Metalyse 8000 jedinica (40 mg) prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, enzimi; ATK oznaka: B01AD11 Mehanizam djelovanja

Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena dobiven iz fiziološkog t-PA modifikacijama proteinske strukture na tri mjesta. Tenekteplaza se veže za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i selektivno pretvara plazminogen, koji je vezan u trombu, u plazmin, koji razgrađuje fibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću fibrinsku specifičnost i otpornija je na inaktivaciju endogenim inhibitorom (PAI-1) nego fiziološki t-PA.

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene tenekteplaze opažena je o dozi ovisna potrošnja α2-antiplazmina (inhibitora plazmina u tekućoj fazi) s posljedičnim povećanjem sistemskog stvaranja plazmina. Ovo je opažanje u skladu s očekivanim učinkom aktivacije plazminogena. U usporednim ispitivanjima, primijećeno je smanjenje fibrinogena za manje od 15 %, te smanjenje plazminogena za manje od 25 % u ispitanika liječenih najvišom dozvoljenom dozom tenekteplaze (10 000 U, što odgovara 50 mg), dok je alteplaza dovela do smanjenja od oko 50 % u vrijednostima fibrinogena i plazminogena. Nije pronađeno klinički značajno stvaranje antitijela tijekom 30 dana.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dostupni podaci iz faze I i II angiografskih ispitivanja upućuju na to da je tenekteplaza, primijenjena u obliku jednokratnog intravenskog bolusa, učinkovita u razgradnji krvnih ugrušaka u arteriji odgovornoj za infarkt u ispitanika s akutnim infarktom miokarda ovisno o dozi.

ASSENT-2

Ispitivanje smrtnosti u velikom istraživanju (ASSENT-2) u otprilike 17 000 bolesnika pokazalo je da je tenekteplaza terapijski ekvivalentna alteplazi u smanjenju smrtnosti (6,2 % za obje terapije, nakon 30 dana, gornja granica 95 % CI za omjer relativnog rizika 1,124) te da je primjena tenekteplaze povezana sa značajno nižom incidencijom neintrakranijalnih krvarenja (26,4 % naprama 28,9 %,

p = 0,0003). Ovo upućuje na značajno manju potrebu za transfuzijama (4,3 % naprama 5,5 %,

p = 0,0002). Stopa intrakranijalnih krvarenja iznosila je 0,93 % za tenekteplazu naspram 0,94 % za alteplazu.

Prohodnost koronarnih arterija i ograničeni podaci o kliničkim ishodima pokazali su da su bolesnici koji su doživjeli akutni infarkt miokarda bili uspješno liječeni i nakon 6 sati od pojave simptoma.

ASSENT-4

ASSENT-4 PCI je ispitivanje osmišljeno kako bi se pokazalo dovodi li u 4000 bolesnika s opsežnim infarktom miokarda, prethodno liječenje punom dozom tenekteplaze uz istovremenu primjenu jednokratnog bolusa do 4000 IU nefrakcioniranog heparina prije primarnog PCI-ja, koji je trebao biti izveden unutar 60 do 180 minuta, do boljih rezultata nego sam primarni PCI. Ispitivanje je obustavljeno prije vremena kod 1667 randomiziranih bolesnika, zbog brojčano veće smrtnosti u PCI skupini koja je primala tenekteplazu. Pojava primarne, kompozitne mjere ishoda, tj. smrti ili kardiogenog šoka ili kongestivnog zatajenja srca unutar 90 dana, bila je znatno učestalija u skupini koja je primala eksplorativni režim tenekteplazom nakon kojeg je odmah slijedio rutinski PCI: 18,6 % (151/810) u usporedbi s 13,4 % (110/819) u skupini koja je bila podvrgnuta samo PCI-ju, p = 0,0045. Ova značajna razlika između tih dviju grupa u primarnoj mjeri ishoda nakon 90 dana bila je prisutna već u bolnici i nakon 30 dana.

Brojčano, sve komponente kliničke kompozitne mjere ishoda išle su u prilog liječenju samo PCI-jem: smrt: 6,7 % naspram 4,9 % p = 0,14; kardiogeni šok: 6,3 % naspram 4,8 % p = 0,19; kongestivno zatajenje srca: 12,0 % naspram 9,2 % p = 0,06. Sekundarne mjere ishoda, tj. ponovljeni infarkt i ponovljena revaskularizacija ciljne žile bili su značajno povećani u skupini prethodno liječenoj tenekteplazom: ponovljeni infarkt: 6,1 % naspram 3,7 % p = 0,0279; ponovljena revaskularizacija ciljne žile: 6,6 % naspram 3,4 % p = 0,0041.

Sljedeći štetni događaji bili su učestaliji uz tenekteplazu prije PCI-ja: intrakranijalno krvarenje: 1 % naspram 0 % p = 0,0037; moždani udar: 1,8 % naspram 0 % p < 0,0001; velika krvarenja: 5,6 % naspram 4,4 % p = 0,3118; manja krvarenja: 25,3 % naspram 19,0 % p = 0,0021; transfuzije krvi: 6,2 % prema 4,2 % p = 0,0873; naglo zatvaranje krvnih žila: 1,9 % naspram 0,1 % p = 0,0001.

