Intrarosa 6,5 mg vagitoriji

Lijek Intrarosa indiciran je za liječenje vulvarne i vaginalne atrofije u žena u postmenopauzi s umjerenim do teškim simptomima.

Doziranje

Preporučena doza je 6,5 mg prasterona (jedan vagitorij) jednom dnevno, prije spavanja.

Lijek Intrarosa treba primjenjivati za liječenje postmenopauzalnih simptoma samo ako se radi o simptomima koji nepovoljno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima potrebno je provesti pažljivu procjenu rizika i koristi svakih 6 mjeseci. Primjenu lijeka Intrarosa treba nastaviti samo ako koristi nadmašuju rizike.

U slučaju da bolesnica zaboravi dozu, treba je primijeniti čim se sjeti. Međutim, ako sljedeću dozu treba primijeniti za manje od 8 sati, bolesnica treba preskočiti zaboravljeni vagitorij. Ne smiju se primijeniti dva vagitorija kako bi se nadoknadila zaboravljena doza.

Posebne populacije

Starije bolesnice

Prilagodba doze nije potrebna u starijih bolesnica.

Bolesnice s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

Budući da lijek Intrarosa djeluje lokalno u rodnici, prilagodba doze nije potrebna u žena u postmenopauzi s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre ili nekom drugom sistemskom anomalijom ili bolesti.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Intrarosa u ženske djece bilo koje dobne skupine za indikaciju vulvarne i vaginalne atrofije prouzročene menopauzom.

Način primjene

Vaginalna primjena

Lijek Intrarosa može se umetnuti u rodnicu prstom ili pomoću aplikatora koji se isporučuje u pakiranju.

Vagitorij treba umetnuti u rodnicu što dublje bez primjene sile. Ako se umeće pomoću aplikatora, treba učiniti sljedeće:

1. Treba aktivirati aplikator (povlačenjem klipa) prije upotrebe.

2. Ravni kraj vagitorija treba staviti u otvoreni kraj aktiviranog aplikatora.

3. Aplikator treba umetnuti u rodnicu što dublje bez primjene sile.

4. Treba pritisnuti klip aplikatora da bi se vagitorij otpustio.

5. Aplikator tada treba izvući i rastaviti. Dva dijela aplikatora treba ispirati 30 sekundi vodom iz slavine, a zatim ih treba obrisati papirnatim ručnikom i ponovno sastaviti. Aplikator treba držati na čistom mjestu do sljedeće upotrebe.

6. Svaki aplikator treba baciti nakon jednog tjedna upotrebe (priložena su dva dodatna aplikatora).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Genitalno krvarenje nepoznatog uzroka;

• Ustanovljeni rak dojke, rak dojke u prošlosti, sumnja na rak dojke;

• Ustanovljeni zloćudni tumori ovisni o estrogenu (npr. rak endometrija) ili sumnja na njih;

• Neliječena hiperplazija endometrija;

• Akutna bolest jetre ili povijest bolesti jetre dok god pretrage funkcije jetre ne pokazuju

  normalne vrijednosti;

• Prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (VTE) (tromboza dubokih vena, plućna

  embolija);

• Ustanovljeni trombofilni poremećaji (npr. nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina, vidjeti dio 4.4);

• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina, infarkt miokarda);

• Porfirija.

Lijek Intrarosa za liječenje postmenopauzalnih simptoma treba primjenjivati samo ako se radi o simptomima koji nepovoljno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima potrebno je provesti pažljivu procjenu rizika i koristi svakih 6 mjeseci. Primjenu lijeka Intrarosa treba nastaviti nakon savjetovanja s liječnikom samo ako koristi nadmašuju rizike.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka primjene lijeka Intrarosa treba procijeniti ukupnu osobnu i obiteljsku povijest bolesti. Pri fizikalnom pregledu (uključujući pregled zdjelice i dojki) u obzir treba uzeti povijest bolesti, kontraindikacije te posebna upozorenja i mjere opreza za upotrebu u skladu s odlukom liječnika.

