresije bolesti.
Daljnje doze
Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije ≥1,5 x 109/1, broj trombocita
≥100 x 109/1, a razina hemoglobina ≥9 g/d1 (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).
Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.
Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila <0,5 x 109/1) u trajanju od sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti u sljedećim ciklusima za 20 %, na 0,60 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je daljnje smanjenje doze na
0,45 mg/m2/dan).
Na sličan način je potrebno smanjiti dozu lijeka ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/1.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Monoterapija (karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica)
Nedovoljno je iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <20 ml/min). Primjena topotekana u ovoj skupini bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Ograničeni podaci upućuju na to da je potrebno smanjiti dozu u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Preporučena doza topotekana u monoterapiji bolesnica s karcinomom jajnika i bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 20 i 39 ml/min iznosi
0,75 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana.
Kombinacijsko liječenje (karcinom vrata maternice):
U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju karcinoma vrata maternice, liječenje je započeto samo u bolesnica s vrijednošću kreatinina u serumu manjom ili jednakom
1,5 mg/dl. Ako se tijekom liječenja kombinacijom topotekana i cisplatina vrijednost kreatinina u serumu poveća iznad 1,5 mg/dl, preporučuje se proučiti detaljne upute o lijeku cisplatina radi informacije o smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida liječenja cisplatinom, nema dovoljno podataka o nastavku liječenja samim topotekanom u bolesnica s karcinomom vrata maternice.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Malom broju bolesnika s oštećenjem jetre (serumski bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) intravenski je primijenjeno 1,5 mg/m2/dan topotekana kroz pet dana svaka tri tjedna. Primijećeno je smanjenje klirensa kreatinina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.4 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju u ovoj skupini bolesnika.
Nema dovoljno podataka o primjeni topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (serumski bilirubin ≥10 mg/dl) zbog ciroze. Primjena topotekana u ovoj skupini bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Topotekan se mora rekonstituirati i dodatno razrijediti prije primjene (vidjeti dio 6.6).
-
Teška preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari.
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
-
Teška depresija koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/1 i/ili broj trombocita <100 x 109/1.
Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, te je stoga potrebno redovit određivanje kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).
Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, primjena topotekana može dovesti do teške mijelosupresije. Zabilježeni su slučajevi sepse zbog mijelosupresije, kao i smrtni ishodi zbog sepse u bolesnika liječenih topotekanom (vidjeti dio 4.8).
Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana zabilježeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i bolovima u trbuhu koji upućuju na tu bolest, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.
Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP), vezani uz primjenu topotekana, koja je u nekih bolesnika bila fatalna (vidjeti dio 4.8). Temeljni rizični faktori uključuju anamnezu intersticijske bolesti pluća, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih lijekova i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza iste.
Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom obično je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba uzeti u obzir kod uključivanja Topotekana Hospira u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom krvarenja zbog tumora.
Kao što se može očekivati, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju slabiju stopu odgovora na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije davanja terapije kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.
Nedovoljno je iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <20 ml/min) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije zbog ciroze (vrijednost bilirubina u serumu ≥10 mg/dl). Primjena topotekana u ovih skupina bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2). .
Mali broj bolesnika s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m²/dan tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se mogla dati preporuka o doziranju u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Informacije o pomoćnim tvarima
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, ako se za razrjeđivanje lijeka Topotecan Hospira prije primjene koristi otopina soli (0,9% w/v otopina natrijevog klorida), primljena doza natrija bit će veća.
Nisu provođena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.
Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju intravenske primjene istodobna primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i inaktivnog oblika).
Kad se topotekan primjenjuje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka, u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti.
Međutim, kada se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o tome je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka, kako bi se poboljšala njihova podnošljivost, u usporedbi s dozama svakog od pojedinačnih lijekova koje se mogu dati kada se derivat platine primjenjuje petog dana liječenja topotekanom.
