Atectura Breezhaler 125 mikrograma/62,5 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Atectura 125 mikrograma/62,5 mikrograma
Atectura Breezhaler je indiciran kao terapija održavanja u liječenju astme u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 i više godina koji nisu odgovarajuće kontrolirani inhalacijskim kortikosteroidima i inhalacijskim kratkodjelujućim beta2-agonistima.
Doziranje
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina
Preporučena doza je jedna kapsula koju je potrebno inhalirati jedanput na dan.
Bolesnicima je potrebno propisati jačinu koja sadrži dozu mometazonfuroata koja odgovara težini njihove bolesti i trebalo bi je redovito procjenjivati od strane zdravstvenog radnika.
Najveća preporučena doza je 125 μg/260 μg jedanput na dan.
Lijek se treba primjenjivati u isto vrijeme svakoga dana. Može se primijeniti neovisno o dobu dana. Ako se preskoči doza, potrebno ju je uzeti čim prije. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (u dobi od 65 ili više godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se u ovih bolesnika smije primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Doziranje u bolesnika u dobi od 12 i više godina jednako je kao doziranje u odraslih.
Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za inhaliranje. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem inhalatora (vidjeti dio 6.6) koji se dobije sa svakim novim receptom.
Bolesnici moraju biti upućeni kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u
disanju treba upitati jesu li gutali lijek umjesto da ga inhaliraju. Kapsule se smiju izvaditi iz blistera tek neposredno prije uporabe.
Nakon inhalacije bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).
Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Pogoršanje bolesti
Ovaj lijek se ne smije koristiti za liječenje simptoma akutne astme, uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje su potrebni kratkodjelujući bronhodilatatori. Povećanje primjene kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole pa bolesnike treba pregledati liječnik.
Bolesnici ne smiju prekinuti liječenje bez liječnikova nadzora jer se simptomi mogu vratiti nakon prekida.
Preporučeno je da se liječenje ovim lijekom ne prekida naglo. Ako bolesnici smatraju da je liječenje neučinkovito, trebaju nastaviti s liječenjem, ali moraju potražiti liječničku pomoć. Povećana uporaba bronhodilatatora koji brzo ublažavaju simptome upućuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno za život i bolesnika treba podvrgnuti hitnom liječničkom pregledu.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti zabilježene su nakon primjene ovog lijeka. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju, osobito angioedem (uključujući poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili kožni osip, liječenje treba odmah prekinuti i započeti zamjensku terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena ovog lijeka može dovesti do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan za život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti zamjensku terapiju.
Kardiovaskularni učinci beta-agonista
Kao i drugi lijekovi koji sadrže beta2-adrenergičke agoniste, ovaj lijek može proizvesti klinički značajan kardiovaskularni učinak u nekih bolesnika, mjeren povećanjem srčane frekvencije, krvnog tlaka i/ili drugih simptoma. Ako se pojave ovi učinci, možda će biti potrebno prekinuti liječenje.
Ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajen odgovor na beta2-adrenergičke agoniste.
Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, infarktom miokarda u anamnezi u zadnjih
12 mjeseci, zatajivanjem lijeve klijetke stupnja III/IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva (engl. New York Heart Association, NYHA), aritmijom, nekontroliranom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili sindromom dugog QT intervala u anamnezi i bolesnici liječeni lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval bili su isključeni iz ispitivanja u programu kliničkog razvoja indakaterola/mometazonfuroata. Stoga se sigurnosni ishodi u ovih populacija smatraju nepoznatima.
Premda je prijavljeno da beta2-adrenergički agonisti uzrokuju promjene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su izravnati T val, produljenje QT intervala i depresija ST segmenta, nije poznata klinička značajnost tih pojava.
Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti (engl. long-acting beta2-adrenergic agonists, LABA) ili kombinirani lijekovi koji sadrže LABA-u kao što je Atectura Breezhaler trebaju se stoga koristiti s oprezom u bolesnika s poznatim ili suspektnim produljenjem QT intervala ili u bolesnika liječenih s lijekovima koji utječu na QT interval.
