Dasatinib Alpha-Medical indiciran je u liječenju odraslih bolesnika kod:

• novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi.

• kronične faze, faze ubrzanja ili faze blastne krize KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

• Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoidne blastične KML uz nepodnošenje ili otpornost na

  prethodnu terapiju.

  Dasatinib Alpha-Medical je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika kod:

• novodijagnosticiranog Ph+ KML u kroničnoj fazi ili Ph+ KML u kroničnoj fazi u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

• novodijagnosticiranog Ph+ ALL u kombinaciji s kemoterapijom.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom. Doziranje

Odrasli bolesnici

Preporučena početna doza dasatiniba u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) KML ili Ph+ ALL je140 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje za djecu i adolescente temelji se na tjelesnoj težini (vidjeti Tablicu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku dasatinib filmom obloženih tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na temelju promjena u tjelesnoj težini. Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na temelju odgovora i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika. Nema iskustva s liječenjem lijekom Dasatinib Alpha-Medical u djece mlađe od godinu dana.

Dasatinib filmom obložene tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Bolesnici koji mogu progutati tablete i žele prijeći sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na dasatinib tablete, odnosno bolesnici koji ne mogu progutati tablete i žele prijeći s tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uvjetom da se slijede točne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Alpha-Medical tableta u pedijatrijskih bolesnika prikazana je u Tablici 1.

a

Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu

suspenziju.

Trajanjeliječenja

U kliničkim se ispitivanjima liječenje dasatinibom u odraslih s Ph+ KML u kroničnoj fazi, KML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL te u pedijatrijskih

bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi nastavilo do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više nije mogao podnositi. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nijeispitivan.

U kliničkim se ispitivanjima dasatinib u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne kemoterapije, tijekom najviše dvije godine. U bolesnika koji se zatim podvrgnu presađivanju matičnih stanica dasatinib se može primjenjivati još godinu dana nakon presađivanja.

Za postizanje preporučene doze, na tržištu su dostupne dasatinib filmom obložene tablete i od 50 mg, 70 mg, 80 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanjedoze

U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika s KML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (kronična faza KML) ili 180 mg jedanput dnevno (uznapredovala faza KML ili Ph+ ALL) bilo dopušteno u bolesnika koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnudozu.

Postupno povećavanje doze prikazano u Tablici 2 preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim točkama prema trenutno važećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Postupno povećavanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL se ne preporučuje jer se u tih bolesnika dasatinib primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava

Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbu doze u odraslihbolesnika sažeto su prikazane u Tablici 3, a za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi u Tablici 4. Smjernice za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL liječene u kombinaciji s kemoterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tablica.

1. Prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥1,0x10⁹

2. Nastaviti liječenje dozom kojom je i započelo.

3. Ako su trombociti <25×10 /l i/ili se ABN

1. Provjeriti povezanost citopenije s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

ABN: apsolutni broj neutrofila

*nije dostupna tableta u nižoj dozi

Ako u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥ 3. stupnja tijekom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Alpha- Medical potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stupnja i odgovora bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stupnja. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odgoditi

za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Alpha-Medical potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti s primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija ustraju, pa se sljedeći blok terapije odgodi za još 7 dana, potrebno je provesti ocjenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srži < 10%, liječenje lijekom Dasatinib Alpha-Medical potrebno je privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500//μl (0,5 x 10⁹/l), kada se liječenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži > 10%, može se razmotriti nastavak liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga može se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj težini nuspojave. U bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. U bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili s Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je potrebno. U pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji imaju nehematološke nuspojave treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL koji imaju nehematološke nuspojave po potrebi treba smanjiti dozu za jednu razinu, u skladu s prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se bolesnika ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj težini nuspojave.

Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpa zajedno s lijekom Dasatinib Alpha-Medical (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istodobnu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se Dasatinib Alpha-Medical mora primjenjivati istodobno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical tablete u dozi od 140 mg dnevno.

• 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical tablete u dozi od 100 mg dnevno.

• 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical tablete u dozi od 70 mg dnevno.

U bolesnika koji uzimaju Dasatinib Alpha-Medical u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Alpha-Medical do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od približno 1 tjedna između prekida primjene inhibitora i ponovnog uvođenja lijeka Dasatinib Alpha-Medical.

Predviđa se da će tako smanjene doze dasatiniba prilagoditi područje ispod krivulje (AUC) do raspona zabilježenog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze u

bolesnika koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi dasatinib nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu dasatiniba do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od približno 1 tjedna prije nego što se poveća doza dasatiniba.

