Inaqovi 35 mg/100 mg filmom obložene tablete

Inaqovi je indiciran u monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) koji nisu kandidati za standardnu indukcijsku kemoterapiju.

Inaqovi je u kombinaciji s venetoklaksom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) koji nisu kandidati za standardnu indukcijsku kemoterapiju.

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u onkološkom liječenju. Doziranje

Monoterapija

Preporučena doza lijeka Inaqovi je 1 tableta jednom dnevno od 1. do 5. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Ciklusi se ponavljaju svakih 28 dana. Liječenje se treba nastaviti tijekom najmanje 4 ciklusa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Za potpun ili djelomičan odgovor može trebati više od 4 ciklusa.

• Ne preporučuje se zamjena intravenskim decitabinom tijekom ciklusa.

• Potrebno je razmotriti premedikaciju uobičajenim antiemeticima prije svake doze radi minimizacije mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.4).

• U bolesnika u kojih se pojave hematološki i nehematološki toksični učinci potrebno je razmotriti odgodu primjene ili smanjenje doze po ciklusu (vidjeti „Prilagodba doze”).

  U kombinaciji s venetoklaksom

  Preporučena doza lijeka Inaqovi je 1 tableta jednom dnevno od 1. do 5. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Ciklusi se ponavljaju svakih 28 dana. Preporučuje se nastavak liječenja tijekom najmanje 4 ciklusa sve do

  progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

  • Ne preporučuje se zamjena intravenskim decitabinom tijekom ciklusa.

  • Potrebno je razmotriti premedikaciju uobičajenim antiemeticima prije svake doze radi minimizacije mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.4).

  • U bolesnika u kojih se pojave hematološki i nehematološki toksični učinci potrebno je razmotriti odgodu primjene ili smanjenje doze po ciklusu (vidjeti „Prilagodba doze”).

  • U bolesnika liječenih venetoklaksom može se razviti sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Dodatne informacije vidjeti u dijelovima 4.2, 4.4 i 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

  • Informacije o doziranju venetoklaksa navedene su u dijelu 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

    Propuštena ili povraćena doza

• Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a nije prošlo više od 12 sati od vremena kada ju obično uzima, bolesnik mora uzeti propuštenu dozu što prije te nastaviti s uobičajenim dnevnim rasporedom doziranja.

• Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a prošlo je 12 sati ili više od vremena kada ju obično uzima, bolesnik mora pričekati i uzeti dozu sljedeći dan u uobičajeno vrijeme te produžiti razdoblje uzimanja lijeka za jedan dan za svaku propuštenu dozu, kako bi uzeo 5 dnevnih doza u svakom ciklusu.

• Ako bolesnik povrati nakon uzimanja lijeka, nije potrebno uzeti dodatnu dozu taj dan. Sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme te nastaviti s uobičajenim dnevnim uzimanjem doze bez produživanja razdoblja uzimanja lijeka.

  Prilagodba doze

  Monoterapija Hematološke nuspojave

  Ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 1,0 × 10⁹/l i broj trombocita manji od 50 × 10⁹/l u odsutnosti aktivne bolesti, sljedeći ciklus mora se odgoditi. Mora se pratiti kompletna krvna slika (KKS) dok ABN ne bude 1,0 × 10⁹/l ili veći te broj trombocita 50 × 10⁹/l ili veći.

  U odsutnosti aktivne bolesti:

• Ako dođe do oporavka hematoloških parametara (ABN najmanje 1,0 × 10⁹/l i trombociti najmanje 50 × 10⁹/l) unutar 2 tjedna od zadnjeg ciklusa liječenja, treba nastaviti liječenje istom dozom.

• Ako ne dođe do oporavka hematoloških parametara (ABN najmanje 1,0 × 10⁹/l i trombociti najmanje 50 × 10⁹/l) unutar 2 tjedna od zadnjeg ciklusa liječenja:

  • Liječenje se mora odgoditi za najviše još 2 tjedna, TE TAKOĐER

  • Bolesnik mora nastaviti liječenje uz smanjenu ukupnu dozu po ciklusu, tj. primjenu od

    1. do 4. dana. Ako je nakon smanjenja doze mijelosupresija i dalje prisutna, potrebno je razmotriti daljnje smanjenje doze prema redoslijedu navedenom u tablici 1.

