Efmody 5 mg tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem

Efmody se preporučuje za adolescente u dobi od 12 godina i više te odrasle za:

• Liječenje insuficijencije nadbubrežne žlijezde (INŽ)

• Liječenje kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH)

Doziranje

Liječenje moraju započeti liječnici s iskustvom u liječenju insuficijencije nadbubrežne žlijezde i/ili

kongenitalne adrenalne hiperplazije.

U okviru terapije održavanja doza mora biti individualno prilagođena sukladno odgovoru u pojedinog bolesnika. Treba primjenjivati najnižu moguću dozu.

Potrebno je praćenje kliničkog odgovora, a bolesnike treba pomno promatrati radi utvrđivanja znakova koji ukazuju na moguću potrebu za prilagodbom doze, što uključuje promjene u kliničkom statusu

prouzročene remisijama ili egzacerbacijama, promjene razine elektrolita, osobito hipokalijemija (vidjeti dio 4.4) ili hiponatrijemija, individualni odgovor na lijek i učinak stresa (npr. kirurškog zahvata, infekcije, traume). S obzirom na to da je riječ o liječenju lijekom s prilagođenim oslobađanjem, u kongenitalne adrenalne hiperplazije, klinički odgovor prati se s pomoću krvnih pretraga, a večernju dozu potrebno je procijeniti na temelju krvne pretrage koja se provodi ujutro, dok je procjenu jutarnje doze potrebno temeljiti na krvnoj pretrazi koja se provodi u ranim poslijepodnevnim satima.

Tijekom razdoblja prekomjernog tjelesnog i/ili mentalnog stresa može biti potrebno povećanje doze lijeka Efmody i/ili dodatno dodavanje i hidrokortizona s trenutnim oslobađanjem, osobito u poslijepodnevnim ili večernjim satima.

U slučaju istodobne primjene lijekova koji su snažni inhibitori ili induktori CYP3A4 potrebno je razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dio 4.5).

Liječenje insuficijencije nadbubrežne žlijezde i kongenitalne adrenalne hiperplazije

Preporučene doze hidrokortizona za nadomjesno liječenje iznose 10 – 15 mg/m²/dnevno (KAH) i 8-10 mg/m2/dnevno (ostali oblici insuficijencije nadbubrežne žlijezde) u adolescenata u dobi od 12 i više godina u kojih nije dovršen proces rasta te 15 – 25 mg/dnevno u adolescenata u kojih je dovršen proces rasta i odraslih bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde ili kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom. U bolesnika u kojih još postoji određena proizvodnja endogenog kortizola može biti dovoljna primjena niže doze.

U početku je ukupnu dnevnu dozu potrebno podijeliti u dvije doze, pri čemu se dvije trećine do tri četvrtine doze daje navečer prije spavanja, a ostatak ujutro. Doze je zatim potrebno titrirati ovisno o pojedinačnom odgovoru svakog bolesnika.

Efmody se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Prelazak s konvencionalnog peroralnog liječenja glukokortikoidima na hidrokortizon u tvrdim kapsulama s prilagođenim oslobađanjem

Prilikom prelaska bolesnika s druge peroralne nadomjesne terapije hidrokortizonom na liječenje lijekom Efmody potrebno je primjenjivati jednaku ukupnu dnevnu dozu, no potrebno ju je davati u dvjema dozama, pri čemu se dvije trećine do tri četvrtine doze daje u večernjim satima prije spavanja, a ostatak ujutro.

Prilikom prelaska s drugih glukokortikoida na hidrokortizon u tvrdim kapsulama s prilagođenim oslobađanjem potrebno je primijeniti odgovarajući faktor preračuna (faktor konverzije) i pomno pratiti odgovor bolesnika.

Prelazak na hidrokortizon u tvrdim kapsulama s prilagođenim oslobađanjem može izazvati simptome adrenalne insuficijencije ili prekomjernog nadomještanja tijekom optimizacije doze.

Ne preporučuje se početna doza veća od 40 mg hidrokortizona dnevno.

Tijekom ozbiljne traume, interkurentne bolesti ili razdoblja stresa

U teškim situacijama potrebno je odmah povećati dozu, a peroralna primjena hidrokortizona mora se zamijeniti parenteralnim liječenjem (vidjeti dio 4.4).