Hipokalijemija uz beta-agoniste
Beta2-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju u nekih bolesnika, što može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Sniženje kalija u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva nadomještanje kalija. U bolesnika s teškom astmom hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istodobno primijenjenim lijekovima, što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima indakaterola/mometazonfuroata nije uočena klinički značajna hipokalijemija
pri preporučenoj terapijskoj dozi. Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista i kortikosteroida može uzrokovati povećanje razine glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja, u bolesnika sa šećernom bolešću treba pomno pratiti razinu glukoze u plazmi.
Ovaj lijek nije bio ispitivan u bolesnika sa šećernom bolešću tipa I ili nekontroliranom šećernom bolešću tipa II.
Prevencija orofaringealnih infekcija
Kako bi se smanjio rizik od orofaringealne infekcije kandidom, bolesnicima treba savjetovati da nakon inhalacije propisane doze usta ispiru ili grgljaju vodom bez gutanja ili da operu zube.
Sistemski učinci kortikosteroida
Mogu se pojaviti sistemski učinci inhalacijskih kortikosteroida, osobito pri visokim dozama koje su propisane za dulja razdoblja. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida i oni mogu varirati u pojedinih bolesnika te između različitih pripravaka kortikosteroida.
Mogući sistemski učinci mogu uključivati Cushingov sindrom, Cushingoidne karakteristike, supresiju nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta u djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu, glaukom i, rjeđe, niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno u djece). Stoga je važno da se doza inhalacijskog kortikosteroida titrira na najnižu dozu s kojom se održava učinkovita kontrola astme.
Poremećaj vida može se pojaviti pri sistemskoj i topikalnoj (uključujući intranazalnu, inhalacijsku i intraokularnu) uporabi kortikosteroida. Bolesnike koji imaju simptome poput zamagljenog vida ili drugih poremećaja vida potrebno je razmotriti radi upućivanja oftalmologu na procjenu mogućih uzroka poremećaja vida, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput centralne serozne korioretinopatije (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR) koja je prijavljena nakon uporabe sistemskih i topikalnih kortikosteroida.
Ovaj lijek potrebno je koristiti s oprezom u bolesnika s tuberkulozom pluća ili u bolesnika s kroničnim ili neliječenim infekcijama.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli primjenjivati ovaj lijek.
Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s indakaterolom/mometazonfuroatom. Informacije o potencijalu za interakcije temelje se na potencijalu svake od dviju djelatnih tvari.
Lijekovi za koje je poznato da produljuju QTc interval
Kao i drugi lijekovi koji sadrže beta2-adrenergički agonist, ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom bolesnicima koji se liječe inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima ili lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, jer se bilo koji od ovih učinaka na QT interval može potencirati. Lijekovi za koje je poznato da produljuju QT interval mogu povećati rizik od ventrikularne aritmije (vidjeti dijelove 5.1).
Liječenje lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalijemiju
Istodobno liječenje lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalijemiju, tj. derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalij može potencirati mogući hipokalijemijski učinak beta2-adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili djelovati antagonistički na učinak beta2-adrenergičkih agonista. Zbog toga se ovaj lijek ne smije primjenjivati istodobno s beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba primjenjivati s oprezom.
Interakcije s inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) ne utječe na sigurnost terapijskih doza lijeka Atectura Breezhaler.
Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazonfuroata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterola ili mometazonfuroata do dva puta.
Zbog vrlo niske koncentracije u plazmi postignute nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije s mometazonfuroatom nisu vjerojatne. Međutim, može doći do povećane sistemske izloženosti mometazonfuroatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) istodobno primjenjuju.
Drugi dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti
Istodobna primjena ovog lijeka s drugim lijekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može potencirati nuspojave (vidjeti dijelove 4.9).
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Atectura Breezhaler ili njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola i mometazonfuroata) u trudnica da bi se utvrdilo postoji li rizik.
Indakaterol nije bio teratogen u štakora i kunića nakon supkutane primjene (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na skotnim ženkama miševa, štakora i kunića, mometazonfuroat je uzrokovao povećane malformacije fetusa i smanjio preživljenje i rast fetusa.
Kao i svi drugi lijekovi koji sadrže beta2-adrenergičke agoniste, indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice.