Ispitivanje STREAM

Ispitivanje STREAM osmišljeno je za ocjenu djelotvornosti i sigurnosti farmakoinvazivne strategije naspram strategije standardnim primarnim PCI-jem u bolesnika s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST segmenta unutar 3 sata od nastupa simptoma, koji nisu mogli biti podvrgnuti primarnom PCI-ju unutar jednog sata od prvog javljanja liječniku. Farmakoinvazivna strategija obuhvaćala je rano fibrinolitičko liječenje tenekteplazom u bolusu i dodatno antitrombocitno i antikoagulacijsko liječenje iza čega je slijedila angiografija u roku 6-24 sata ili „rescue“ (spasonosna) koronarna intervencija.

Ispitivana populacija sastojala se od 1892 bolesnika randomizirana putem sustava interaktivnog glasovnog odgovora. Primarna, kompozitna mjera ishoda, tj. smrt ili kardiogeni šok ili kongestivno zatajenje srca ili ponovni infarkt u roku 30 dana, opažena je u 12,4 % (116/939) bolesnika u skupini na farmakoinvazivnoj metodi naspram 14,3 % (135/943) bolesnika u skupini podvrgnutoj primarnom PCI-ju (relativni rizik 0,86 (0,68-1,09)).

Pojedine komponente primarne kompozitne mjere ishoda za farmakoinvazivnu strategiju naspram primarnog PCI-ja opažene su sljedećom učestalošću:

Primijećena incidencija velikih i malih neintrakranijalnih krvarenja bila je slična u obje skupine:

Incidencija ukupnih moždanih udara i intrakranijalnog krvarenja

* incidencije u obje skupine očekivane su za bolesnike s infarktom miokarda s elevacijom ST segmenta koji se liječe fibrinoliticima ili primarnim PCI-jem (prema zapažanjima u prethodnim ispitivanjima).

** incidencije u skupini s farmakoinvazivnom metodom očekivane su za fibrinolizu uz tenekteplazu (prema zapažanjima u prethodnim ispitivanjima).

Nakon sniženja doze tenekteplaze za polovinu u bolesnika ≥ 75 godina nije bilo daljnjih intrakranijalnih krvarenja (0 od 97 bolesnika) (95 % CI: 0,0-3,7) naspram 8,1 % (3 od 37 bolesnika) (95 % CI: 1,7-21,9) prije snižavanja doze. Granice intervala pouzdanosti primijećenih incidencija prije i poslije snižavanja doze se preklapaju.

U bolesnika ≥ 75 godina primijećene incidencije primarne kompozitne mjere ishoda djelotvornosti za farmakoinvazivnu strategiju i primarni PCI bile su sljedeće: prije sniženja doze 11/37 (29,7 %)

(95 % CI: 15,9-47,0) naspram 10/32 (31,3 %) (95 % CI: 16,1-50,0), nakon sniženja doze: 25/97

(25,8 %) (95 % CI: 17,4-35,7) naspram 25/88 (24,8 %) (95 % CI: 19,3-39,0). U obje se skupine

granice intervala pouzdanosti primijećenih incidencija, prije i poslije snižavanja doze, preklapaju.

Apsorpcija i distribucija

Tenekteplaza se primjenjuje intravenski. To je rekombinantni protein koji aktivira plazminogen. Nakon intravenske primjene bolusa od 30 mg tenekteplaze u bolesnika s akutnim infarktom miokarda,

početna procjena koncentracije tenekteplaze u plazmi bila je 6,45 ± 3,60 µg/ml (srednja

vrijednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31 % ± 22 % do 69 % ± 15 % (srednja vrijednost ± SD) ukupnog AUC-a nakon primjene doza u rasponu od 5 do 50 mg.

Podaci o distribuciji u tkiva dobiveni su pomoću ispitivanja na štakorima s radioaktivno obilježenom tenekteplazom. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira je jetra. Nije poznato veže li se, i u kojoj mjeri, tenekteplaza na proteine plazme u ljudi. Srednja vrijednost vremena zadržavanja (engl. mean residence time, MRT) u tijelu je oko 1 sat, a srednja vrijednost (± SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) varirala je od 6,3 ± 2 l do 15 ± 7 l.

Biotransformacija

Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije vezanjem na specifične receptore u jetri, iza čega slijedi razgradnja u male peptide. Vezanje na jetrene receptore je, međutim, smanjeno u usporedbi s fiziološkim t-PA, što rezultira produljenim poluvijekom.

Eliminacija

Nakon jednokratne intravenske bolus injekcije tenekteplaze u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze pokazuje bifaznu eliminaciju iz plazme. Ne postoji ovisnost klirensa tenkteplaze o dozi u rasponu terapijskih doza. Početni, dominantni poluvijek je 24 ± 5,5 (srednja vrijednost ± SD) minuta, što je 5 puta dulje od fiziološkog t-PA. Terminalni poluvijek je

129 ± 87 min, a klirens plazme je 119 ± 49 ml/min.