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, Dasatinib Alpha-Medical se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja dasatiniba u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

Dasatinib Alpha-Medical se mora primijeniti peroralno.

Filmom obložene tablete ne smiju se drobiti, rezati niti žvakati, kako bi se održala dosljednost doziranja i smanjio rizik dodira s kožom; moraju se progutati cijele. Filmom obložene tablete ne smiju se otapati jer je izloženost lijeku u bolesnika koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego u onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL te odrasle bolesnike s KML u kroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je i dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Dasatinib Alpha-Medical se može uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer (vidjeti dio 5.2). Dasatinib Alpha-Medical se ne smije uzimati s grejpom ni sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih

inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, također poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom.

Važne nuspojave

Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL nego u onih u kroničnoj fazi KML. U odraslih bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svakog tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji s kemoterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka kemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tijekom konsolidacijskih blokova kemoterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

U bolesnika s KML u kroničnoj fazi (n=548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u središnji živčani sustav (CNS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi. U tih bolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje dasatinibom reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

Nužno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stupanj zadržavanja tekućine bio je zabilježen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u 2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). Među svim bolesnicima s KML u kroničnoj fazi liječenima dasatinibom, teško zadržavanje tekućine primijećeno je u 32 bolesnika (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili pH+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući pleuralni izljev 3. ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja u 1% bolesnika. Među tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, mora se napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. može zahtijevati izvođenje torakocenteze i terapiju kisikom. Nuspojave zadržavanja tekućine uglavnom su bile zbrinute uvođenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlađih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani. U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su i slučajevi hilotoraksa (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podležećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QTintervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (< 1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je

3,0 msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan

bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je QTcF >500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (<1%) zabilježen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

Srčanenuspojave

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabilježene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za KML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotska mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi u bolesnika koji prima dasatinib upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i provesti temeljitu ocjenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti protutijela na ADAMTS13. Ako je razina protutijela na ADAMTS13 povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom ne smije se nastaviti.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te

za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Dasatinib Alpha-Medical, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Učinci na rast i razvoj u pedijatrijskih bolesnika

U ispitivanjima dasatiniba provedenima u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib/nisu podnosili imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi, lijekom uzrokovani štetni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni u 6 (4,6%) bolesnika, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stupnja). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu kroničnih bolesti kao što je KML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji s kemoterapijom provedenima u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL, lijekom uzrokovani štetni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni u 1 (0,6%) bolesnika. Radilo se o osteopeniji 1. stupnja.

Zaostajanje u rastu primijećeno je u pedijatrijskih bolesnika liječenih dasatinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, zabilježen je silazni trend u očekivanoj visini, za isti stupanj koji je zabilježen kod primjene samo kemoterapije, bez utjecaja na očekivanu tjelesnu težinu i indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) te bez povezanosti s hormonskim poremećajima ili drugim odstupanjima u rezultatima laboratorijskih parametara. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju u pedijatrijskih bolesnika.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib može istisnuti druge lijekove iz veze s bjelančevinama i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) također mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u

plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni lijekovi koji slabije induciraju taj enzim. Dopuštena je istodobna primjena dasatiniba s deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istodobne primjene s deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za približno 25%, što vjerojatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju dasatinib mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i dasatiniba smanjila ^{AUC dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55% te C}max ^{za 58%. Međutim, kad su antacidi bili} primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile opažene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povisiti izloženost supstratu CYP3A4. U ^{ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i C}max izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dasatinib Alpha-Medical se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se Dasatinib Alpha-Medical primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se

mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za dojenče.

Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama liječenje dasatinibom nije utjecalo na plodnost mužjaka ni ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Liječnici i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim učincima lijeka Dasatinib Alpha-Medical na plodnost. To savjetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti pohranjivanja sperme.

Dasatinib Alpha-Medical malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

Sažetak sigurnosnogprofila

Podaci navedeni u nastavku odražavaju izloženost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvaćaju 324 odrasla bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, 2388 odraslih bolesnika s Ph+ ALL ili KML u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili te 188 pedijatrijskih bolesnika. U 2712 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja iznosio je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).

U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, medijan trajanja liječenja iznosio je približno 60 mjeseci. Medijan trajanja liječenja u 1618 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1094 odrasla bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosio je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). Medijan trajanja liječenja među 188 bolesnika u pedijatrijskim ispitivanjima iznosio je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podskupini od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijan trajanja liječenja iznosio je 42,3 mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci).