Ovaj lijek se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist za majku opravdava mogući
rizik za fetus. Dojenje
Nema dostupnih podataka o prisutnosti indakaterola ili mometazonfuroata u majčinom mlijeku, o učincima na dojenče ili o učincima na stvaranje mlijeka. Drugi inhalacijski kortikosteroidi slični mometazonfuroatu prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol (uključujući njegove metabolite) i mometazonfuroat opaženi su u mlijeku štakorica u laktaciji.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne ukazuju na zabrinutost oko plodnosti u žena ili muškaraca.
Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave lijeka tijekom 52 tjedna bile su astma (egzacerbacija) (26,9 %), nazofaringitis (12,9 %), infekcija gornjih dišnih puteva (5,9 %) i glavobolja (5,8 %).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (Tablica 1). Učestalost nuspojava temelji se na ispitivanju PALLADIUM. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećem načelu (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko
(< 1/10 000).
Tablica 1 Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Kategorijaučestalosti |
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Vrlo često |
| Infekcija gornjih dišnihputeva | Često | |
| Kandidijaza*1 | Manje često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost*2 | Često |
| Angioedem*3 | Manje često | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hiperglikemija*4 | Manje često |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja*5 | Često |
| Poremećaji oka | Zamućen vid | Manje često |
| Katarakta*6 | Manje često | |
| Srčani poremećaji | Tahikardija*7 | Manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Astma (egzacerbacija) | Vrlo često |
| Orofaringealna bol*8 | Često | |
| Disfonija | Često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*9 | Manje često |
| Svrbež*10 | Manje često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | Mišićno-koštana bol*11 | Često |
| Spazmi mišića | Manje često | |
| * Ukazuje na grupiranje preporučenih pojmova: | ||
-
Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza.
-
Izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, preosjetljivost na lijek, preosjetljivost, osip, eritematozni osip, pruritički osip, urtikarija.
-
Alergijski edem, angioedem, periorbitalno oticanje, oticanje očnog kapka.
-
Povećana razina glukoze u krvi, hiperglikemija.
-
Glavobolja, tenzijska glavobolja.
-
Katarakta, kortikalna katarakta.
-
Povećana srčana frekvencija, tahikardija, sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija.
-
Bol u ustima, orofaringealna nelagoda, orofaringealna bol, nadražaj grla, odinofagija.
-
Izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, osip, eritematozni osip, pruritički osip.
-
Svrbež anusa, svrbež oka, svrbež nosa, svrbež, svrbež genitalija.
-
Bol u leđima, mišićno-koštana bol, mialgija, bol u vratu, mišićno-koštana bol u prsištu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnosni profil lijeka procijenjen je u ispitivanju faze III u adolescenata (u dobi od 12 i više godina)
i odraslih. Učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata slične su onima u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučajevima sumnje na predoziranje potrebno je započeti opće potporne mjere i simptomatsko
liječenje.
Predoziranje će vjerojatno izazvati znakove, simptome ili štetne učinke povezane s farmakološkim djelovanjem pojedinačnih komponenti (npr. tahikardiju, tremor, palpitacije, glavobolju, mučninu, povraćanje, omamljenost, ventrikularne aritmije, metaboličku acidozu, hipokalijemiju, hiperglikemiju, supresiju funkcije osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).
Može se razmotriti primjena kardioselektivnih beta-blokatora za liječenje beta2-adrenergičkih učinaka, ali samo uz liječnički nadzor i krajnji oprez jer primjena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima bolesnike je potrebno hospitalizirati.
Farmakološka svojstva - Atectura 125 mikrograma/62,5 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, kombinacije adrenergika s kortikosteroidima ili drugim lijekovima isključujući antikolinergike, ATK oznaka: R03AK14
Mehanizam djelovanja
Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg beta2-adrenergičkog agonista (LABA), i mometazonfuroata, inhalacijskog sintetskog kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki učinci beta2-adrenoceptorskih agonista, uključujući indakaterol, mogu se barem djelomično pripisati povišenim razinama cikličkog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklički AMP), koje uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se inhalira, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je djelomičan agonist ljudskog beta2-adrenergičkog receptora s nanomolarnom snagom. U izoliranom ljudskom bronhu indakaterol ima brz početak djelovanja i dugo trajanje djelovanja.