Povećanje tjelesne težine rezultira umjerenim povećanjem klirensa tenekteplaze, a sa starijom dobi dolazi do neznatnog smanjenja klirensa. Žene su pokazale općenito niži klirens nego muškarci, što može biti objašnjeno općenito manjom tjelesnom težinom žena.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti doze na osnovi AUC-a pokazala je nelinearnu farmakokinetiku tenekteplaze u ispitivanom rasponu doza, tj. od 5 do 50 mg.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Budući da se eliminacija tenekteplaze odvija putem jetre, ne očekuje se utjecaj disfunkcije bubrega na njezinu farmakokinetiku. Ovome u prilog idu i podaci iz ispitivanja na životinjama. Međutim, učinak disfunkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku tenekteplaze u ljudi nije posebno ispitivan. Shodno tome, ne postoji smjernica za prilagodbu doze tenekteplaze u bolesnika s insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega.

Prašak

arginin

koncentrirana fosfatna kiselina (E 338) polisorbat 20 (E 432)

ostaci u tragovima iz proizvodnog procesa: gentamicin Otapalo

Voda za injekcije

Metalyse nije kompatibilan s infuzijskim otopinama glukoze.

Rok valjanosti neotvorenog pakiranja

3 godine Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na 2-8 °C i 8 sati na 30 °C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi, u redovnim uvjetima, trebali biti dulji od 24 sata na 2-8 °C.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Metalyse 8000 jedinica (40 mg) prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Staklena bočica tipa I od 20 ml, sa sivim gumenim čepom obloženim silikonom i flip-off poklopcem, napunjena praškom za otopinu za injekciju. Jedna bočica sadrži 40 mg tenekteplaze.

Plastična štrcaljka od 10 ml napunjena s 8 ml otapala. Sterilni nastavak za bočicu.

Metalyse 10 000 jedinica (50 mg) prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Staklena bočica tipa I od 20 ml, sa sivim gumenim čepom obloženim silikonom i flip-off poklopcem, napunjena praškom za otopinu za injekciju. Jedna bočica sadrži 50 mg tenekteplaze.

Plastična štrcaljka od 10 ml napunjena s 10 ml otapala. Sterilni nastavak za bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Metalyse se rekonstituira dodavanjem cijelog volumena otapala iz napunjene štrcaljke u bočicu koja sadrži prašak za otopinu za injekciju.

1. Uvjerite se da je izabrana odgovarajuća veličina bočice, prema tjelesnoj težini bolesnika.

   Tjelesna težina bolesnika premakategorijama (kg)	Volumen rekonstituirane otopine(ml)	Tenekteplaza (U)	Tenekteplaza (mg)
   < 60	6	6000	30
   ≥ 60 do < 70	7	7000	35
   ≥ 70 do < 80	8	8000	40
   ≥ 80 do < 90	9	9000	45
   ≥ 90	10	10 000	50

2. Provjerite je li poklopac bočice nedirnut.

3. Uklonite flip-off poklopac s bočice.

4. Otvorite vrh nastavka za bočicu. Uklonite kapicu s vrha napunjene štrcaljke s otapalom. Zatim odmah čvrsto pričvrstite napunjenu štrcaljku na nastavak za bočicu i probijte čep bočice u sredini šiljkom nastavka za bočicu.

5. Dodajte otapalo u bočicu polaganim potiskivanjem klipa štrcaljke prema dolje kako biste izbjegli pjenjenje.

6. Ostavite štrcaljku pričvršćenu na nastavku za bočicu i rekonstituirajte nježnim okretanjem.

7. Rekonstituirana otopina za injekciju bezbojna je do blijedožuta, bistra otopina. Smije se primijeniti isključivo bistra otopina, bez vidljivih čestica.

8. Izravno prije primjene otopine, preokrenite bočicu s još uvijek pričvršćenom štrcaljkom, tako da štrcaljka stoji ispod bočice.

9. Prebacite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine lijeka Metalyse u štrcaljku, ovisno o težini bolesnika.

10. Odvrnite štrcaljku od nastavka za bočicu.

11. Već postojeći intravenski put, koji je bio upotrijebljen samo za primjenu 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida, može se koristiti za primjenu lijeka Metalyse. Otopini za injekciju ne smiju se dodavati nikakvi drugi lijekovi.

12. Metalyse se bolesniku mora primijeniti intravenski tijekom 10 sekundi. Ne smije se primijeniti linijom koja sadrži glukozu jer Metalyse nije kompatibilan s otopinom glukoze.

13. Radi pravilne isporuke, linija se mora isprati nakon injekcije lijeka Metalyse.

14. Neiskorištena rekonstituirana otopina mora se zbrinuti.

Rekonstitucija se još može izvesti i uz pomoć igle umjesto priloženog nastavka bočice. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.