Tijekom liječenja preporučuju se povremeni pregledi čija se učestalost i vrsta prilagođavaju pojedinoj ženi. Ženama treba reći koje promjene na dojkama trebaju prijaviti liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti „Rak dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući Papa test i mjerenja krvnog tlaka, treba provoditi u skladu s trenutačno prihvaćenom praksom za probir, prilagođenom kliničkim potrebama pojedinca.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

• Ako je bilo koje stanje u nastavku trenutačno prisutno, prethodno se pojavilo i/ili se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodne hormonske terapije, bolesnicu treba pomno nadzirati. U obzir treba uzeti da se ta stanja mogu vratiti ili pogoršati tijekom liječenja lijekom Intrarosa, a posebno:

  • leiomiomi (fibroidi maternice) ili endometrioza

  • čimbenici rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

  • čimbenici rizika za tumore ovisne o estrogenu, npr. rak dojke kod srodnika prvog stupnja

  • hipertenzija

  • poremećaji jetre (npr. adenom jetre)

  • dijabetes melitus s vaskularnim komplikacijama ili bez njih

  • kolelitijaza

  • migrena ili (jaka) glavobolja

  • sistemski eritemski lupus

  • hiperplazija endometrija u anamnezi (vidjeti u nastavku)

  • epilepsija

  • astma

  • otoskleroza

    Razlozi za hitno prekidanje liječenja

    Liječenje treba prekinuti ako se otkrije kontraindikacija, kao i u sljedećim slučajevima:

    • žutica ili pogoršanje funkcije jetre

    • značajno povećanje krvnog tlaka

    • novi nastup glavobolje migrenskog tipa

    • trudnoća.

    Hiperplazija i karcinom endometrija

• Estrogen je metabolit prasterona. U žena s netaknutom maternicom povećava se rizik od hiperplazije i karcinoma endometrija pri dugotrajnoj primjeni egzogenih estrogena. U žena koje su primale terapiju 52 tjedna tijekom kliničkih ispitivanja nisu zabilježeni slučajevi hiperplazije endometrija. Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s hiperplazijom endometrija.

• Ne preporučuje se dodavanje progestagena estrogenskim lijekovima za vaginalnu primjenu kod kojih sustavna izloženost estrogenu ostaje u normalnom rasponu za postmenopauzu.

• Endometrijska sigurnost pri dugotrajnoj lokalnoj vaginalnoj primjeni prasterona nije ispitivana dulje od jedne godine. Ako se liječenje ponavlja, potrebna je ponovna procjena barem jednom godišnje.

• Ako se u bilo kojem trenutku liječenja pojavi krvarenje ili točkasto krvarenje, treba istražiti njegov uzrok, što može uključivati biopsiju endometrija kojom se isključuje zloćudna promjena endometrija.

• Neoponirana stimulacija estrogenom može dovesti do premalignih ili malignih promjena u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga se preporučuje oprez pri primjeni ovog lijeka u žena koje su podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze, posebno ako imaju rezidualnu endometriozu jer intravaginalni prasteron nije ispitivan u žena s endometriozom.

  Prasteron se metabolizira u estrogene spojeve. Sljedeći rizici povezuju se sa sistemskim hormonskim nadomjesnim liječenjem (HNL) te se u manjoj mjeri odnose na estrogenske lijekove za vaginalnu primjenu kod kojih sustavna izloženost estrogenu ostaje u normalnom rasponu za postmenopauzu.

  Međutim, treba ih uzeti u obzir pri dugotrajnoj ili ponovljenoj primjeni ovog lijeka.

  Rak dojke

  Sveukupni dokazi ukazuju na povećani rizik od raka dojke u žena koje uzimaju sistemsko HNL koje sadrži kombinaciju estrogena i progestagena, i moguće kod onih koje uzimaju sistemsko HNL koje sadrži samo estrogen, što ovisi o trajanju uzimanja HNL-a. Povećani rizik postaje vidljiv nakon

  nekoliko godina liječenja, no vraća se na osnovne vrijednosti u roku od nekoliko (najviše pet) godina nakon prekida liječenja.

  Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s aktivnim ili prethodnim rakom dojke. Zabilježen je jedan slučaj raka dojke u 52. tjednu na uzorku od 1196 žena u kojih je primjenjivana doza od 6,5 mg, što je ispod stope incidencije zabilježene u populaciji zdravih žena iste dobi.

  Rak jajnika

  Rak jajnika mnogo je rjeđi od raka dojke.