Premda su beta2-adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i
beta2-adrenergički receptori koji čine 10 % – 50 % ukupnih adrenergičkih receptora.
Mometazonfuroat
Mometazonfuroat je sintetski kortikosteroid s visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i s lokalnim protuupalnim svojstvima. In vitro, mometazonfuroat inhibira otpuštanje leukotriena iz leukocita alergičnih bolesnika. Mometazonfuroat je u staničnoj kulturi pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i TNF-alfa. On je također potentan inhibitor proizvodnje leukotriena i proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz ljudskih CD4+ T-stanica.
Farmakodinamički učinci
Profil farmakodinamičkog odgovora ovog lijeka karakterizira brz početak djelovanja u roku od
5 minuta nakon doziranja i postojani učinak tijekom cijelog razdoblja doziranja od 24 h, što dokazuju poboljšanja najnižeg forsiranog ekspiracijskog volumena u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume in the first second, FEV1) 24 sata nakon uzimanja doze u odnosu na lijekove s kojima je bio uspoređivan.
Nije zapažena tahifilaksija u pogledu koristi ovog lijeka za plućnu funkciju tijekom vremena.
QTc interval
Učinak ovog lijeka na QTc interval nije ocijenjen u temeljitom ispitivanju QT-a (engl. thorough QT, TQT). Za mometazonfuroat svojstava produljenja QTc intervala nisu poznata.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (PALLADIUM i QUARTZ) različitih trajanja ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost lijeka Atectura Breezhaler u odraslih bolesnika i adolescenata s perzistentnom astmom.
Ispitivanje PALLADIUM bilo je 52-tjedno pivotalno ispitivanje u kojem se ocjenjivao Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg jedanput na dan (N = 439) i 125 μg/260 μg jedanput na dan (N = 445) u usporedbi s mometazonfuroatom 400 μg jedanput na dan (N = 444) i 800 μg na dan (koji se primjenjivao kao 400 μg dvaput na dan) (N = 442). Treća skupina s aktivnom kontrolom uključivala je ispitanike liječene salmeterolom/flutikazonpropionatom 50 μg/500 μg dvaput na dan (N = 446). Svi ispitanici morali su imati simptome astme (rezultat prema upitniku o kontroli astme od 7 pitanja
[engl. Asthma Control Questionnaire, ACQ-7] ≥ 1,5) i biti na terapiji održavanja za astmu koristeći IKS sa ili bez LABA lijeka tijekom najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje. Kod probira je 31 % bolesnika u anamnezi imalo egzacerbaciju u prethodnoj godini. Pri uključivanju u ispitivanje, najčešći korišteni lijekovi za astmu bili su srednja doza IKS-a (20 %), visoka doza IKS-a (7 %) ili niska doza IKS-a u kombinaciji s LABA-om (69 %).
Primarni cilj ispitivanja bio je dokazati superiornost ili lijeka Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg jedanput na dan u odnosu na mometazonfuroat 400 μg jedanput na dan ili lijeka Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg jedanput na dan u odnosu na mometazonfuroat 400 μg dvaput na dan u pogledu najnižeg FEV1 u 26. tjednu.
U 26. tjednu, Atectura Breezhaler 125 μg /127,5 μg i 125 μg/260 μg jedanput na dan pokazali su statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV1 i ACQ-7 rezultata u usporedbi s mometazonfuroatom 400 μg jedanput odnosno dvaput na dan (vidjeti Tablicu 2). Nalazi u 52. tjednu odgovarali su onima u
26. tjednu.
Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg i 125 μg/260 μg jedanput na dan pokazali su klinički značajno smanjenje anualizirane stope umjerenih ili teških egzacerbacija (sekundarna mjera ishoda), u usporedbi s mometazonfuroatom 400 μg jedanput i dvaput na dan (vidjeti Tablicu 2).
Rezultati za klinički najznačajnije mjere ishoda prikazani su u Tablici 2.
