1. Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće.

   Sekvencijska primjena s analogom prostaglandina, do 63. dana amenoreje (vidjeti dio 4.2).

2. Omekšavanje i dilatacija vrata maternice prije kirurškog prekida trudnoće u prvom tromjesečju.

3. Priprema za djelovanje analoga prostaglandina kod prekida trudnoće iz medicinskih razloga (nakon prvog tromjesečja).

4. Indukcija porođaja kod smrti fetusa in utero.

U bolesnica u kojih se prostaglandin ili oksitocin ne mogu primijeniti.

Doziranje

1. Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće

   Način primjene je sljedeći:

   • Do 49. dana amenoreje:

     Mifepriston se uzima kao jedna peroralna doza od 600 mg (tj. 3 tablete od 200 mg), a 36 do 48 sati nakon toga slijedi primjena analoga prostaglandina: mizoprostola 400 µg peroralno ili gemeprosta 1 mg vaginalno.

     Drugi je način da se uzme jedna peroralna doza mifepristona od 200 mg (tj. 1 tableta od 200 mg), a 36 do 48 sati nakon toga slijedi primjena analoga prostaglandina gemeprosta 1 mg vaginalno (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamička svojstva).

     Pri istodobnom liječenju induktorima CYP3A4 potrebno je prilagoditi dozu na višu dozu (600 mg) (vidjeti dio 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija).

   • Između 50. i 63. dana amenoreje

     Mifepriston se uzima kao jedna peroralna doza od 600 mg (tj. 3 tablete od 200 mg), a 36 do 48 sati nakon toga slijedi primjena analoga prostaglandina: gemeprost 1 mg vaginalno.

     Drugi je način da se uzme jedna peroralna doza mifepristona od 200 mg (tj. 1 tableta od 200 mg), a 36 do 48 sati nakon toga slijedi primjena analoga prostaglandina gemeprost 1 mg vaginalno (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamička svojstva).

     Pri istodobnom liječenju induktorima CYP3A4 potrebno je prilagoditi dozu na višu dozu (600 mg) (vidjeti dio 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija).

     Informacije o doziranju mizoprostola ili gemeprosta mogu se pronaći u odgovarajućim informacijama o lijeku.

2. Omekšavanje i dilatacija vrata maternice prije kirurškog prekida trudnoće u prvom tromjesečju.

   Mifepriston se uzima kao jedna peroralna doza od 200 mg (1 tableta), a 36 do 48 sati nakon toga (ali ne kasnije) slijedi kirurški prekid trudnoće.

3. Priprema za djelovanje analoga prostaglandina kod prekida trudnoće iz medicinskih razloga

   Mifepriston se uzima kao jedna peroralna doza od 600 mg (tj. 3 tablete od 200 mg) 36 do 48 sati prije planirane primjene prostaglandina, što će se ponavljati onoliko često koliko je to indicirano.

4. Indukcija porođaja kod smrti fetusa in utero

Mifepriston se uzima kao jedna peroralna doza od 600 mg (npr. 3 tablete od 200 mg) na dan, tijekom dva uzastopna dana.

Ako porođaj ne počne unutar 72 sata od prve primjene mifepristona, inducira se uobičajenim metodama.

Povraćanje unutar 45 minuta od uzimanja može dovesti do smanjene djelotvornosti mifepristona: u tom se slučaju preporučuje uzeti novu peroralnu dozu mifepristona od 600 mg (npr. 3 tablete od 200 mg).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci o primjeni mifepristona u adolescentica.

Način primjene

Mifepriston tablete su samo za peroralnu primjenu i ne smiju se uzeti drugim putem primjene.

Ovaj se lijek NE SMIJE propisati u sljedećim situacijama.

U SVIM INDIKACIJAMA

• kronično zatajivanje nadbubrežnih žlijezda,

• preosjetljivost na mifepriston ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

• teška astma koja nije terapijski kontrolirana,

• nasljedna porfirija.

  U indikaciji: medikamentozni prekid razvoja trudnoće

• trudnoća koja nije potvrđena ultrazvučnim pregledom ili biološkim testovima,

• trudnoća nakon 63. dana amenoreje,

• sumnja na izvanmaterničnu trudnoću,

• kontraindikacija za odabrani analog prostaglandina.

  U indikaciji: omekšavanje i širenje vrata maternice prije kirurškog prekida trudnoće

• trudnoća koja nije potvrđena ultrazvučnim pregledom ili biološkim testovima,

• trudnoća nakon 84. dana amenoreje

• sumnja na izvanmaterničnu trudnoću.

