Liječenje hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija indicirana je za bolesnike kojima se krvni tlak ne može primjereno kontrolirati uzimanjem samo ramiprila ili hidroklorotiazida.

Doziranje

Preporučuje se Prilen Plus uzimati jednom dnevno u isto vrijeme, obično ujutro. Tableta se može uzeti prije, za vrijeme ili nakon obroka, budući da unos hrane ne utječe na njegovu biodostupnost (vidjeti dio 5.2.). Tablete treba progutati s tekućinom. Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti.

Odrasli

Dozu treba odrediti individualno prema profilu bolesnika (vidjeti dio 4.4.) i kontroli krvnog tlaka. Liječenje fiksnom kombinacijom ramipril/hidroklorotiazid preporučuje se nakon što su titrirane doze pojedinačnih djelatnih tvari.

Liječenje treba započeti najmanjom dostupnom dozom. Ako je neophodno, doza se može progresivno povećati do postizanja ciljanog krvnog tlaka. Najveća dopuštena dnevna doza iznosi 10 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Posebne populacije

Bolesnici liječeni diureticima

Potreban je oprez u bolesnika koji se liječe diureticima jer na početku liječenja može doći do hipotenzije. Dozu diuretika treba smanjiti ili liječenje diuretikom prekinuti prije početka liječenja kombinacijom ramipril/hidroklorotiazid.

Ukoliko prekid liječenja nije moguć, preporučuje se da se liječenje započne s najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promjena na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Primjena fiksne kombinacije ramipril/hidroklorotiazid je kontraindicirana u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka. Bolesnici s klirensom kreatinina između 30 i 60 ml/min smiju se liječiti samo najnižim dozama fiksne kombinacije ramiprila i hidroklorotiazida nakon monoterapije ramiprilom. Najviša dopuštena dnevna doza pri primjeni fiksne kombinacije iznosi 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s blago i umjereno oštećenom funkcijom jetre liječenje kombinacijom ramipril/hidroklorotiazid može se započeti samo pod strogim liječničkim nadzorom, a maksimalna dnevna doza iznosi 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Primjena fiksne kombinacije ramipril/hidroklorotiazid je kontraidicirana u slučaju teškog oštećenja jetre (vidjeti dio 4.3.).

Starije osobe

Početna doza u starijih bolesnika treba biti manja, a naknadna titracija doze treba biti postupnija zbog veće vjerojatnosti pojave nuspojava, osobito kod vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena Prilena Plus u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

• Preosjetljivost na ramipril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, hidroklorotiazid, ostale tiazidne diuretike, sulfonamide ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili povezan s uzimanjem ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora).

• Izvantjelesni postupci koji dovode do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.).

• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili jednostrana stenoza u slučaju funkcioniranja jednog bubrega.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

• Dojenje (vidjeti dio 4.6.).

• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) u bolesnika koji nisu na dijalizi.

• Klinički značajni poremećaji elektrolita koji se mogu pogoršati nakon uzimanja Prilena Plus (vidjeti dio 4.4.).

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Hepatička encefalopatija.

• Istodobna primjena lijeka Prilen Plus s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

Posebne populacije

Trudnoća

Tijekom trudnoće se ne bi trebalo započinjati liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA). Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensku antihipertenzivnu terapiju koja ima dobro utvrđeni sigurnosni profil u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti, te, ako je prikladno, započeti sa zamjenskim liječenjem (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Bolesnici s posebnim rizikom od od hipotenzije

Bolesnici s visokom aktivnošću sustava renin-angiotenzin-aldosteron:

U bolesnika sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog tlaka i poremećaja bubrežne funkcije zbog ACE inhibicije, posebice pri prvoj primjeni ACE inhibitora ili istodobnoj primjeni diuretika ili pri prvom povećanju doze.

Značajnu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, prilikom čega je potreban medicinski nadzor uključujući kontrolu krvnog tlaka, treba očekivati primjerice:

• bolesnici s teškom hipertenzijom,

• bolesnici s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca,

• bolesnici s hemodinamički značajnim poremećajima protoka krvi kroz lijevu klijetku prilikom ulaska i izlaska (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zalistka),

• bolesnici s unilateralnom stenozom bubrežne arterije u drugom funkcionalnom bubregu,

• bolesnici u kojih postoji ili se može pojaviti nedostatak soli ili tekućine (uključujući bolesnike liječene diureticima),

• bolesnici s cirozom jetre i/ili ascitesom,

• bolesnici koji trebaju veći operativni zahvat ili tijekom anestezije lijekovima koji izazivaju hipotenziju.