Plućna funkcija, simptomi i egzacerbacije
Tablica 2 Rezultati primarne i sekundarnih mjera ishoda u ispitivanju PALLADIUM u 26. i 52. tjednu| Mjera ishoda | Vremenskatočka /trajanje | Atectura Breezhaler1 naspram MF2 | Atectura Breezhaler1 naspram SAL/FP3 | |
| Srednja doza naspram srednja doza | Visoka doza naspram visoka doza | Visoka doza naspram visoka doza | ||
| Plućna funkcija | ||||
| 4Najniži FEV1 | ||||
| Razlika između liječenjap-vrijednost (95 % CI) | 26. tjedan(primarna mjera ishoda) | 211 ml< 0,001(167, 255) | 132 ml< 0,001(88, 176) | 36 ml0,101(-7, 80) |
| 52. tjedan | 209 ml< 0,001(163, 255) | 136 ml< 0,001(90, 183) | 48 ml0,040(2, 94) | |
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiracijskog protoka zraka (engl. peak expiratory flow, PEF)* | ||||
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 52. tjedan | 30,2 l/min(24,2; 36,3) | 28,7 l/min(22,7; 34,8) | 13,8 l/min(7,7; 19,8) |
| Srednja vrijednost večernjeg vršnog ekspiracijskog protoka zraka (PEF)* | ||||
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 52. tjedan | 29,1 l/min(23,3; 34,8) | 23,7 l/min(18,0; 29,5) | 9,1 l/min(3,3; 14,9) |
| Simptomi | ||||
| ACQ-7 | ||||
| Razlika između liječenjap-vrijednost (95% CI) | 26. tjedan (ključna sekundarnamjera ishoda) | -0,248< 0,001(-0,334; -0,162) | -0,171< 0,001(-0,257; -0,086) | -0,0540,214(-0,140; 0,031) |
| 52. tjedan | -0,266(-0,354; -0,177) | -0,141(-0,229; -0,053) | 0,010(-0,078; 0,098) | |
| Bolesnici koji su postigli odgovor ACQ (postotak bolesnika koji su postigli najmanju klinički važnu razliku(engl. minimal clinical important difference, MCID) od početka s ACQ ≥ 0,5) | ||||
| Postotak | 26. tjedan | 76 % naspram 67 % | 76 % naspram 72 % | 76 % naspram 76 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 26. tjedan | 1,73(1,26; 2,37) | 1,31(0,95; 1,81) | 1,06(0,76; 1,46) |
| Postotak | 52. tjedan | 82 % naspram 69 % | 78 % naspram 74 % | 78 % naspram 77 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 52. tjedan | 2,24(1,58; 3,17) | 1,34(0,96; 1,87) | 1,05(0,75; 1,49) |
| Postotak dana bez primjene lijeka za hitno ublažavanje simptoma* | ||||
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 52. tjedan | 8,6(4,7; 12,6) | 9,6(5,7; 13,6) | 4,3(0,3; 8,3) |
| Postotak dana bez simptoma* | ||||
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 52. tjedan | 9,1(4,6; 13,6) | 5,8(1,3; 10,2) | 3,4(-1,1; 7,9) |
| Anualizirana stopa egzacerbacija astme** | ||||
| Umjerene ili teške egzacerbacije | ||||
| AR | 52. tjedan | 0,27 naspram 0,56 | 0,25 naspram 0,39 | 0,25 naspram 0,27 |
| RR(95 % CI) | 52. tjedan | 0,47(0,35; 0,64) | 0,65(0,48; 0,89) | 0,93(0,67; 1,29) |
| Teške egzacerbacije | ||||
| AR | 52. tjedan | 0,13 naspram 0,29 | 0,13 naspram 0,18 | 0,13 naspram 0,14 |
| RR(95 % CI) | 52. tjedan | 0,46(0,31; 0,67) | 0,71(0,47; 1,08) | 0,89(0,58; 1,37) |