Prilikom primjene topotekana (0,75 mg/m2/dan tijekom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m2/dan 1. dana) u 13 bolesnica s karcinomom jajnika, 5. dan je zabilježen blagi porast vrijednosti AUC-a (12%, n = 9) i Cmax (23%, n = 11). Smatra se da taj porast nije klinički značajan.
Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena
Ispitivanja na životinjama pokazala su da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja te je, stoga, potrebno savjetovati žene reproduktivne dobi da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.
Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, bolesnicima koji su liječeni topotekanom nužno je savjetovati da oni i njihovi partneri moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja topotekanom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Muškarcima se preporučuje da koriste učinkovite mjere kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom primanja topotekana i 3 mjeseca nakon završetka liječenja.
Trudnoća
Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja topotekanom, mora biti upozorena na potencijalne rizike za fetus.
Dojenje
Topotekan Hospira je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, dojenje treba prekinuti na početku liječenja topotekanom.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, topotekan je genotoksičan, kao i ostali citotoksični lijekovi, te se ne mogu isključiti učinci na plodnost muškaraca i žena.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.
U ispitivanjima u kojima se utvrđuje doza lijeka, provedenim u 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika i 631 bolesniku s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativnu hematološku ili nehematološku toksičnost.
U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju raka vrata maternice sigurnosni profil bio je isti kao i pri monoterapiji topotekanom. U bolesnica liječenih kombinacijom topotekana i cisplatina ukupna hematološka toksičnost je manja nego kod monoterapije topotekanom, ali veća nego pri monoterapiji cisplatinom.
Prilikom primjene topotekana u kombinaciji s cisplatinom zabilježene su dodatne nuspojave, međutim one su zabilježene i u monoterapiji cisplatinom i nisu povezane s topotekanom. Za cjeloviti popis nuspojava povezanih s liječenjem cisplatinom potrebno je proučiti sažetak opisa svojstava tog lijeka.
U daljnjem tekstu su navedeni cjelokupni podaci o sigurnosti primjene topotekana u monoterapiji.
Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Nuspojave su unutar iste skupine učestalosti navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | infekcija |
| Često | sepsa1 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti“Poremećaji probavnog sustava”), trombocitopenija, anemija, leukopenija |
| Često | pancitopenija |
| Nepoznato | jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom) |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Često | reakcije preosjetljivosti, uključujući osip |
| Rijetko | anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | anoreksija (koja može biti teška) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Rijetko | intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni) |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški), konstipacija, bolovi u abdomenu2 imukozitis |
| Nepoznato | gastrointestinalna perforacija |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često | hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | alopecija |
| Često | svrbež |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | pireksija, astenija, umor |
| Često | opća slabost |
| Vrlo rijetko | ekstravazacija3 |
| Nepoznato | upala sluznice |
| 1Smrtni ishodi zbog sepse prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni topotekanom (vidjeti dio 4.4).2Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).3Reakcije su bile blage i uglavnom nisu zahtijevale specifično liječenje. | |
Navedene nuspojave imaju veći potencijal pojavljivanja u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).
Učestalost dolje opisanih hematoloških i nehematoloških nuspojava dobivena je iz prijava nuspojava koje su ocijenjene kao povezane/moguće povezane s liječenjem topotekanom.
Hematološke nuspojave
Neutropenija
Teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 109/1) tijekom prvog ciklusa u 55% bolesnika, od kojih je 20% bolesnika imalo neutropeniju u trajanju sedam dana ili dulje. Tešku neutropeniju razvilo je ukupno 77% bolesnika (39% ciklusa). Tijekom prvog ciklusa vrućica ili infekcija povezana s teškom neutropenijom javila se u 16% bolesnika, a tijekom čitavog liječenja u 23% bolesnika (6% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške neutropenije iznosio je devet dana s medijanom vremena trajanja od sedam dana. Teška neutropenija koja traje dulje od sedam dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Među svim bolesnicima u kliničkim ispitivanjima (uključujući one s teškom neutropenijom i bez nje), 11% (4% ciklusa) je razvilo vrućicu, a 26% bolesnika (9% ciklusa) infekciju. Nadalje 5% svih liječenih bolesnika (1% ciklusa) je razvilo sepsu (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija
Teška trombocitopenija (broj trombocita manji od 25,0 x 109/l) zabilježena je u 25% bolesnika (8% ciklusa), a umjerena (broj trombocita između 25,0 i 50,0 x 109/l) u 25% bolesnika (15% ciklusa).
Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, a medijan vremena trajanja iznosio je pet dana. Transfuzije trombocita davane su u 4% ciklusa. Rijetko su zabilježene ozbiljne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.
Anemija
Umjerena do teška anemija (Hb ≤ 8,0 g/dl) javila se u 37% bolesnika (14% ciklusa). Transfuziju eritrocita primilo je 52% bolesnika (21% ciklusa).
Nehematološke nuspojave
Često zabilježene nehematološke nuspojave bile su gastrointestinalne poput mučnine (52%), povraćanja (32%) i proljeva (18%), konstipacije (9%) i mukozitisa (14%). Incidencija teške (stupanj 3
ili 4) mučnine bila je 4%, povraćanja 3%, proljeva 2% i mukozitisa 1%. Prijavljena je pojava blage abdominalne boli u 4% bolesnika.
Umor je primijećen u otprilike 25%, a astenija u 16% bolesnika koji su primali topotekan. Incidencija teškog (stupanj 3 ili 4) umora i astenije iznosila je oko 3%.
Potpuni ili izraziti gubitak kose zabilježen je u 30%, a djelomičan u 15% bolesnika.
Ostale teške nuspojave koje su povezane ili se mogu povezati s liječenjem topotekanom bile su anoreksija (12%), opća slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%).
Reakcije preosjetljivosti, koje uključuju osip, urtikariju, angioedem i anafilaktične reakcije su rijetko prijavljivane. U kliničkim ispitivanjima osip je zabilježen u 4% bolesnika, a svrbež u 1,5% bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene) i kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene). Znakovi i simptomi primijećeni nakon predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.
Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.
Farmakološka svojstva - Topotekan 4 mg/4 ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i druge prirodne tvari, ATK oznaka: L01CE01.
Mehanizam djelovanja
Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost ispred replikacijske rašlje. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i prekinutog jednostrukog lanca DNK koji je međuprodukt katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je cijepanje jednostrukog lanca DNK vezanog na proteine.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Recidiv karcinoma jajnika
U komparativnom ispitivanju topotekana i paklitaksela u bolesnica s karcinomom jajnika prethodno liječenih kemoterapijom na bazi platine (n = 112 i n = 114 po istom redoslijedu), stopa odgovora na lijek (95% CI) iznosila je 20,5% (13%, 28%) naspram 14% (8%, 20%), a medijan vremena do
progresije iznosio je 19 tjedana naspram 15 tjedana (omjer hazarda 0,7 [0,6; 1,0]) za topotekan i paklitaksel. Medijan vremena preživljenja bio je 62 tjedna za topotekan u odnosu na 53 tjedna za paklitaksel (omjer hazarda 0,9 [0,6; 1,3]).
Stopa odgovora na liječenje u skupini bolesnica s karcinomom jajnika (n=392, koje su sve prethodno liječene cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bila je 16%. Medijan vremena do odgovora u kliničkim ispitivanjima iznosio je 7,6 do 11,6 tjedana. U bolesnica čija je bolest rezistentna na liječenje ili koje dožive recidiv unutar 3 mjeseca od liječenja cisplatinom (n=186), stopa odgovora na liječenje iznosila je 10%.
Ove podatke potrebno je promatrati u kontekstu cjelokupnog sigurnosnog profila lijeka, posebice s aspekta njegove značajne hematotoksičnosti (vidjeti dio 4.8).