  Epidemiološki dokazi iz opsežne metaanalize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje primaju sistemsko hormonsko nadomjesno liječenje koje sadrži samo estrogen. Taj rizik postaje vidljiv unutar 5 godina liječenja te se smanjuje s vremenom nakon prekida liječenja.

  Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s aktivnim ili prethodnim rakom jajnika. Prijavljen je jedan slučaj raka jajnika na uzorku od 1196 žena u kojih je primjenjivana doza od 6,5 mg, što je iznad stope incidencije zabilježene u populaciji zdravih žena iste dobi. Napomena: u navedenom slučaju, rak je bio prisutan prije početka liječenja te je postojala mutacija gena BRCA1.

  Abnormalni nalazi Papa testa

  Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s abnormalnim nalazima Papa testa (atipične pločaste stanice neodređenog značenja (engl. Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ASCUS)) ili još gorim nalazima. U žena koje su primale dozu od 6,5 mg (često) su primijećeni slučajevi abnormalnih nalaza Papa testa koji odgovaraju nalazu ASCUS ili skvamozne intraepitelne lezije niskog stupnja (engl. Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL).

  Venska tromboembolija

  Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s postojećom ili prethodnom venskom tromboembolijom.

• Sistemsko HNL povezano je s 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja VTE, tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog događaja vjerojatnija je u prvoj godini HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

• Bolesnice s ustanovljenim trombofilnim stanjima imaju povećani rizik od venske tromboembolije, a HNL može povećati taj rizik. Stoga je HNL kontraindiciran u tih bolesnica (vidjeti dio 4.3).

• Opće prepoznati čimbenici rizika za vensku tromboemboliju uključuju primjenu estrogena, stariju dob, veliki kirurški zahvat, produljenu imobilizaciju, pretilost (BMI > 30 kg/m2), razdoblje trudnoće/nakon porođaja, sistemski eritemski lupus (SLE) i rak. Ne postoji konsenzus o mogućoj ulozi varikoznih vena u venskoj tromboemboliji.

  Kao i kod svih postoperativnih bolesnika, nakon kirurškog zahvata treba razmotriti profilaktičke mjere za sprječavanje venske tromboembolije. Ako nakon elektivnog kirurškog zahvata slijedi produljena imobilizacija, preporučuje se privremeni prekid HNL-a 4 do 6 tjedana prije zahvata. Liječenje se ne smije ponovno uvoditi sve dok bolesnica ne bude potpuno pokretna.

• U žena koje nemaju osobnu povijest venske tromboembolije, ali imaju srodnika prvog stupnja koji je bolovao od tromboze u mlađoj dobi, moguće je napraviti probir, ali samo nakon pažljivog savjetovanja o njegovim ograničenjima (samo mali udio trombofilnih poremećaja otkrije se probirom).

  Ako se otkrije trombofilni poremećaj koji se povezuje s trombozom u članova obitelji ili je poremećaj „težak“ (npr. nedostatak antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija poremećaja), HNL je kontraindiciran.

• Za žene u kojih se već primjenjuje kronična antikoagulantna terapija treba pažljivo procijeniti

  omjer rizika i koristi primjene HNL-a.

• Ako se nakon uvođenja liječenja razvije VTE, liječenje lijekom Intrarosa treba prekinuti. Bolesnice treba savjetovati da se obrate svojim liječnicima čim primijete moguće simptome tromboembolije (npr. bolno oticanje noge, iznenadna bol u prsištu, dispneja).

  Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježen je jedan slučaj plućne embolije u skupini koja je primala dozu

  od 6,5 mg i jedan slučaj plućne embolije u skupini koja je primala placebo. Bolest koronarnih arterija / hipertenzija

  Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s nekontroliranom hipertenzijom (krvni tlak veći od

  140/90 mmHg) i kardiovaskularnom bolesti. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su manje česti slučajevi hipertenzije, a u obje skupine primijećene su slične stope incidencije (6,5 mg prasterona i placebo). U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj bolesti koronarnih arterija.

  Ishemijski moždani udar

  Sistemsko liječenje samo estrogenima povezuje se s do 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik ne mijenja se ovisno o dobi ili vremenu proteklom od menopauze. Međutim, budući da je osnovni rizik od moždanog udara uvelike ovisan o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje primaju HNL povećavat će se s godinama (vidjeti dio 4.8).