  • U sljedećim ciklusima potrebno je zadržati istu dozu ili je povećati, kako je klinički indicirano.

    U bolesnika s aktivnom bolešću treba provesti najmanje 4 ciklusa liječenja.

    Tablica 1: Preporučeno smanjenje doze lijeka Inaqovi kod mijelosupresije

    Smanjenje doze	Doza
    Prvo	1 tableta jednom dnevno od 1. do 4. dana
    Drugo	1 tableta jednom dnevno od 1. do 3. dana
    Treće	1 tableta jednom dnevno 1., 3. i 5. dana

    U slučaju perzistirajuće teške neutropenije i febrilne neutropenije mora se uvesti potporno liječenje (vidjeti dio 4.4).

    Nehematološke nuspojave

    Naredni ciklusi liječenja moraju se odgoditi te nakon oporavka nastaviti s istom ili smanjenom dozom u slučaju sljedećih nehematoloških nuspojava:

• Kreatinin u serumu 2 mg/dl ili veći

• Bilirubin u serumu 2 x GGN (gornja granica normale) ili veći

• Alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat aminotransferaza (AST) 2 x GGN ili veća

• Aktivna ili nekontrolirana infekcija.

  Prilagodba doze za sve druge nuspojave 3. ili višeg stupnja treba biti u skladu sa smjernicama ustanove.

  U kombinaciji s venetoklaksom

  Broj krvnih stanica mora se često pratiti do povlačenja citopenija. Prilagodba doze i prekidi primjene doze zbog citopenija ovise o statusu remisije. Prvi dan ciklusa doziranja lijeka Inaqovi treba uskladiti s onim za doziranje venetoklaksa. Za 1. ciklus, procjena odgovora koštane srži može se provesti već 22. dana. U slučaju izostanka remisije (blasti koštane srži < 5 %), raspored doziranja lijeka Inaqovi ne smije se odgađati.

  Hematološke nuspojave

  Prije početka liječenja lijekom Inaqovi i prije svakog ciklusa potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku te je pratiti sve dok se broj neutrofila i trombocita ne vrati na 1. ili 2. stupanj (vidjeti dio 4.4).

  • Ako dođe do oporavka hematoloških parametara (ABN najmanje 1,0 × 10⁹/l i trombociti najmanje 50 × 10⁹/l) unutar 2 tjedna od zadnjeg ciklusa liječenja, treba nastaviti liječenje istom dozom.

  • Ako ne dođe do oporavka hematoloških parametara (ABN najmanje 1,0 × 10⁹/l i trombociti najmanje 50 × 10⁹/l) unutar 2 tjedna od postizanja remisije, liječenje lijekom Inaqovi mora se odgoditi za najviše još 2 tjedna, a smanjenje broja dana primjene lijeka Inaqovi po ciklusu treba razmotriti u skladu s tablicom 2.

  Tablica 2: Preporučeno smanjenje doze lijeka Inaqovi zbog nuspojava

  Smanjenje doze	Doza
  Prvo	1 tableta jednom dnevno od 1. do 3. dana
  Drugo	1 tableta jednom dnevno 1., 3. i 5. dana
  Treće	1 tableta jednom dnevno 1. i 3. dana

  U slučaju perzistirajuće teške neutropenije i febrilne neutropenije mora se uvesti potporno liječenje (vidjeti dio 4.4).

  Prilagodbe doze zbog hematoloških nuspojava povezanih s venetoklaksom moraju se provoditi prema

  uputama u sažetku opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

  Nehematološke nuspojave

  Za 3. ciklus i nadalje, smanjenja doze lijeka Inaqovi zbog nehematoloških nuspojava navedena su u

  tablici 2.