Provedena je i dodatna retrospektivna analiza podataka dobivenih od 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika. Sveukupno je zabilježeno 87 cjelokupnih i djelomičnih odgovora, od kojih se 13 javilo tijekom 5. i 6. ciklusa, a 3 nakon toga. Od bolesnica koje su primile više od 6 ciklusa liječenja, 91% je završilo sa sudjelovanjem u ispitivanju kako je i predviđeno, ili su liječene do progresije bolesti uz samo 3% povučenih iz ispitivanja zbog pojave štetnih događaja.
Recidiv karcinoma pluća malih stanica
U ispitivanju faze III (studija 478) topotekan primijenjen peroralno u kombinaciji s najboljim potpornim liječenjem (BSC; engl. Best Supportive Care) (n = 71) uspoređivan je sa samim BSC
(n = 70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan plus BSC, a 90 dana za samo BSC) i u bolesnika koji nisu bili kandidati za ponovljenu intravensku kemoterapiju. Skupina koja je primala topotekan peroralno uz BSC imala je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC–om (log-rank p = 0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu topotekanom peroralno uz BSC, u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC–om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih oralnim topotekanom plus BSC–om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9
tjedana (95% CI: 11,1; 18,6) u bolesnika liječenih samo BSC–om (p = 0,0104).
Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici, nakon otvorene (unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan plus BSC.
Jedno ispitivanje faze II (studija 065) i jedno faze III (studija 396) provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodnog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje prema samoprocjeni bolesnika u standardiziranim upitnicima na otvorenoj (unblinded) skali procjene simptoma u svakoj od ove dvije studije.
Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim topotekanom
| studija 065 | studija 396 | |||
| oralnitopotekan | intravenskitopotekan | oralnitopotekan | intravenskitopotekan | |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| medijan preživljenja (tjedni)(95% CI) | 32,3(26,3, 40,9) | 25,1(21,1, 33,0) | 33,0(29,1, 42,4) | 35,0(31,0, 37,1) |
| omjer hazarda (95% CI) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | ||
| stopa odgovora (%)(95% CI) | 23,1(11,6, 34,5) | 14,8(5,3, 24,3) | 18,3(12,2, 24,4) | 21,9(15,3, 28,5) |
| razlika u stopi odgovora(95% CI) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3.6 (-12,6, 5,5) | ||
| medijan vremena do progresije (tjedni) (95% CI) | 14,9(8,3, 21.3) | 13,1(11.6, 18,3) | 11,9(9,7, 14,1) | 14,6(13,3, 18,9) |
| omjer hazarda (95% CI) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | ||
N = ukupan broj liječenih bolesnika CI = interval pouzdanosti
U randomiziranom ispitivanju faze III u kojem se topotekan primijenjen intravenski uspoređivao s ciklofosfamidom, doksorubicinom i vinkristinom (CAV protokol) u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, stopa ukupnog odgovora na topotekan iznosila je 24,3%, u usporedbi s 18,3% za skupinu koja je primala CAV protokol. Medijan vremena do progresije bio je sličan u obje skupine (13,3 tjedana za topotekan i 12,3 tjedana za CAV protokol).
Medijan preživljenja iznosio je 25,0 za topotekan, odnosno 24,7 tjedana za CAV protokol. Omjer hazarda za preživljenje kod intravenski primijenjenog topotekana u odnosu na CAV protokol bio je 1,04 (95% CI 0,78 – 1,40).
Stopa odgovora na topotekan u kombinacijskom liječenju karcinoma pluća malih stanica (n = 480) za bolesnike s recidivirajućom bolešću osjetljivom na prvu liniju liječenja iznosila je 20,2%. Medijan preživljenja bio je 30,3 tjedana (95% CI: 27,6; 33,4).
U bolesnika s refraktornim karcinomom pluća malih stanica (onih koji nisu odgovorili na prvu liniju liječenja) stopa odgovora na topotekan iznosila je 4,0 %.