U manje teškim situacijama kada nije potrebna parenteralna primjena hidrokortizona, tijekom razdoblja tjelesnog i/ili mentalnog stresa potrebno je dodatno primijeniti i hidrokortizon s trenutnim oslobađanjem (IRHC), u dozi jednakoj ukupnoj dnevnoj dozi lijeka Efmody i razdjeljenoj u tri odvojena dnevna uzimanja (to znači da će se sveukupno uzimati dvostruka dnevna doza hidrokortizona). Primjenu lijeka Efmody potrebno je nastaviti prema uobičajenom režimu kako bi se

omogućio neometan povratak na uobičajenu nadomjesnu dozu hidrokortizona kada dodatni hidrokortizon više ne bude potreban.

U slučaju dugotrajnih povećanja dnevne doze hidrokortizona zbog duljih razdoblja stresa ili bolesti, potrebno je pažljivo i postupno prekidati primjenu dodatnog hidrokortizona.

Propuštene doze

U slučaju propuštanja doze lijeka Efmody preporučuje se uzimanje doze čim prije. Posebne populacije

Starije osobe

Ograničeni klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Efmody dostupni su u starijih bolesnika (iznad 65 godina) s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde ili s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom. Nema podataka dostupnih za bolesnike starije od 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se praćenje kliničkog odgovora te može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se praćenje kliničkog odgovora te može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu dostupni klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Efmody u djece mlađe od 12 godina. Za djecu mlađu od 12 godina dostupni su drugi lijekovi koji sadrže hidrokortizon.

Ograničeni klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Efmody u adolescenata u dobi od 12 do 18 godina.

U okviru kliničkog programa razvoja, 2 bolesnika ≤ 18 godina liječena su lijekom Efmody za kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju. Njihov odgovor bio je usporediv s odgovorom bolesnika > 18 godina.

Način primjene

Peroralna primjena.

Bolesnicima treba savjetovati da tvrde kapsule s prilagođenim oslobađanjem uzmu s vodom kako bi ih lakše progutali.

Kapsule se ne smiju žvakati jer bi žvakanje moglo utjecati na profil oslobađanja.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Adrenalna kriza

Akutna adrenalna insuficijencija može se razviti u bolesnika s adrenalnom insuficijencijom ili kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom koji primaju neodgovarajuće dnevne doze ili se nalaze u situacijama zbog kojih imaju povećanu potrebu za kortizolom. Stoga je bolesnike potrebno upoznati sa

znakovima i simptomima akutne adrenalne insuficijencije i adrenalne krize te ih savjetovati da u slučaju takvih znakova i simptoma trebaju potražiti hitnu liječničku pomoć. U slučaju naglog prekida liječenja hidrokortizonom postoji rizik od izazivanja adrenalne krize i smrtnog ishoda.

Tijekom adrenalne krize, parenteralni hidrokortizon, koji se po mogućnosti daje intravenskim putem u visokim dozama, potrebno je davati zajedno s 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida za infuziju u skladu s trenutačnim smjernicama o liječenju.

Prije kirurškog zahvata, tijekom ozbiljne traume ili interkurentne bolesti

Prije kirurškog zahvata treba obavijestiti anesteziologa uzima li bolesnik kortikosteroide ili ih je prethodno uzimao.

Parenteralna primjena hidrokortizona nužna je tijekom prolaznih epizoda bolesti kao što su teške infekcije, posebice gastroenteritis povezan s povraćanjem i/ili proljevom, visoka vrućica bilo koje etiologije ili velik tjelesni stres prouzročen, primjerice, ozbiljnom nesrećom i kirurškim zahvatom pod općom anestezijom. Ako je potrebna parenteralna primjena hidrokortizona, bolesnika treba liječiti u ustanovi u kojoj su dostupni uređaji za oživljavanje u slučaju razvoja adrenalne krize.

U manje teškim situacijama kada nije potrebna parenteralna primjena hidrokortizona, primjerice kod manjih infekcija, umjerene vrućice bilo koje etiologije i stresnih situacija kao što su manji kirurški zahvati, potrebna je visoka razina osviještenosti o riziku od razvoja akutne adrenalne insuficijencije.