  Prilagodbe doze zbog nehematoloških nuspojava povezanih s venetoklaksom moraju se provoditi prema

  uputama u sažetku opisa svojstava lijeka za venetoklaks. Posebne populacije

  Oštećenje funkcije jetre

  Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Potreba za prilagodbom doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije procijenjena. Ako dođe do pogoršanja funkcije jetre, bolesnika treba pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

  Oštećenje funkcije bubrega

  Ne preporučuje se prilagodba početne doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m²). Bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl od 30 do 59 ml/min/1,73 m²) mora se pratiti zbog veće mogućnosti razvoja nuspojava. Inaqovi nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) ili završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost lijeka Inaqovi u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

  Način primjene

  Monoterapija i u kombinaciji s venetoklaksom

  Inaqovi se primjenjuje peroralno. Tablete se moraju progutati cijele, s vodom, u približno isto vrijeme svakog dana. Hrana se ne smije konzumirati 2 sata prije i 2 sata poslije uzimanja lijeka kako bi se izbjegao rizik od smanjenja djelotvornosti (vidjeti dio 4.5).

  Inaqovi se ne smije žvakati, drobiti ni lomiti kako bi se izbjegao doticaj s kožom ili oslobađanje djelatne

  tvari u zrak.

  Inaqovi je citotoksičan lijek. Za pravilne postupke pri rukovanju i odlaganju vidjeti dio 6.6.

  U kombinaciji s venetoklaksom

  Inaqovi se ne smije uzimati istodobno s venetoklaksom. Primjena lijeka Inaqovi i venetoklaksa treba biti u razmaku od najmanje 2 sata jer venetoklaks treba uzimati s hranom. Dodatne informacije vidjeti u sažetku opisa svojstava lijeka za venetoklaks.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Mijelosupresija

Tijekom liječenja može doći do ozbiljne mijelosupresije i smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.8).

Kako bi se pratio odgovor na liječenje i toksičnost, mora se napraviti kompletna krvna slika prije početka liječenja, prije svakog ciklusa te kada je klinički indicirano. Po potrebi se, kao terapija ili kao profilaksa, moraju primijeniti faktori rasta ili antiinfektivni lijekovi. Sljedeći ciklus mora se odgoditi te kasnije nastaviti s istom ili smanjenom dozom prema preporukama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma infekcije te ih što prije liječiti.

Sindrom tumorske lize

Za bolesnike koji uzimaju venetoklaks, zbog rizika od sindroma tumorske lize (TLS), dodatne informacije

vidjeti u dijelovima 4.2, 4.4 i 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za venetoklaks. Neutropenija

Potporno liječenje uključuje profilaktičku primjenu antibiotika i/ili primjenu faktora rasta (npr. G-CSF) za neutropeniju u skladu sa smjernicama ustanove. Za slučajeve u kojima se primjena mora odgoditi, vidjeti dio 4.2.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

U bolesnika koji su primali decitabin intravenski prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) (uključujući plućne infiltrate, organizirajuću pneumoniju i plućnu fibrozu) bez znakova infekcijske etiologije. Bolesnika u kojeg dođe do akutnog nastupa ili neobjašnjivog pogoršanja plućnih simptoma potrebno je pažljivo pregledati kako bi se isključio IBP. Ako se potvrdi IBP, mora se započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Prilikom primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i bolesnika koji razviju znakove i simptome oštećenja funkcije jetre potreban je oprez. Pretrage funkcije jetre moraju se napraviti prije početka liječenja, prije svakog ciklusa te kada je klinički indicirano (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Prilikom primjene lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) potreban je oprez. Pretrage funkcije bubrega moraju se napraviti prije početka liječenja, prije svakog ciklusa te kada je klinički indicirano (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolest srca

Bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili klinički nestabilnom bolešću srca u anamnezi bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa stoga sigurnost i djelotvornost lijeka u ovih bolesnika nije ustanovljena. Nakon stavljanja intravenskog decitabina u promet prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije s dekompenzacijom srca, koja se u nekim slučajevima povukla nakon prekida liječenja, smanjenja doze ili korektivnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se, osobito one s bolešću srca u anamnezi, mora pratiti zbog mogućih znakova i simptoma zatajenja srca.