  U indikaciji: priprema za djelovanje analoga prostaglandina kod prekida trudnoće iz medicinskih razloga (nakon prvog tromjesečja)

• kontraindikacije za odabrani analog prostaglandina.

Upozorenja

Zbog svog abortivnog djelovanja, mifepriston se ne smije primjenjivati u trudnica koje žele iznijeti trudnoću do kraja.

Trajanje trudnoće mora se odrediti uzimanjem anamneze i kliničkim pregledom bolesnice. Preporučuje se ultrazvuk uterusa.

Zabilježene su teške kožne nuspojave povezane s mifepristonom, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji razviju teške kožne nuspojave liječenje mifepristonom mora se odmah prekinuti. Ne preporučuje se ponovno liječenje mifepristonom.

Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost mifepristona od 200 mg ispitivani su u žena s umjerenim oštećenjem jetre u usporedbi sa zdravim sudionicama s normalnom funkcijom jetre. Statističke analize ukupnog AUC^∞ i C^max za mifepriston, N-demetilirani metabolit, hidroksilirani metabolit i di- demetilirani metabolit pokazale su smanjenje i ukupne vršne vrijednosti i izloženosti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u usporedbi sa zdravim sudionicima. Ovo smanjenje izloženosti moglo bi biti uzrokovano smanjenjem apsorpcije i/ili vezanja proteina. Međutim, moguće posljedice umjerenog oštećenja jetre na nevezanu frakciju nisu se mogle utvrditi. Zaključno, kliničke posljedice primjene mifepristona od 200 mg u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nisu poznate.

1. Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće

   Ovaj postupak zahtijeva aktivno sudjelovanje žene koja mora biti upoznata s uvjetima postupka:

   • Neophodno je kombinirati liječenje s analogom prostaglandina koji se mora primijeniti prilikom drugog dolaska 36 - 48 sati nakon primjene ovog lijeka.

   • Potreban je kontrolni pregled (3. dolazak) unutar 14-21 dana nakon uzimanja mifepristona, kako bi se provjerilo je li izbacivanje bilo potpuno.

   • Postoji mogućnost da postupak ne uspije, zbog čega će se trudnoća prekinuti drugim postupkom.

     U slučaju da trudnoća nastupi dok se u maternici nalazi intrauterini uložak, taj se uložak mora ukloniti prije primjene mifepristona.

     • Rizici povezani s postupkom

   • Neuspjeh

     Nezanemariv rizik od neuspjeha, koji nastane u 1,3-7,5% slučajeva, čini kontrolni pregled obaveznim, kako bi se provjerilo je li izbacivanje ploda bilo potpuno.

     U rijetkim slučajevima nepotpunog izbacivanja može biti potrebna kirurška revizija. Djelotvornost postupka smanjuje se s paritetom i, posljedično, s višom dobi žene.

   • Krvarenje

     Bolesnicu se mora obavijestiti da vaginalno krvarenje može biti produljeno (u prosjeku oko 12 dana ili više nakon uzimanja mifepristona) i obilno. Krvarenje nastupa u gotovo svim slučajevima i ni na koji način nije dokaz da je sadržaj maternice u potpunosti izbačen.

     Krvarenje može nastupiti vrlo brzo nakon uzimanja mizoprostola, a ponekad i kasnije:

   • U 60% slučajeva, izbacivanje nastupa unutar 4 sata nakon uzimanja mizoprostola.

   • U preostalih 40% slučajeva, izbacivanje se događa unutar 24-72 sata nakon uzimanja mizoprostola.

     U rijetkim slučajevima, izbacivanje može nastupiti prije primjene analoga prostaglandina (oko 3% slučajeva). Ovo ne isključuje provođenje kontrolnog pregleda, kako bi se provjerilo je li izbacivanje bilo potpuno i je li maternica prazna.

     Bolesnici treba napomenuti da ne putuje daleko od zdravstvene ustanove gdje joj je propisan lijek, sve dok se ne potvrdi potpuno izbacivanje. Dobit će precizne upute kome se mora javiti i kamo mora otići u slučaju da se počnu javljati problemi, osobito u slučaju vrlo obilnog vaginalnog krvarenja. To je krvarenje koje traje dulje od 12 dana i/ili koje je obilnije od normalnog menstrualnog krvarenja.