| * Srednja vrijednost za vrijeme trajanja liječenja** RR < 1,00 u korist indakaterola/mometazonfuroata.1 Srednja doza lijeka Atectura Breezhaler: 125 μg /127,5 μg jedanput na dan; visoka doza: 125 μg/260 μg jedanput na dan.2 MF: srednja doza mometazonfuroata: 400 μg jedanput na dan; visoka doza: 400 μg dvaput na dan (doze sadržaja).Mometazonfuroat 127,5 μg jedanput na dan i 260 μg jedanput na dan u lijeku Atectura Breezhaler usporedivi su s mometazonfuroatom 400 μg jedanput na dan i 800 μg na dan (koji se daje kao 400 μg dvaput na dan).3 SAL/FP: visoka doza salmeterola/flutikazonpropionata: 50 μg/500 μg dvaput na dan (doza sadržaja).4 Najniži FEV1: srednja vrijednost od dviju vrijednosti FEV1 mjerenih u 23 sata i 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze.Primarna mjera ishoda (najniži FEV1 u 26. tjednu) i ključna sekundarna mjera ishoda (ACQ-7 rezultat u26. tjednu) bili su dio konfirmatorne strategije ispitivanja i tako kontrolirani za multiplicitet. Sve ostale mjere ishoda nisu bile dio konfirmatorne strategije ispitivanja.RR (engl. rate ratio) = omjer stopa, AR(engl. annualised rate) = anualizirana stopa | ||||
Unaprijed određena objedinjena analiza
Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg jedanput na dan također je bio ispitivan kao aktivni lijek usporedbe u drugom ispitivanju faze III (IRIDIUM) u kojem su svi ispitanici imali u anamnezi egzacerbaciju astme koja je zahtijevala sistemske kortikosteroide u protekloj godini. Unaprijed određena objedinjena analiza u ispitivanjima IRIDIUM i PALLADIUM bila je provedena radi usporedbe lijeka Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg jedanput na dan i salmeterola/flutikazona 50 μg/500 μg dvaput na dan u pogledu mjera ishoda najnižeg FEV1 i ACQ-7 u 26. tjednu i
anualizirane stope egzacerbacija. Objedinjena analiza pokazala je da je Atectura Breezhaler poboljšao najniži FEV1 za 43 ml (95 % CI: 17, 69) i rezultat ACQ-7 za -0,091 (95 % CI: -0,153; -0,030) u
26. tjednu te smanjio anualiziranu stopu umjerenih ili teških egzacerbacija astme za 22 % (RR: 0,78; 95 % CI: 0,66; 0,93) i teških egzacerbacija za 26 % (RR: 0,74; 95 % CI: 0,61; 0,91) u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonom.
Ispitivanje QUARTZ bilo je 12-tjedno ispitivanje u kojem se ocjenjivao Atectura Breezhaler
125 μg/62,5 μg jedanput na dan (N = 398) u usporedbi s mometazonfuroatom 200 μg jedanput na dan (N = 404). Svi ispitanici morali su imati simptome i biti na terapiji održavanja za astmu koristeći nisku dozu IKS-a (sa ili bez LABA-e) najmanje 1 mjesec prije uključivanja u ispitivanje. Pri uključivanju u ispitivanje, najčešći korišteni lijekovi za astmu bili su niska doza IKS-a (43 %) i LABA/niska doza IKS-a (56 %). Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je dokazati superiornost lijeka Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg jedanput na dan u odnosu na mometazonfuroat 200 μg jedanput na dan u pogledu najnižeg FEV1 u 12. tjednu.
Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg jedanput na dan pokazao je statistički značajno poboljšanje početne vrijednosti najnižeg FEV1 u 12. tjednu i rezultata ACQ-7 u usporedbi s mometazonfuroatom 200 μg jedanput na dan.
Rezultati za klinički najznačajnije mjere ishoda navedeni su u Tablici 3.