Karcinom vrata maternice
U randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III Ginekološke onkološke grupe istraživača (studija GOG 0179), uspoređivana je kombinacija topotekana i cisplatina (n = 147) s monoterapijom cisplatinom (n = 146) u liječenju histološki potvrđenog perzistentnog recidivirajućeg karcinoma vrata maternice ili karcinoma vrata maternice stadija IVB koji nije bio pogodan za kurativno kirurško liječenje i/ili radioterapiju. Kombinacija topotekana i cisplatine pokazala je statistički značajnu korist u ukupnom preživljenju u odnosu na monoterapiju cisplatinom nakon prilagodbe rezultata za međuanalizu (log-rank p = 0,033).
Tablica 2. Rezultati studije GOG-0179
| ITT populacija | ||
| cisplatin | cisplatin | |
| 50 mg/m2 1. dan, | 50 mg/m2 1. dan + | |
| svakih 2l dan | topotekan | |
| 0,75 mg/m2 1.-3. dana, | ||
| svakih 21 dan | ||
| preživljenje (mjeseci) | (n = 146) | (n = 147) |
| medijan (95% CI) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| omjer hazarda (95% CI) | 0,76 (0,59-0,98) | |
| Log-rank p-vrijednost | 0,033 | |
| Bolesnice bez prethodne kemoradioterapije cisplatinom | ||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| preživljenje (mjeseci) | (n = 46) | (n = 44) |
| medijan (95% CI) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| omjer hazarda (95% CI) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Bolesnice s prethodnom kemoradioterapijom cisplatinom | ||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| preživljenje (mjeseci) | (n = 72) | (n = 69) |
| medijan (95% CI) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| omjer hazarda (95% CI) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
U bolesnica (n = 39) s recidivom unutar 180 dana nakon kemoradioterapije s cisplatinom, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), u usporedbi s 4,5 mjeseca (95% CI: 2,9; 9,6) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 1,15 (0,59; 2,23). U bolesnica (n = 102) s recidivom nakon 180 dana, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 9,9 mjeseci (95% CI: 7; 12,6), u odnosu na 6,3 mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 0,75 (0,49; 1,16).
Pedijatrijska populacija
Topotekan je ispitivan i u dječjoj populaciji; međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o njegovoj djelotvornosti i sigurnosti primjene.
U otvorenom ispitivanju u koje su bila uključena djeca (n = 108, raspon dobi: od dojenačke dobi do 16 godina) s recidivirajućim ili progresivnim solidnim tumorima, topotekan se primjenjivao u početnoj dozi od 2,0 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana svaka 3 tjedna, u trajanju do godine dana ovisno o terapijskom odgovoru. Uključene su bile sljedeće vrste tumora: Ewingov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, osteoblastom i rabdomiosarkom.
Antitumorsko djelovanje dokazano je prvenstveno u bolesnika s neuroblastomom. Toksičnost topotekana u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim i refraktornim solidnim tumorima bila je slična onoj već zabilježenoj u odraslih bolesnika. U ovom je ispitivanju 46 bolesnika (43%) nakon 192 (42,1%) ciklusa primilo G-CSF; 65 bolesnika (60%) je nakon 139 (30,5 %) ciklusa primilo transfuziju
eritrocita, a 50 njih (46%) nakon 159 (34,9%) ciklusa transfuziju trombocita. U farmakokinetičkom ispitivanju kod pedijatrijskih bolesnika s refraktornim solidnim tumorima, ustanovljena je maksimalna podnošljiva doza od 2,0 mg/m2/dan uz primjenu G-CSF, odnosno 1,4 mg/m2/dan bez primjene G-CSF (vidjeti dio 5.2) na temelju toksičnosti ovisne o dozi u obliku mijelosupresije.