     Kontrolni pregled mora se obaviti u razdoblju između 14. i 21. dana od uzimanja mifepristona kako bi se odgovarajućim sredstvima potvrdilo (klinički pregled, zajedno s mjerenjem beta-hCG-a ili ultrazvukom) da je izbacivanje bilo potpuno i da je vaginalno krvarenje prestalo. U slučaju da nakon kontrolnog pregleda krvarenje (čak i oskudno) uporno traje, unutar nekoliko dana potrebno je provjeriti je li prestalo.

     Ako se posumnja na nastavak trudnoće, može biti potreban dodatni ultrazvučni pregled.

Uporno vaginalno krvarenje u ovom trenutku može označavati nepotpun pobačaj ili nedijagnosticiranu ektopičnu trudnoću te je potrebno razmotriti odgovarajuće liječenje.

Budući da obilno krvarenje, koje zahtijeva hemostatsku kiretažu, nastaje u 0-1,4% slučajeva kod medikamentoznog postupka prekida trudnoće, posebnu pozornost treba posvetiti bolesnicama s poremećajima hemostaze s hipokoagulabilnošću krvi ili anemijom. Odluku hoće li se primijeniti

medikamentozni ili kirurški postupak treba donijeti zajedno sa specijalistima s obzirom na vrstu poremećaja hemostaze i razinu anemije.

U slučaju da se na kontrolnom pregledu dijagnosticira daljnje trajanje trudnoće, ženi će se predložiti drugi postupak za prekid trudnoće.

• Infekcija

  Zabilježeni su ozbiljni slučajevi (uključujući i smrtne slučajeve) toksičnog šoka i septičkog šoka zbog infekcije atipičnim patogenima (Clostridium sordellii ili Escherichia coli) poslije medikamentoznog pobačaja primjenom mifepristona od 200 mg i zatim neodobrene vaginalne ili bukalne primjene tableta mizoprostola.

  Kliničari moraju biti svjesni ove potencijalno smrtonosne komplikacije.

  1. Omekšavanje i dilatacija vrata maternice prije kirurškog prekida trudnoće

  Kako bi terapija bila potpuno djelotvorna, kirurški prekid trudnoće mora uslijediti 36-48 sati nakon primjene lijeka Mifegyne, nikako kasnije.

  • Rizici povezani s ovim postupkom

• Krvarenje

  Žena će biti upoznata s rizikom od vaginalnog krvarenja nakon uzimanja lijeka Mifegyne, koje može biti obilno. Treba biti obaviještena o riziku od pobačaja prije kirurškog zahvata (iako minimalnom). Dobit će informaciju kamo otići na pregled kako bi se provjerilo je li sadržaj maternice u potpunosti bio izbačen ili u hitnom slučaju.

  Budući da obilno krvarenje koje zahtijeva kiretažu nastaje u približno 1% bolesnica, posebnu pozornost treba posvetiti bolesnicama s poremećajima hemostaze, hipokoagulabilnošću krvi i teškom anemijom.

• Drugi rizici

To su rizici kirurškog postupka.

Mjere opreza pri uporabi 1- U svim situacijama

U slučaju sumnje na akutno zatajenje nadbubrežnih žlijezdi, preporučuje se primjena deksametazona. 1 mg deksametazona antagonistički poništava dozu od 400 mg mifepristona.

Zbog antiglukokortikoidne aktivnosti mifepristona, djelotvornost dugotrajne terapije kortikosteroidima, uključujući inhalacijske kortikosteroide u bolesnika s astmom, može biti smanjena tijekom 3 do 4 dana nakon uzimanja lijeka Mifegyne. Potrebno je prilagoditi terapiju.

Aloimunizacija na Rhesus-faktor

Medikamentozni prekid trudnoće zahtijeva određivanje Rhesus-faktora kako bi se spriječila aloimunizacija na Rhesus-faktor, kao i druge opće mjere koje se obično poduzimaju tijekom svakog prekida trudnoće.

Započinjanje kontracepcije nakon medikamentoznog prekida trudnoće

Tijekom kliničkih ispitivanja, trudnoće su nastupile između izbacivanja embrija i ponovne uspostave menstruacije. Stoga, kad se medicinski potvrdi prekid trudnoće proveden medikamentoznim postupkom, preporučuje se odmah započeti s kontracepcijom.

Ostalo

Također je potrebno pridržavati se mjera opreza u vezi s analozima prostaglandina.

1. Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće

   Rijetki, ali ozbiljni kardiovaskularni incidenti (infarkt miokarda i/ili spazam koronarnih arterija i teška hipotenzija) zabilježeni su nakon primjene analoga prostaglandina. Zbog tog razloga, žene s čimbenicima rizika za kardiovaskularnu bolest (npr. dob iznad 35 godina uz kronično pušenje, hiperlipidemiju, šećernu bolest) ili ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću treba liječiti s oprezom.

2. Za sekvencijsku primjenu lijekova Mifegyne - prostaglandin u bilo kojoj indikaciji

U relevantnim slučajevima, potrebno je pridržavati se mjera opreza u vezi s primjenom prostaglandina.

Način primjene prostaglandina

Tijekom uzimanja i tijekom tri sata nakon uzimanja bolesnicu treba u načelu nadzirati u zdravstvenoj ustanovi gdje se provodi liječenje, kako se ne bi propustili mogući akutni učinci primjene prostaglandina. Zdravstvena ustanova mora biti opremljena odgovarajućom medicinskom opremom.

Po otpustu iz zdravstvene ustanove, svim ženama treba po potrebi osigurati odgovarajuće lijekove i pružiti iscrpne savjete u pogledu vjerojatnih znakova i simptoma koje može imati te im osigurati izravni pristup zdravstvenoj ustanovi telefonom ili u slučaju dolaska.

Farmakodinamička interakcija

Teoretski može doći do smanjenja učinkovitosti metode zbog antiprostaglandinskih svojstava nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući aspirin (acetilsalicilatnu kiselinu). Neki dokazi upućuju na to da istodobna primjena NSAIL-a na dan primjene prostaglandina ne utječe negativno na učinke mifepristona ili prostaglandina na sazrijevanje vrata maternice ili kontraktilnost maternice i ne smanjuje kliničku učinkovitost medicinskog prekida trudnoće.

Farmakokinetičke interakcije

Učinak drugih lijekova na mifepriston

Istodobna primjena mifepristona s inhibitorom CYP3A4 itrakonazolom povećala je AUC mifepristona za 2,6 puta, a izloženost njegovim metabolitima 22-hidroksi mifepristonu i N-demetil mifepristonu za 5,1 puta, odnosno 1,5 puta. C^max je povećan za 1,5 puta za mifepriston i 1,8 puta za 22 hidroksi mifepriston i smanjen na 0,7 puta za N-demetil mifepriston. Očekuje se povećana izloženost kada se mifepriston daje istodobno s jakim inhibitorom CYP3A4 (C^max se povećava 1,5 puta). Međutim, to najvjerojatnije nije klinički relevantno. Nije potrebna prilagodba doze kada se mifepriston daje istodobno s inhibitorom CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, eritromicin ili sok od grejpa).

Pokazalo se da istodobna primjena mifepristona s induktorom CYP3A4 rifampicinom smanjuje AUC mifepristona za 6,3 puta, a njegovih metabolita 22-hidroksi mifepristona i N-demetil mifepristona za 20 puta, odnosno 5,9 puta. Stoga se može očekivati smanjena učinkovitost kada se mifepriston daje istodobno s induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, deksametazon, gospina trava i određeni antiepileptici kao što su fenitoin, fenobarbital, karbamazepin).

U slučaju da treba učiniti medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće kod pacijentice koja se liječi jakim ili umjerenim induktorom CYP3A4, savjetuje se primijeniti jednu oralnu dozu od 600 mg (tj. 3 tablete od 200 mg svaka), nakon čega 36 do 48 sati kasnije slijedi primjena analoga prostaglandina (misoprostol 400 µg oralno ili gemeprost 1 mg vaginalno).

Učinak mifepristona na druge lijekove

In vitro i in vivo podaci pokazuju da je mifepriston inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena mifepristona može dovesti do povišenja serumskih razina lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Zbog spore eliminacije mifepristona iz tijela, takva se interakcija može opaziti tijekom duljeg razdoblja nakon njegove primjene. Stoga se mifepriston treba primjenjivati uz oprez s lijekovima koji su supstrati CYP3A4 i imaju uski terapijski raspon, uključujući neke lijekove koji se primjenjuju tijekom opće anestezije.

Trudnoća

U životinja (vidjeti dio 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene), abortivni učinak mifepristona onemogućuje pravilnu procjenu teratogenog učinka te molekule.