Infekcije

Prilikom nadomjesne primjene hidrokortizona ne bi trebala postojati veća vjerojatnost nastanka infekcije, no svim infekcijama treba pristupiti ozbiljno i u ranoj fazi započeti s povećanjem doze steroida (vidjeti dio 4.2). Bolesnici koji boluju od adrenalne insuficijencije ili kongenitalne adrenalne hiperplazije tijekom infekcije izloženi su riziku od adrenalne krize opasne po život i stoga je potreban oprez kod svake kliničke sumnje na infekciju, a savjet specijalista potrebno je potražiti u ranoj fazi.

Imunizacija

Terapijski režim nadomjesne primjene kortikosteroida u osoba s adrenalnom insuficijencijom ili kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom ne uzrokuje imunosupresiju te stoga nije kontraindikacija za primjenu živih cjepiva.

Nuspojave nadomjesne terapije kortikosteroidima

Većina nuspojava uzrokovanih kortikosteroidima povezana je s doziranjem i trajanjem izloženosti. Stoga je pri primjeni kortikosteroida kao nadomjesne terapije manja vjerojatnost nuspojava. Visoke (suprafiziološke) doze hidrokortizona mogu dovesti do povišenja krvnog tlaka, zadržavanja soli i vode te povećanog izlučivanja kalija.

Dugotrajno liječenje hidrokortizonom u dozama višim od fizioloških može dovesti do kliničke slike slične Cushingovom sindromu s povećanom adipoznošću, abdominalnom pretilošću, hipertenzijom i dijabetesom, te tako rezultirati povećanim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove dijabetesa i na to da trebaju potražiti liječničku pomoć ako se oni pojave.

Svi glukokortikoidi povećavaju izlučivanje kalcija i smanjuju brzinu remodeliranja kostiju. Dugotrajna nadomjesna terapija glukokortikoidima stoga može smanjiti gustoću minerala u kostima (vidjeti

dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na potencijalno teške psihijatrijske nuspojave; euforija, manija, psihoza s halucinacijama i delirij zabilježene su pri nadomjesnoj terapiji dozama hidrokortizona u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8). Simptomi se uglavnom javljaju unutar nekoliko dana ili tjedana od početka

liječenja. Rizici mogu biti veći pri velikim dozama / sistemskoj izloženosti (vidjeti također dio 4.5), iako se na temelju razina doze ne mogu predvidjeti početak, vrsta, težina ili trajanje reakcija. Većina se reakcija povuče nakon smanjivanja doze ili prestanka primjene, iako može biti potrebno specifično liječenje. Potrebno je potaknuti bolesnike da potraže savjet liječnika ako dođe do razvoja zabrinjavajućih psiholoških simptoma, posebice ako se sumnja na depresivno raspoloženje ili suicidalne misli. Bolesnike je također potrebno upozoriti na moguće psihijatrijske poremećaje koji mogu nastupiti tijekom ili neposredno nakon postupnog smanjivanja doze ili prestanka primjene sistemskih steroida, iako takve reakcije nisu često prijavljivane.

Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su primali kortikosteroide, a u slučaju simptoma anafilaktoidne reakcije odmah je potrebno potražiti liječničku pomoć (vidjeti

dio 4.8).

Pražnjenje želuca i poremećaji motiliteta

Hidrokortizon u tvrdim kapsulama s prilagođenim oslobađanjem ne preporučuju se u bolesnika s povećanim gastrointestinalnim motilitetom, tj. kroničnim proljevom, zbog rizika od smanjene izloženosti kortizolu. Nema podataka o bolesnicima s potvrđenim sporim pražnjenjem želuca ili bolešću/poremećajem smanjenog motiliteta. Potrebno je pratiti klinički odgovor u bolesnika s takvim stanjima.

Zastoj rasta

Kortikosteroidi mogu prouzročiti zastoj rasta u djetinjstvu i adolescenciji, koji može biti nepovratan. Liječenje treba ograničiti na najmanju dozu potrebnu za postizanje željenog kliničkog odgovora, a kada je moguće smanjenje doze, ono mora biti postupno. Pretjerano povećanje tjelesne težine praćeno smanjenom brzinom dobivanja na visini ili drugim simptomima ili znacima Cushingova sindroma ukazuju na prekomjernu nadomjesnu terapiju glukokortikoidima. Potrebno je učestalo praćenje djece radi provjere rasta, krvnog tlaka i općeg stanja.