Distribucija
Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije dnevno tijekom 5 dana, topotekan je pokazao visoki klirens iz plazme u vrijednosti od 62 l/h (SD 22) koji odgovara približno 2/3 protoka krvi kroz jetru. Topotekan je također imao veliki volumen distribucije, oko 132 l (SD 57) te relativno kratki poluvijek od 2 do 3 sata. Usporedba
farmakokinetičkih parametara nije ukazivala na promjene u farmakokinetici tijekom 5 dana doziranja. Površina ispod krivulje povećavala se približno proporcionalno povećanju doze. Pri ponovljenom svakodnevnom doziranju topotekan se malo ili uopće ne kumulira te nema dokaza o promjeni farmakokinetike nakon višestrukih doza. Neklinička ispitivanja ukazuju da je vezanje topotekana za proteine plazme nisko (35%), a distribucija između krvnih stanica i plazme jednakomjerna.
Biotransformacija
Eliminacija topotekana iz ljudskog organizma je samo djelomično istražena. Glavni način klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena i tvorba karboksilata otvorenog prstena.
Metaboliziranjem se eliminira <10% topotekana. U urinu, plazmi i fecesu pronađen je jedan
N-desmetil metabolit koji je pokazao sličnu ili manju aktivnost od ishodišnog spoja u staničnoj kulturi. Prosječan omjer AUC metabolita i ishodišnog spoja bio je ≤10% i za ukupni topotekan i za topotekan lakton. U urinu su pronađeni metabolit O-glukuronidacije topotekana i N-desmetil topotekana.
Eliminacija
Ukupni nalaz materijala povezanog s topotekanom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 71 do 76% intravenski primijenjene doze. Oko 51% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 3% kao N-desmetil topotekan. Fecesom se eliminiralo 18% ukupnog topotekana i 1,7% N-desmetil topotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s topotekanom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 7% (u rasponu od 4 - 9%). Topotekan-O- glukuronida i N-desmetil topotekan-O-glukuronida topotekana u urinu bilo je manje od 2,0%.
In vitro podaci, dobiveni primjenom mikrosomalnih enzima ljudske jetre, upućuju na stvaranje male količine N-demetiliranog topotekana. In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira ljudske citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.
Kad se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan 1. do 5. dan), klirens topotekana 5. dan smanjen je u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m2 u odnosu na 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje jetre
Plazmatski klirens u bolesnika s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) smanjen je na oko 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Poluvijek
topotekana povećao se oko 30% bez opaženih jasnih promjena u volumenu distribucije. Plazmatski klirens ukupnog topotekana (aktivni i inaktivni oblik) u bolesnika s oštećenjem jetre smanjio se samo oko 10% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika.
Oštećenje bubrega
Plazmatski klirens u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min) smanjio se na približno 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Volumen distribucije je lagano smanjen i zbog toga je poluvijek povećan samo 14%. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega plazmatski klirens topotekana je smanjen na 34% vrijednosti kontrolne skupine. Srednji poluvijek se povećao s 1,9 sati na 4,9 sati.
Dob/tjelesna težina
U populacijskim ispitivanjima, razni čimbenici uključujući dob, tjelesnu težinu i ascites, nisu imali značajan učinak na klirens ukupnog topotekana (aktivnog i inaktivnog oblika).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika topotekana primijenjenog u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana procjenjivana
je u dva ispitivanja. U prvom ispitivanju raspon doza bio je od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u djece (u dobi od 2-12 godina, n = 18), adolescenata (u dobi od 12-16 godina, n = 9) i mlađih odraslih osoba (u dobi od 16-21 godine, n = 9) s refraktornim solidnim tumorima. U drugom ispitivanju raspon doza bio je 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u djece (n = 8), adolescenata (n = 3) i mlađih odraslih osoba (n = 3) s leukemijom. U tim ispitivanjima nije bilo očigledne razlike u farmakokinetici topotekana u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali podataka je premalo da bi se mogli izvesti konačni zaključci.