  Lijek Intrarosa nije ispitivan u žena s postojećom ili prethodnom arterijskom tromboembolijskom bolešću. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj arterijske tromboembolijske bolesti.

  Druga stanja primijećena tijekom HNL-a

• Estrogeni mogu prouzročiti zadržavanje tekućine. Stoga treba pomno nadzirati bolesnice sa srčanim ili bubrežnim poremećajima.

• Žene s već postojećom hipertrigliceridemijom treba pomno nadzirati tijekom nadomjesnog liječenja estrogenom ili HNL-a jer je u rijetkim slučajevima prilikom liječenja estrogenom u tom stanju zabilježeno veliko povećanje triglicerida u plazmi koje dovodi do pankreatitisa.

• Estrogeni povećavaju globulin koji veže tiroksin (TBG), što dovodi do povišenih ukupnih cirkulirajućih hormona štitnjače, što se mjeri jodom vezanim na proteine (PBI), razinom T4 (mjereno metodom kolone ili radioimunotestom) ili razinom T3 (mjereno radioimunotestom). Smanjuje se vezivanje hormona T3 na smolu, što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnih hormona T4 i T3 su nepromijenjene. Razine drugih vezujućih proteina mogu biti povišene u serumu, tj. globulina koji veže kortikosteroide (CBG), globulina koji veže spolne hormone (SHBG) što dovodi do povećanja cirkulirajućih kortikosteroida i spolnih steroida. Koncentracije slobodnog ili biološki aktivnog hormona su nepromijenjene. Moguće je povećanje razine drugih proteina u plazmi (angiotenzinogen/supstrat renina, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

• Primjenom HNL-a ne poboljšava se kognitivna funkcija. Postoje određeni dokazi o povećanom riziku od vjerojatne demencije u žena koje počnu primjenjivati stalno kombinirano ili samo estrogensko HNL nakon 65. godine.

  Nijedno od tih stanja nije primijećeno tijekom primjene lijeka Intrarosa u kliničkim ispitivanjima. Žene s vaginalnom infekcijom treba liječiti odgovarajućom antimikrobnom terapijom prije početka primjene lijeka Intrarosa.

  Zbog topljenja tvrdih masti u podlozi vagitorija, uz očekivano povećanje vaginalne sekrecije tijekom terapije, može doći do vaginalnog iscjetka, no to ne zahtijeva prekid liječenja lijekom Intrarosa (vidjeti dio 4.8).

  Mora se izbjegavati primjenu lijeka Intrarosa u kombinaciji s kondomima, dijafragmama ili

  cervikalnim kapicama od lateksa jer pripravak može oštetiti gumu.

  Intrarosa nije ispitivana u žena koje trenutačno primaju hormonsku terapiju: HNL (samo estrogenima ili kombinacije estrogena s progestagenima) ili androgensko liječenje.

Istodobna primjena sa sistemskim HNL-om (samo estrogensko ili kombinirano estrogensko-progestagensko ili androgensko liječenje) ili vaginalnim estrogenima nije ispitana te se stoga ne preporučuje.

Trudnoća

Lijek Intrarosa nije indiciran u žena reproduktivne dobi prije menopauze, uključujući trudnice.

Ako dođe do trudnoće tijekom primjene lijeka Intrarosa, liječenje treba odmah prekinuti. Nema podataka o primjeni lijeka Intrarosa u trudnica.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik u ljudi nije poznat.

Dojenje

Lijek Intrarosa nije indiciran tijekom dojenja. Plodnost

Lijek Intrarosa nije indiciran u žena reproduktivne dobi.

Intrarosa ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježena nuspojava je vaginalni iscjedak. Uzrokovan je topljenjem tvrdih masti koje se koriste kao podloga za vagitorij, uz očekivano povećanje vaginalne sekrecije zbog liječenja. Ako dođe do pojave vaginalnog iscjetka, ne treba prekidati primjenu lijeka Intrarosa (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave primijećene pri primjeni vagitorija od 6,5 mg prasterona u kliničkim ispitivanjima navedene su u tablici 1. u nastavku.

Tablica 1.: Nuspojave primijećene pri primjeni vagitorija od 6,5 mg prasterona u kliničkim ispitivanjima

Rizik od raka dojke

• Zabilježen je do 2 puta veći rizik od raka dojke u žena koje su primale kombiniranu estrogensku-progestagensku terapiju više od 5 godina.