Ubrzano spolno sazrijevanje

U adolescenata s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom mogu se pojaviti znakovi ubrzanog spolnog sazrijevanja. Bolesnike je potrebno pomno pratiti, a ako se pojave znakovi ranog puberteta ili ubrzanog spolnog sazrijevanja, potrebno je razmotriti povećanje doze. Preporučuje se pažljivo i redovito praćenje adolescenata i prilagodba doze u skladu s odgovorom pojedinog bolesnika.

Poremećaj vida

Pri sistemskoj i topikalnoj primjeni kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neki drugi poremećaj vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija, koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne primjene kortikosteroida.

Hipokalijemija

Liječenje insuficijencije nadbubrežne žlijezde i kongenitalne adrenalne hiperplazije često zahtijeva dodatno liječenje mineralokortikosteroidima. Potrebno je pratiti razine kalija (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mjere opreza kod plodnosti

I u muškaraca i u žena sa smanjenom plodnošću zbog kongenitalne adrenalne hiperplazije može doći do oporavka plodnosti nedugo nakon početka terapije lijekom Efmody, što može dovesti do neočekivane trudnoće. Bolesnike treba obavijestiti o mogućnosti oporavka plodnosti na početku terapije lijekom Efmody, kako bi mogli odlučiti trebaju li koristiti kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Hidrokortizon se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Stoga istodobna primjena lijekova koji su inhibitori ili induktori CYP3A4 može uzrokovati neželjene izmjene u koncentracijama hidrokortizona u serumu i rizik od nuspojava, osobito adrenalne krize. Može se očekivati da će trebati prilagoditi dozu prilikom primjene takvih lijekova, a bolesnike treba pomno pratiti.

Lijekovi koji induciraju CYP3A4 i kod kojih može biti potrebno povećanje doze lijeka Efmody uključuju između ostalog:

• antikonvulzive: fenitoin, karbamazepin i okskarbazepin

• antibiotike: rifampicin i rifabutin

• barbiturate, uključujući fenobarbital i primidon

• antiretrovirusne lijekove: efavirenz i nevirapin

• biljne lijekove kao što je gospina trava

  Lijekovi/tvari koji inhibiraju CYP3A4 i kod kojih može biti potrebno smanjenje doze hidrokortizona uključuju između ostalog:

• antimikotike: itrakonazol, posakonazol, vorikonazol

• antibiotike: eritromicin i klaritromicin

• antiretrovirusne lijekove: ritonavir

• sok od grejpa

• sladić (likoricija)

Kortikosteroidi su antagonisti željenih učinaka hipoglikemijskih lijekova, uključujući inzulin.

Lijekovi/tvari koje utječu na ravnotežu elektrolita mogu povećati rizik od hipokalijemije u bolesnika koji uzimaju Efmody. To uključuje hipokalijemijske diuretike, stimulativne laksative, mineralokortikosteroide (fludrokortizon), tetrakozaktid, intravenski amfotericin B i sladić.

Trudnoća

Hidrokortizon prolazi kroz posteljicu. Hidrokortizon se preferencijalno metabolizira putem enzima 11βHSD2 u posteljici u neaktivni kortizon smanjujući izloženost fetusa. Ne postoje naznake da je nadomjesna terapija hidrokortizonom u trudnica povezana sa štetnim učincima za fetus. Nadomjesna terapija hidrokortizonom može se primjenjivati tijekom trudnoće.

U ispitivanjima provedenima na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost kortikosteroida (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Hidrokortizon se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, doze hidrokortizona koje se koriste u nadomjesnoj terapiji vjerojatno nemaju značajniji klinički utjecaj na dojenče/novorođenče. Nadomjesna terapija hidrokortizonom može se primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

I u muškaraca i u žena sa smanjenom plodnošću kao posljedicom kongenitalne adrenalne hiperplazije može doći do oporavka plodnosti nedugo nakon početka terapije lijekom Efmody. U žena smanjenje 17-OH progesterona i androstenediona dovodi do posljedičnog pada progesterona i testosterona, što može dovesti do oporavka menstruacije/plodnosti (vidjeti dio 4.4).