Pri subabortivnim dozama opažene su malformacije u kunića, ali ne i u štakora, miševa ili majmuna. U kliničkoj su praksi u rijetkim slučajevima zabilježene malformacije donjih udova (među njima, urođeno uvrnuto stopalo) kad se mifepriston primjenjivao sam ili u kombinaciji s prostaglandinima.

Jedan od mogućih mehanizama mogao bi biti sindrom amnionskih traka. Međutim, podaci su previše ograničeni da bi se moglo odrediti je li ova molekula teratogena u ljudi.

Posljedično:

• Žene moraju biti obaviještene o tome da je, zbog rizika od neuspjeha medikamentoznog postupka prekida trudnoće i rizika za fetus, kontrolni pregled obavezan (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

• Ako se na kontrolnom pregledu utvrdi da postupak nije bio uspješan (plod je živ i trudnoća i dalje traje), a bolesnica se i dalje slaže, prekid trudnoće mora se dovršiti drugom metodom.

• Ako bolesnica želi nastaviti trudnoću, mora se provoditi pažljivo praćenje trudnoće ultrazvukom u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi, s posebnom pozornošću na udove.

Dojenje

Mifepriston se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Posljedično, primjenu mifepristona tijekom dojenja treba izbjegavati.

Plodnost

Mifepriston ne utječe na plodnost. Moguće je da žena ponovno zatrudni čim se dovrši prekid trudnoće. Stoga je važno obavijestiti bolesnicu da počne s kontracepcijom odmah nakon što se potvrdi prekid trudnoće.

Nisu poznati podaci koji bi pokazivali da postoji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može nastupiti omaglica kao nuspojava svojstvena procesu pobačaja. Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima potrebno je uzeti u obzir mogućnost nastanka ove nuspojave.

Učestalost nastanka nuspojava kategorizira se na sljedeći način:

Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Infekcije i infestacije

Često:

• Infekcija nakon pobačaja. Sumnja na infekciju ili potvrda infekcije (endometritis, upalna bolest zdjelice) zabilježene su u manje od 5% žena.

  Vrlo rijetko:

• U vrlo rijetkim slučajevima nakon medikamentoznog pobačaja, neodobrenim vaginalnim ili bukalnim putem primjene tableta mizoprostola za peroralnu primjenu, zabilježeni su ozbiljni ili smrtonosni toksični šok i septički šok (prouzročen bakterijama Clostridium sordellii ili Escherichia coli), s vrućicom ili bez nje ili drugim očiglednim simptomima infekcije. Kliničari moraju imati na umu ovu potencijalno smrtonosnu komplikaciju (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

  Poremećaji živčanog sustava

  Rijetko:

• glavobolja

  Krvožilni poremećaji

  Manje često:

• hipotenzija (0,25%)

  Poremećaji probavnog sustava

  Vrlo često:

• mučnina, povraćanje, proljev (ovi gastrointestinalni učinci povezani s primjenom prostaglandina često su zabilježeni)

  Često:

• grčevi, blagi ili umjereni

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Manje često:

• preosjetljivost: kožni osipi manje česti (0,2%)

  Rijetko:

• Zabilježeni su i pojedinačni slučajevi urtikarije, eritroderme, nodoznog eritema, toksične epidermalne nekrolize.

  Vrlo rijetko:

• angioedem

  Nepoznato:

• akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

  Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

  Vrlo često:

• Vrlo česte su kontrakcije ili grčevi maternice (10 do 45%) u satima nakon uzimanja prostaglandina.

  Često:

• Obilno krvarenje nastaje u približno 5% slučajeva i može zahtijevati hemostatsku kiretažu u manje od 1,4% slučajeva.

  Rijetko:

• Ruptura uterusa: ruptura uterusa rijetko je zabilježena nakon primjene prostaglandina za izazivanje prekida trudnoće u drugom tromjesečju ili indukcije poroda u slučaju smrti fetusa u maternici tijekom trećeg tromjesečja. Rupture uterusa osobito su se javljale u višerotkinja i žena s ožiljkom od carskog reza.

  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

  Rijetko:

• malaksalost, vagalni simptomi (navale vrućine, omaglica, zimice), vrućica

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

U slučaju nehotičnog gutanja prevelike količine lijeka mogu se pojaviti znakovi zatajenja nadbubrežnih žlijezda. Zbog znakova akutnog trovanja može biti potrebno specijalističko liječenje, uključujući primjenu deksametazona.