Tablica 3 Rezultati primarne i sekundarnih mjera ishoda u ispitivanju QUARTZ u 12. tjednu| Mjere ishoda | Niska doza* lijeka Atectura Breezhaler naspramniska doza** MF-a |
| Plućna funkcija | |
| Najniži FEV1 (primarna mjera ishoda)*** | |
| Razlika između liječenjap-vrijednost (95 % CI) | 182 ml< 0,001(148, 217) |
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspiracijskog protoka zraka (PEF) | |
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 27,2 l/min(22,1; 32,4) |
| Večernji vršni ekspiracijski protok zraka (PEF) | |
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 26,1 l/min(21,0; 31,2) |
| Simptomi | |
| ACQ-7 (ključna sekundarna mjera ishoda) | |
| Razlika između liječenjap-vrijednost (95 % CI) | -0,218< 0,001(-0,293; -0,143) |
| Postotak bolesnika koji su postigli MCID od početka uz ACQ ≥0,5 | |
| Postotak Omjer izgleda(95 % CI) | 75 % naspram 65 %1,69(1,23; 2,33) |
| Postotak dana bez primjene lijeka za hitno ublažavanje simptoma | |
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 8,1(4,3; 11,8) |
| Postotak dana bez simptoma | |
| Razlika između liječenja(95 % CI) | 2,7(-1,0; 6,4) |
| * Niska doza lijeka Atectura Breezhaler: 125/62,5 μg jedanput na dan.** MF: niska doza mometazonfuroata: 200 μg jedanput na dan (doza sadržaja).Mometazonfuroat 62,5 μg jedanput na dan u lijeku Atectura Breezhaler usporediv je s mometazonfuroatom 200 μg jedanput na dan (doza sadržaja).*** Najniži FEV1: srednja vrijednost od dviju vrijednosti FEV1 izmjerenih u 23 sata i 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze. | |
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju PALLADIUM, koje je uključivalo 106 adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina), poboljšanja najnižeg FEV1 u 26. tjednu bila su 0,173 litre (95 % CI: -0,021; 0,368) za Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg jedanput na dan u odnosu na mometazonfuroat 800 μg (tj. visoke doze) i 0,397 litara (95 % CI: 0,195; 0,599) za Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg jedanput na dan u odnosu na mometazonfuroat 400 μg jedanput na dan (tj. srednje doze).
U ispitivanju QUARTZ, koje je uključivalo 63 adolescenta (u dobi od 12 do 17 godina), srednja vrijednost terapijske razlike, dobivena metodom najmanjih kvadrata, za najniži FEV1 u 85. danu (12. tjedan) iznosila je 0,251 litru (95 % CI: 0,130; 0,371).
Za podskupine adolescenata, poboljšanja plućne funkcije, smanjenja simptoma i egzacerbacija bila su u skladu s ukupnom populacijom.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka indakaterol/mometazonfuroat u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u astmi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon inhalacije lijeka Atectura Breezhaler, medijan vremena do postizanja vršnih koncentracija
indakaterola odnosno mometazonfuroata u plazmi bio je otprilike 15 minuta odnosno 1 sat.
Na temelju podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za indakaterol/mometazonfuroat kombinaciju i za lijekove u monoterapiji. Izloženost indakaterolu i mometazonfuroatu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon inhalacije kombinacije bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolmaleatom ili mometazonfuroatom.
Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oko 45 % za indakaterol i manje od 10 % za mometazonfuroat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola povećavale su se uz ponovljenu primjenu jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednja vrijednost omjera nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u usporedbi s 1. danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 i 480 μg (isporučena doza) inhalirane jedanput na dan.
Sistemska izloženost rezultat je zbroja plućne i gastrointestinalne apsorpcije; oko 75 % sistemske
izloženosti rezultat je plućne apsorpcije, dok je oko 25 % rezultat gastrointestinalne apsorpcije.
Mometazonfuroat
Koncentracije mometazonfuroata povećavale su se uz ponovljenu primjenu jedanput na dan pomoću Breezhaler inhalatora. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost omjera nakupljanja mometazonfuroata, tj. AUC tijekom 24-satnog intervala doziranja
14. dana u usporedbi s 1. danom, bila je u rasponu od 1,61 do 1,71 za doze između 62,5 i 260 μg u sklopu indakaterol/mometazonfuroat kombinacije inhalirane jedanput na dan.
Nakon peroralne primjene mometazonfuroata procijenjeno je da je apsolutna peroralna sistemska
bioraspoloživost mometazonfuroata vrlo niska (< 2 %). Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola bio je 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje za ljudske proteine seruma odnosno plazme bilo je 94,1 % do 95,3 % odnosno 95,1 % do 96,2 %.