Većina bolesnika koji su primali dasatinib u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan sigurnosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji s Ph+ KML u kroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, neovisno o formulaciji, s time da u pedijatrijskih bolesnika nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izljeva, pleuralnog izljeva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, u 2 (1,5%) bolesnika javile su se nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Tablični popisnuspojava

Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 5). Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i

<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a

Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

b

Uključuje krvarenje u središnji živčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni

hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c

Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani natriuretski peptid), ventrikularnu

disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

d

Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u središnji živčani sustav; ove su nuspojave prijavljene prema

organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima živčanog sustava.

e

Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani

eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i

vaskulitični osip.

f

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo

utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s dasatinibom ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

g

Mišićno koštana bol prijavljena tijekom liječenja ili nakon njegova prekida.

h

Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i

Gravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

j

Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeđa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta,

orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k

Preopterećenje tekućinom, zadržavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno

oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

l

Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma,

oticanjekože,

oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio Opis odabranih nuspojava. Opis odabranihnuspojava

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Dasatinib Alpha-Medical povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL nego u bolesnika s KML u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dasatinib zabilježene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u središnji živčani sustav (CNS) 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadržavanje tekućine”. Nakon najmanje

60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nuspojave zadržavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u < 2% bolesnika.

Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabilježene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabilježene su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabilježeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabilježeno > 8 epizoda pleuralnog izljeva.

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 - 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114 - 274 tjedana). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana).

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao privremenim prekidom liječenja lijekom Dasatinib Alpha-Medical i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Među bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n=73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u 30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka. Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. Među bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML u kroničnoj fazi i KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa. Neki su se slučajevi hilotoraksa povukli nakon trajnog prekida primjene, privremenog prekida primjene ili smanjnja doze dasatiniba, no u većini slučajeva bilo je potrebno i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloženošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest.

Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (<1%) u skupini liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF >500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabilježeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niže pod Laboratorijski poremećaji). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6a.

Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja bio je 14 mjeseci za fazu ubrzanja KML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu KML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu KML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrane nuspojave prijavljene uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6b. Ispitivan je i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil djelotvornosti kao i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

a

Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jedanput

dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.

b

Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčano zatajenje, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu

kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajivanje ventrikula.

Nadalje, provedena su dva ispitivanja s ukupno 161 bolesnikom s Ph+ ALL koji je primao dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom. U pivotalnom je ispitivanju sudjelovalo 106 pedijatrijskih bolesnika koji su primali dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom prema režimu kontinuirane primjene. U potpornom ispitivanju, u kojem je sudjelovalo 55 pedijatrijskih bolesnika, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom prema režimu isprekidane primjene (dva tjedna liječenja, a zatim jedan do dva tjedna bez liječenja), dok je 20 bolesnika primalo dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom prema režimu kontinuirane

primjene. Medijan trajanja liječenja među 126 pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema režimu kontinuirane primjene iznosio je 23,6 mjeseci (raspon 1,4 do 33 mjeseca).

Od 126 pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih prema režimu kontinuirane primjene, 2 (1,6%) bolesnika imala su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja. Nuspojave prijavljene u ta dva pedijatrijska ispitivanja s učestalošću od ≥ 10% u bolesnika liječenih prema režimu kontinuirane primjene prikazane su u Tablici 7. Treba napomenuti da je pleuralni izljev prijavljen u 7 (5,6%) bolesnika u toj skupini i stoga nije uključen u tablicu.

najmanje jednom, dok je njih 8 primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.

Poremećaji laboratorijskih nalaza Hematologija

U ispitivanju faze III novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabilježeni sljedeći poremećaji laboratorijskih nalaza 3. i 4. stupnja u bolesnika koji su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom u kojih je nastupila mijelosupresija 3. ili 4. stupnja oporavak je općenito nastupio nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do trajnog prekida liječenja došlo u 1,6% bolesnika. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog mijelosupresije 3. ili

4. stupnja bila je 2,3%.

U bolesnika s KML koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. Međutim, nastanak citopenija također je jasno ovisio i o stadiju bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili 4. stupnja prikazana je u Tablici 8.

b Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.

c Rezultati ispitivanja CA180-034 uz preporučenu početnu dozu od 100 mg jedanput dnevno. Rezultati ispitivanja CA180-035 uz preporučenu početnu dozu od 140 mg jedanput dnevno.