• Svaki povećani rizik u žena koje su primale samo estrogensku terapiju znatno je niži od onoga primijećenog u žena koje su primale kombiniranu estrogensku-progestagensku terapiju.

• Razina rizika ovisi o trajanju terapije (vidjeti dio 4.4).

• Navedeni su rezultati najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najvećeg epidemiološkog ispitivanja (MWS).

  Dobna skupina (godine)	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje nikada nisu primale HNL tijekom 5 godina*1	Omjerrizika i 95% CI#	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su primale HNL tijekom 5 godina (95 % CI)
  		HNL koji sadrži samo estrogen
  50-65	9-12	1,2	1 – 2 (0 – 3)

  Ispitivanje na milijun žena (engl. Million Women study, MWS) – procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina liječenja

  # Omjer ukupnog rizika. Omjer rizika nije stalan, već će se povećavati s trajanjem liječenja Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje među zemljama EU-a, broj

  dodatnih slučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

  Američka WHI ispitivanja – dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina liječenja

  Dobnaskupina(godine)	Incidencija na 1000 žena u placebo skupini tijekom 5godina	Omjer rizika i 95 %CI	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su primale HNL tijekom 5godina (95 % CI)
  		Samo konjugirani konjski estrogen (KKE)
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*2

  Rak jajnika

  Primjena HNL-a koji sadrže samo estrogene ili kombinaciju estrogena i progestagena povezana je s

  blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4).

  Meta-analiza 52 epidemiološka ispitivanja zabilježila je povećani rizik od raka jajnika u žena koje trenutačno primaju HNL u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale HNL (RR 1,43, 95 % CI 1,31 – 1,56). Kod žena u dobi od 50 do 54 godine koje su 5 godina primale HNL, to daje otprilike 1 dodatni slučaj na 2000 korisnica. Kod žena u dobi od 50 do 54 godine koje nisu primale HNL, u otprilike 2 od 2000 žena dijagnosticirat će se rak jajnika tijekom razdoblja od 5 godina.

  Rizik od venske tromboembolije

  HNL je povezan s 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja VTE, tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Pojava takvog događaja vjerojatnija je u prvoj godini primjene hormonske terapije (vidjeti dio 4.4). Navedeni su rezultati WHI ispitivanja:

  WHI ispitivanja – dodatni rizik od venske tromboembolije tijekom 5 godina liječenja

  Dobna skupina(godine)	Incidencijana 1000 žena u placebo skupini tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95 %CI	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje primaju HNL
  Lijekovi za oralnu primjenu koji sadrže samo estrogen*3
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)

  1 *Izračunato prema osnovnim vrijednostima stopa incidencije u razvijenim zemljama

  2 *WHI ispitivanje u žena bez maternice u kojih nije zabilježeno povećanje rizika od raka dojke

  3 *Ispitivanje na ženama bez maternice

  Rizik od bolesti koronarnih arterija

• Rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan u žena koje primaju HNL koje sadrži kombinaciju estrogena i progestagena u dobi iznad 60 godina (vidjeti dio 4.4).

  Rizik od ishemijskog moždanog udara

• Upotreba terapije koja sadrži samo estrogen i terapije koja sadrži kombinaciju estrogena i progestagena povezana je s do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara ne povećava se tijekom primjene HNL-a.

• Taj relativni rizik ne ovisi o dobi ni o trajanju terapije, ali budući da osnovni rizik uvelike ovisi o dobi, ukupni rizik od moždanog udara u žena koje primaju HNL povećavat će se s godinama, vidjeti dio 4.4.

  Kombinirana WHI ispitivanja – dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara*4 tijekom 5 godina terapije

  Dobna skupina(godine)	Incidencijana 1000 žena u placebo skupini tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95 %CI	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su primale HNL tijekom 5 godina
  50-59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

  Zabilježene su i druge nuspojave povezane s liječenjem estrogenima/progestagenima:

  • Bolest žučnog mjehura.

  • Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura.

  • Vjerojatna demencija u dobi iznad 65 godina (vidjeti dio 4.4).

    Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

    Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje stalno praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja, preporučuje se vaginalno tuširanje.