Efmody malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zabilježeni su slučajevi umora i omaglice (vidjeti dio 4.8). Neliječena ili neodgovarajuće liječena adrenalna insuficijencija može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U ovom se dijelu razmatraju prijavljene nuspojave na lijek Efmody u kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i kod bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, kao i o nadzoru nakon stavljanja lijeka na tržište.

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i kod bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, prijavljene su 284 nuspojave kod 203 bolesnika liječenih lijekom Efmody. Umor je prijavljen vrlo često, pogađajući 11,3 % bolesnika. Glavobolja (5,4 %) i omaglica (4,9 %) prijavljene su često. Najčešće nuspojave zabilježene isključivo u kliničkom ispitivanju kod bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom su: povećanje tjelesne mase (6,9

%), pojačan apetit (4,8 %), smanjen apetit (4,1 %), astenija (4,1 %), nesanica (4,1 %) i sindrom karpalnog tunela (2,8 %). Nuspojave kod nekih pojedinaca mogu reagirati na prilagodbu/optimizaciju doziranja lijeka (vidjeti dio 4.2). U dugotrajnoj studiji DIUR-006 kod bolesnika koji su primali mineralokortikoid prijavljene su dvije ozbiljne nuspojave hipokalijemije (2,2 %).

Epizode insuficijencije nadbubrežne žlijezde, uključujući akutne epizode, prijavljene su kod 7,9 % sudionika kliničkih ispitivanja bez uzročnog pripisivanja. Akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde zabilježena je kod bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom kao nuspojava nakon stavljanja lijeka Efmody na tržište.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene za Efmody u objedinjene populacije (n = 203) u kliničkom programu ispitivanja za kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju i insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, kao i iz nadzora nakon stavljanja lijeka na tržište, prikazane su u donjoj tablici. Učestalosti su definirane kao: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000) ili nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom opadajuće ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave

1Učestalost na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka na tržište Opis odabranih nuspojava

U bolesnika s adrenalnom insuficijencijom potrebno je pratiti akutnu adrenalnu insuficijenciju te je odmah liječiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su primali kortikosteroide, osobito u bolesnika koji su prethodno imali alergijske reakcije na lijekove.

U povijesnim kohortama odraslih osoba liječenih od djetinjstva zbog adrenalne insuficijencije i kongenitalne adrenalne hiperplazije utvrđeno je smanjenje mineralne gustoće kostiju i povišena stopa prijeloma (vidjeti dio 4.4) – nije jasno je li to povezano s terapijom hidrokortizonom koja se zasniva na trenutačnim režimima nadomjesnog liječenja.

U povijesnim kohortama odraslih osoba liječenih od djetinjstva zbog adrenalne insuficijencije i kongenitalne adrenalne hiperplazije utvrđeni su povećanje čimbenika kardiovaskularnog rizika i veći rizik od cerebrovaskularne bolesti u usporedbi s općom populacijom – nije jasno je li to povezano s terapijom hidrokortizonom koja se zasniva na trenutačnim režimima nadomjesnog liječenja.

Pedijatrijska populacija

U programu kliničkog razvoja za lijek Efmody uključen je ograničen broj bolesnika iz pedijatrijske populacije. Hidrokortizon se u pedijatriji koristi više od 60 godina, a njegov je sigurnosni profil sličan onom u odraslih. U djece liječene hidrokortizonom zbog kongenitalne adrenalne hiperplazije uočen je zastoj rasta, koji se može javiti i zbog samog poremećaja i zbog primjene hidrokortizona. U pedijatrijskih bolesnika liječenih hidrokortizonom zbog kongenitalne adrenalne hiperplazije uočeno je ubrzano spolno sazrijevanje, koje je povezano s prekomjernom proizvodnjom adrenalnog androgena (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži e da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zabilježeni su rijetki slučajevi akutne toksičnosti i/ili smrtnog ishoda nakon predoziranja hidrokortizonom. Nema dostupnih antidota. Liječenje vjerojatno nije indicirano za reakcije nastale zbog kroničnog trovanja, osim kada se u bolesnika radi o stanju koje ga čini iznimno osjetljivim na štetne učinke hidrokortizona. U tom slučaju treba po potrebi uvesti simptomatsko liječenje.