Općenito se preporučuje korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak soli prije započinjanja liječenja (u bolesnika sa zatajenjem srca mora se, međutim, procijeniti korist tih korektivnih radnji s obzirom na rizik od volumnog preopterećenja)

Bolesnici s rizikom od srčane ili moždane ishemije u slučaju akutne hipotenzije: U početnoj fazi liječenja potreban je posebni medicinski nadzor.

Primarni hiperaldosteronizam

Primjena fiksne kombinacije ramipril/hidroklorotiazid ne predstavlja terapiju izbora u slučaju primarnog hiperaldosteronizma. Ukoliko se ta kombinacija primjenjuje u bolesnika s primarnim hiperaldosteronizmom, potrebno je pozorno pratiti vrijednosti kalija u serumu.

Stariji bolesnici

Vidjeti dio 4.2.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Poremećaji elektrolita uzrokovani liječenjem diureticima, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s postojećom bolešću jetre.

Kirurški zahvat

Preporučuje se liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, prekinuti jedan dan prije operativnog zahvata ako je moguće.

Kontrola funkcije bubrega

Procjena bolesnika treba uključivati procjenu funkcije bubrega prije početka liječenja i tijekom liječenja te treba prilagoditi dozu, posebno u prvim tjednima liječenja. Poseban nadzor je potreban u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega ili s renovaskularnom bolešću, uključujući bolesnike s hemodinamički relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s bolešću bubrega, tiazidi mogu ubrzati razvoj uremije. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega mogu se razviti kumulativni učinci lijeka. Ukoliko progresivno oštećenje bubrega postane evidentno, na što ukazuje povećanje razine neproteinskog dušika, potrebno je pažljivo preispitati postojeći način liječenja te razmotriti prekid liječenja diureticima (vidjeti dio 4.3.).

Poremećaj ravnoteže elektrolita

U svih bolesnika liječenih diureticima u određenim intervalima treba pažljivo pratiti razinu elektrolita u serumu. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati poremećaj ravnoteže tekućine i elektrolita (hiponatrijemiju, hipokalijemiju i hipokloremijsku alkalozu). Istodobna primjena ramiprila može smanjiti hipokalijemiju uzrokovanu diureticima. Rizik od hipokalijemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s ubrzanom diurezom, u bolesnika s nedovoljnim unosom elektrolita i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5.).

Prvo mjerenje vrijednosti kalija u plazmi treba provesti tijekom prvog tjedna nakon početka liječenja. Ako se otkriju niske vrijednosti kalija, potrebno ih je korigirati. Tijekom liječenja može se pojaviti dilucijska hiponatrijemija. Smanjenje vrijednosti natrija u početku može biti asimptomatsko pa je stoga neophodno redovito pratiti vrijednosti natrija, posebno u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom jetre. Tiazidni diuretici povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može uzrokovati pojavu hipomagnezijemije.

Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija

Hiperkalijemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, može doći do hiperkalijemije u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, bolesnika u dobi > od 70 godina, bolesnika s nekontroliranim dijabetesom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), kalij štedeće diuretike, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi ili u bolesnika koji se nalaze u stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija i

metabolička acidoza. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

Hepatička encefalopatija

Poremećaj ravnoteže elektrolita uzrokovan uzimanjem diuretika, uključujući hidroklorotiazid, može uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre. U slučaju hepatičke encefalopatije, liječenje se mora odmah prekinuti.

Hiperkalcijemija

Hidroklorotiazid stimulira reapsorpciju kalcija u bubrezima i može uzrokovati hiperkalcijemiju, što može interferirati s rezultatima testova funkcije paratireoidne žlijezde.

Preosjetljivost/Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.). Rizik može biti povećan u bolesnika koji se istodobno liječe s vildagliptinom ili racekadotrilom.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Pojavi li se za vrijeme uzimanja Prilen Plus tableta angioedem, primjena lijeka se mora odmah obustaviti. Odmah treba primijeniti hitno liječenje. Preporučuje se hospitalizacija bolesnika barem 12 do 24 sata i otpust tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući ramipril/hidroklorotiazid (vidjeti dio 4.8.). U tih se bolesnika javlja abdominalna bol (s ili bez mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE inhibitora. Mora se razmotriti privremeni prekid liječenja kombinacijom ramipril/hidroklorotiazid prije desenzibilizacije.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu ovog lijeka i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a također je zabilježena depresija koštane srži. Preporučuje se kontrola broja bijelih krvnih stanica kako bi se na vrijeme otkrila eventualna leukopenija. Češća kontrola se savjetuje na početku liječenja te u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega, bolesnika s istodobnom kolagenskom bolešću (npr. lupus erythematodes ili sklerodermija) i u svih bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu utjecati na promjenu krvne slike (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje obuhvaća prekid uzimanja lijeka što je brže moguće. Potrebno je razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje u slučaju da intraokularni tlak ostaje nekontroliran. Rizični čimbenici za razvoj glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u povijesti bolesti.