CTC stupnjevi: neutropenija (stupanj 3 ≥ 0.5– < 1.0 × 10⁹/l, stupanj 4 < 0.5 × 10⁹/l); trombocitopenija (stupanj 3

≥ 25 – < 50× 10⁹/l, stupanj 4 < 25 × 10⁹/l); anemija (hemoglobin stupanj 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupanj 4 < 65 g/l).

Među bolesnicima liječenima dozom od 100 mg jednom dnevno kumulativna incidencija citopenije

3. ili 4. stupnja bila je slična u 2. i 5. godini, uključujući: neutropeniju (35% nasuprot 36%), trombocitopeniju

(23% nasuprot 24%) i anemiju (13% nasuprot 13%).

U bolesnika koji su razvili mijelosupresiju 3. ili 4. stupnja, oporavak je općenito nastupio nakon kratkih prekida davanja lijeka i/ili smanjenja doze, dok je liječenje trajno prekinuto u 5% bolesnika. Većina bolesnika nastavila je s liječenjem bez daljnjih znakova mijelosupresije.

Biokemijskepretrage

U ispitivanju novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja, hipofosfatemija 3. ili 4. stupnja bila je zabilježena u 4% bolesnika liječenih dasatinibom, dok su povišene vrijednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina 3. ili 4. stupnja bile zabilježene u ≤1% bolesnika. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa pojave hipofosfatemije 3. ili 4. stupnja bila je 7%, povišenja kreatinina 3. ili 4. stupnja bila je 1%, a povišenja transaminaza 3. ili 4. stupnja je ostala 1%. Nije bilo prekida terapije dasatinibom zbog ovih promjena biokemijskih laboratorijskih parametara.

2 godine praćenja

Povišenje 3. ili 4. stupnja u vrijednostima transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno u 1% bolesnika s KML u kroničnoj fazi (koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib) te uz zabilježeno povišenu učestalost od 1 do 7% u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL. Vrijednosti su se obično normalizirale nakon smanjenja doze ili privremenog prekida liječenja. U ispitivanju optimizacije doze faze III, povišenje 3. ili 4. stupnja vrijednosti transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno u ≤1% bolesnika s KML u kroničnoj fazi uz slično nisku incidenciju u sve četiri liječene skupine. U ispitivanju optimizacije doze faze III u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, povišene vrijednosti transaminaza ili bilirubina 3. ili 4. stupnja bile su zabilježene u 1% do 5% bolesnika u svim terapijskim skupinama.

U oko 5% bolesnika liječenih dasatinibom, koji su imali normalne početne vrijednosti kalcija, u nekom je trenutku tijekom trajanja ispitivanja nastupila prolazna hipokalcijemija 3. ili 4. stupnja. Općenito, snižene vrijednosti kalcija nisu bile povezane s kliničkim simptomima. Bolesnici koji su razvili hipokalcijemiju 3. ili

4. stupnja često bi se oporavili uz uzimanje oralnih pripravaka za nadoknadu kalcija. Hipokalcijemija, hipokalijemija i hipofosfatemija 3. ili 4. stupnja prijavljene su u bolesnika u svim fazama KML, ali češće u bolesnika u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj krizi KML i Ph+ ALL. Povišenje kreatinina 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u <1% bolesnika s KML u kroničnoj fazi te uz povećanu učestalost od 1 do 4% u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil dasatiniba u monoterapiji u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi bio je

usporediv sa sigurnosnim profilom u odraslih. Sigurnosni profil dasatiniba koji se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom dasatiniba u odraslih i očekivanim učincima kemoterapije, uz izuzetak niže stope pleuralnog izljeva u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle.

U ispitivanjima liječenja KML u pedijatrijskih bolesnika stope odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre u odraslih.

U ispitivanjima liječenja ALL u pedijatrijskih bolesnika stope odstupanja u laboratorijskim nalazima odgovarale su poznatom profilu za laboratorijske parametre u odraslih, u kontekstu bolesnika s akutnom leukemijom liječenog osnovnim kemoterapijskim režimom.

Posebna populacija

Dok je sigurnosni profil dasatiniba u starijih osoba bio sličan onome u mlađoj populaciji, u bolesnika u dobi od 65 i više godina veća je vjerojatnost nastupa često prijavljenih nuspojava poput umora, pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, krvarenja u donjem dijelu gastrointestinalnog sustava i poremećaja apetita, kao i manje često prijavljenih nuspojava poput distenzije abdomena, omaglice, perikardijalnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i smanjenja tjelesne težine, pa stoga starije osobe moraju biti strogo nadzirane (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.