Mometazonfuroat
Nakon intravenske primjene bolusa, volumen distribucije iznosi 332 litre. In vitro vezanje za proteine za mometazonfuroat je visoko, 98 % do 99 % u rasponu koncentracije od 5 do 500 ng/ml.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon peroralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi, glavna komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata,
N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.
In vitro istraživanja ukazuju na to da je UGT1A1 bila jedina UGT izoforma koja je metabolizirala indakaterol do fenolnog O-glukuronida. Oksidativni metaboliti nađeni su u inkubacijama s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.
In vitro, UGT1A1 izoforma uvelike doprinosi metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, UGT1A1 genotip ne utječe značajno na sistemsku izloženost indakaterolu.
Mometazonfuroat
Mala količina inhalirane doze mometazonfuroata koja se proguta i apsorbira u gastrointestinalnom sustavu podliježe opsežnom metabolizmu na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu uočiti u plazmi. U mikrosomima ljudske jetre mometazonfuroat se metabolizira putem CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala sakupljanje urina, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u urin u pravilu je bila manja od 2 % doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i 1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8 do
23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 % do 6 % sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola.
U ADME ispitivanju u ljudi, u kojem je indakaterol davan peroralno, izlučivanje putem stolice bilo je dominantnije u odnosu na izlučivanje putem urina. Indakaterol se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54 % doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metaboliti indakaterola (23 % doze). Masena bilanca je bila potpuna uz ≥ 90 % doze prikupljene u izlučevinama.
Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni terminalni poluvijek u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivni poluvijek, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12 – 14 dana.
Mometazonfuroat
Nakon intravenske primjene bolusa, mometazonfuroat ima terminalno poluvrijeme eliminacije (t½) od približno 4,5 sati. Radiooznačena, peroralno inhalirana doza izlučuje se uglavnom u stolicu (74 %) i u manjoj mjeri u urin (8 %).
Interakcije
Istodobna primjena peroralno inhaliranog indakaterola i mometazonfuroata u stanju dinamičke ravnoteže nije utjecala na farmakokinetiku niti jedne od djelatnih tvari.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost mometazonfuroatu povećala se proporcionalno dozi nakon jednokratne i višestrukih doza lijeka Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg i 125 μg/260 μg u zdravih ispitanika. Manje od proporcionalnog povećanja sistemske izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže opaženo je u bolesnika s astmom iznad raspona doze od 125 μg/62,5 μg do 125 μg/260 μg. Nisu provedene procjene proporcionalnosti doze za indakaterol jer je samo jedna doza korištena u svim jačinama lijeka.
Pedijatrijska populacija
Atectura Breezhaler može se davati adolescentima (u dobi od 12 i više godina) s istim doziranjem kao i u odraslih.
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetička analiza u bolesnika s astmom nakon inhalacije inadakaterola/mometazonfuroata uputila je na nepostojanje značajnog učinka dobi, spola, tjelesne težine, pušačkog statusa, početne procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) i početnog FEV1 na sistemsku izloženost indakaterolu i mometazonfuroatu.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Zbog vrlo malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji indakaterola i mometazonfuroata iz tijela, ispitivanje učinaka oštećenja funkcije bubrega na njihovu sistemsku izloženost nije provedeno (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Učinak indakaterola/mometazonfuroata nije ocijenjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Međutim, provedena su ispitivanja monoterapijskih komponenti (vidjeti dio 4.2).
Indakaterol
U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promjena u Cmax ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih kontrola. Nema dostupnih podataka za osobe s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Mometazonfuroat
Ispitivanje u kojem se ocjenjivala primjena jednokratne inhalirane doze od 400 μg mometazonfuroata pomoću inhalatora za suhi prašak u ispitanika s blagim (n = 4), umjerenim (n = 4) i teškim (n = 4) oštećenjem funkcije jetre dovelo je do toga da su samo 1 ili 2 ispitanika u svakoj skupini imala mjerljive vršne koncentracije mometazonfuroata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pg/ml). Čini se da se opažene vršne koncentracije u plazmi povećavaju s težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je vrlo malo mjerljivih razina (ispitivana donja granica kvantifikacije bila je 50 pg/ml).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) za obje djelatne tvari između ispitanika japanskog podrijetla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne skupine su nedostatni.