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase, nego u bolesnika drugih rasa, moguće zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina u hipertenzivnih bolesnika crne rase.

Sportaši

Hidroklorotiazid može uzrokovati pozitivni rezultat na antidoping testu.

Metabolički i endokrini učinci

Liječenje tiazidima može narušiti toleranciju glukoze. U dijabetičara može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova. Latentni dijabetes može se manifestirati tijekom terapije tiazidima.

Povećanja razina kolesterola i triglicerida mogu biti povezana s diuretskim liječenjem tiazidima.

Tijekom liječenja tiazidima može se u određenih bolesnika pojaviti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Kašalj je opisan kao nuspojava liječenja ACE-inhibitorima. Neproduktivan je, trajan i prestaje nakon prekida liječenja. U diferencijalnoj dijagnostici kašlja treba se uzeti u obzir i mogućnost da je kašalj posljedica liječenja ACE-inhibitorima.

Ostalo

U bolesnika mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti, bez obzira postoji li u anamnezi alergija ili bronhalna astma. Zabilježeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8.).

Prilen Plus sadrži laktozu

Prilen Plus sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Prilen Plus sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Kontraindicirane kombinacije

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija, kontraindicirani su izvantjelesni postupci liječenja, tijekom kojih krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama, kao što su hemodijaliza ili hemofiltracija s određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran-sulfatom (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, treba razmotriti primjenu druge vrste membrane za dijalizu ili druge skupine antihipertenzivnih lijekova.

Mjere opreza pri uporabi

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija perindoprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija.

Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivni lijekovi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu sniziti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin).

Može se očekivati pojačani rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. epinefrin) koji mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ramiprila

Preporučuje se kontrola krvnog tlaka. Nadalje, učinak vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidroklorotiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i drugi lijekovi koji mogu mijenjati krvnu sliku

Povećana mogućnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Litijeve soli

ACE inhibitori mogu uzrokovati smanjeno izlučivanja litija te može doći do povećanja toksičnosti litija. Razinu litija se mora pratiti. Istodobna primjena tiazidnih diuretika može povećati rizik toksičnosti litija i dodatno povisiti već povećani rizik toksičnosti litija uzrokovanu primjenom ACE inhibitora. Kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida s litijem se stoga ne preporučuje.

Antidijabetici uključujući inzulin

Može doći do hipoglikemijskih reakcija. Hidroklorotiazid može smanjiti učinak antidijabetika. Stoga se preporučuje česta kontrola glukoze u krvi u početnoj fazi istodobne primjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina

Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog učinka ramiprila i hidroklorotiazida. Nadalje, istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega te uzrokovati povećanje razine kalija u krvi.

Oralni antikoagulansi

Istodobnom primjenom hidroklorotiazida može doći do smanjenja antikoagulacijskog učinka.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine likviricije (sladić), dugotrajna primjena laksativa te ostale tvari koje potiču izlučivanje kalija ili sniženje koncentracije kalija u serumu Povećani rizik od hipokalijemije.

Preparati digitalisa, tvari koje produžuju QT interval i antiaritmici

Poremećaj elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija) može pojačati proaritmičku toksičnost ili smanjiti antiaritmički učinak navedenih lijekova.

Metildopa

Kod istodobne primjene metildope može nastati hemoliza.

Smole kolestiramina i drugi enteralno primijenjeni ionski izmjenjivači

Apsorpcija hidroklorotiazida može biti smanjena. Sulfonamidske diuretike treba uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 do 6 sati nakon primjene navedenih lijekova.

Relaksansi skeletnih mišića tipa kurare

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju i produžuju djelovanje kurare derivata.

Soli kalcija i lijekovi koji povećavaju koncentracije kalcija u serumu

Istodobna primjena s hidroklorotiazidom može uzrokovati hiperkalcijemiju. Potrebno je pažljivo praćenje razine kalcija u serumu.

Karbamazepin

Povećan rizik od hiponatrijemije zbog aditivnog učinka s hidroklorotiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Istodobna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod u slučaju dehidracije uzrokovane diureticima, uključujući hidroklorotiazid, povećava rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno prilikom primjene većih doza kontrastnog sredstva.

Penicilin

Hidroklorotiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Kinin

Hidroklorotiazid smanjuje izlučivanje kinina.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4.).

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Racekadotril

Potencijalno povećan rizik za nastanak angioedema prijavljen je kod istodobne primjene ACE inhibitora i NEP inhibitora (inhibitor enkefalinaze, engl. neutral endopeptidase inhibitor) kao što je racekadotril (vidjeti dio 4.4.).

Vildagliptin

Povećan rizik od nastanka angioedema moguć je u bolesnika koji se istodobno liječe vildagliptinom.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Trudnoća

Ne preporučuje se primjena kombinacije ramipril/hidroklorotiazid tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), dok je primjena u drugom i trećem tromjesečju trudnoće kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki dokazi o teratogenosti ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu dostatni za donošenje zaključaka; no mali porast rizika se ne može isključiti. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensku antihipertenzivnu terapiju koja ima potvrđeni sigurnosni profil u trudnoći. Ako se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti, te ako je prikladno, započeti sa zamjenskim liječenjem.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiontenzina II (AIIRA) tijekom drugog i trećeg tromjesečja uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) u ljudi (vidjeti dio 5.3.).

Ako je trudnica bila izložena ACE inhibitoru u periodu od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lubanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tijekom trudnoće treba pažljivo nadzirati zbog rizika od pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dugotrajna primjena hidroklorotiazida tijekom trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi može uzrokovati feto-placentarnu ishemiju t e postoji rizik od zaostatka u rastu. Rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije zabilježeni su u novorodenčadi kada su bila izložena lijeku blizu termina poroda. Hidroklorotiazid može uzrokovati smanjenje plazmatskog volumena i smanjenje uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Primjena ramiprila/hidroklorotiazida je kontraindicirana tijekom dojenja.

Ramipril i hidroklorotiazid se izlučuju u majčino mlijeko, u količinama koje će vjerojatno imati učinka na dojenče, ako su dojiljama propisane terapijske doze ramiprila i hidroklorotiazida. Podaci o upotrebi ramiprila tijekom dojenja su nedostatni te se preporučuje koristiti zamjensko liječenje s bolje utvrđenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebno ako se doji novorođenče ili nedonošče.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Primjena tiazida tijekom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prekida izlučivanja mlijeka. Mogu se javiti preosjetljivost na djelatne tvari derivate sulfonamida, hipokalijemija i kernikterus. Zbog mogućnosti ozbiljnih reakcija dojenčadi na obje djelatne tvari, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja, uzimajući u obzir važnost liječenja za majku.

Neke nuspojave (npr. simptomi smanjenja krvnog tlaka poput omaglice) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja, što predstavlja rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima i strojevima).

To se najčešće može dogoditi na početku liječenja ili kada bolesnik prelazi s drugih lijekova na liječenje ramipril/hidroklorotiazidom. Nekoliko sati nakon uzimanja prve doze, ili kasnijih povećavanja doze, ne preporučuje se upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil ramiprila i hidroklorotiazida uključuje nuspojave koje nastaju kao posljedica snižavanja krvnog tlaka i/ili gubitka tekućine zbog pojačane diureze. Ramipril može uzrokovati dugotrajni suhi kašalj, dok hidroklorotiazid može pogoršati metabolizam glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ramipril i hidroklorotiazid imaju suprotan učinak na razine kalija u plazmi. Ozbiljne nuspojave kod primjene kombinacije ramipril/hidroklorotiazid uključuju angioedem ili anafilaktičku reakciju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, a prema učestalosti su definirane kao:

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 do <1/10)

Manje često (≥1/1000 do <1/100) Rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (na temelju dostupnih podataka ne može se procijeniti učestalost)

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Opis izabranih nuspojava

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (s izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaj ravnoteže elektrolita, zatajenje bubrega, srčanu aritmiju, poremećaj svijesti uključujući komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

U predisponiranih bolesnika (npr. s hiperplazijom prostate) predoziranje hidroklorotiazidom može uzrokovati akutnu urinarnu retenciju.

Liječenje

Liječenje je simptomatsko i suportivno. Bolesnik mora biti pod strogim nadzorom liječnika. Liječenje uključuje ispiranje želuca ili primjenu adsorbensa te mjere za postizanje hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu α¹-adrenergičnih agonista (npr. noradrenalina, dopamina) ili angiotenzina II

(angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.