Sindrom diferencijacije

Tijekom razdoblja nakon stavljanja intravenskog decitabina u promet prijavljeni su slučajevi sindroma diferencijacije (također poznat kao sindrom retinoične kiseline) (vidjeti dio 4.8). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma i znakova koji upućuju na sindrom diferencijacije mora se razmotriti liječenje visokim dozama intravenskih kortikosteroida i praćenje hemodinamičkog stanja. Liječenje se mora privremeno prekinuti dok se simptomi ne povuku, a ako se liječenje nastavlja, preporučuje se oprez.

Primjena antiemetika

Tijekom liječenja može doći do pojave mučnine i povraćanja. Potrebno je razmotriti primjenu standarnih antiemetika prije svake doze radi minimizacije mučnine i povraćanja.

Pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Utjecaj drugih lijekova na lijek Inaqovi

Decitabin i cedazuridin nisu supstrati ni inhibitori citokroma P450 (CYP450), stoga se ne očekuju interakcije s inhibitorima ili induktorima citokroma.

Inhibitori citidin deaminaze

Budući da je decitabin supstrat enzima citidin deaminaze (CDA), koji metabolizira decitabin u inaktivni deaminirani oblik, potrebno je izbjegavati druge lijekove koji inhibiraju CDA jer istodobna primjena može dovesti do povećane izloženosti decitabinu.

Utjecaj lijeka Inaqovi na druge lijekove

Lijekovi koje metabolizira citidin deaminaza

Cedazuridin je inhibitor CDA i stoga povećava izloženost decitabinu nakon peroralne primjene. Istodobna primjena lijeka Inaqovi s lijekovima koje metabolizira CDA (tj. citarabin, gemcitabin, azacitidin) može dovesti do povećane sistemske izloženosti tim lijekovima s mogućim povećanjem njihove toksičnosti.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Inaqovi s lijekovima koje primarno metabolizira CDA.

Hrana

Pokazalo se da je ukupna izloženost decitabinu smanjena kad se decitabin primjeni uz visokokalorični obrok s visokim udjelom masti ili niskokalorični obrok s niskim udjelom masti (vidjeti dio 4.2 i dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala decitabina (vidjeti dio 5.3), žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije te izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Inaqovi i još 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Muškarci trebaju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete dok primaju lijek Inaqovi i još 3 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.3).

Primjena decitabina i cedazuridina s hormonskim kontraceptivima nije ispitana. Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni decitabina i cedazuridina u trudnica ograničeni.

Na temelju rezultata ispitivanja embriofetalne toksičnosti provedenih u životinja (vidjeti dio 5.3) lijek Inaqovi može štetno djelovati na plod kada se primjenjuje u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Inaqovi tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Prije početka liječenja sve žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test na trudnoću. Ako se lijek Inaqovi primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok prima ovaj lijek, bolesnicu treba informirati o mogućoj opasnosti za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se decitabin, cedazuridin ili njihovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Inaqovi je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju decitabina i cedazuridina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u miševa uočeno je štetno djelovanje na jajnike i testise, uključujući i mutagenost. S obzirom na to da zbog liječenja može doći do neplodnosti, prije početka liječenja muškarci

trebaju zatražiti savjet o čuvanju sperme, a žene reproduktivne dobi trebaju se savjetovati o krioprezervaciji oocita. Prije početka liječenja ili planiranja trudnoće moraju se uzeti u obzir navedene smjenice (vidjeti dio 5.3).

Inaqovi umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba reći da za vrijeme liječenja mogu imati nuspojave kao što je anemija. Stoga je pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potreban oprez.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Inaqovi procijenjena je u jednom ispitivanju faze 3 (ASTX727-02-EU) u kojem je 80 bolesnika s AML-om primalo lijek u monoterapiji i u ispitivanju faze 1/2 (ASTX727-07) gdje je

189 bolesnika s AML-om primalo lijek Inaqovi u kombinaciji s venetoklaksom. Ukupan sigurnosni profil lijeka Inaqovi opisan je u nastavku te obuhvaća i poznati sigurnosni profil intravenskog decitabina.

U bolesnika koji su primali lijek u ispitivanjima ASTX727-02-EU i ASTX727-07, najčešće nuspojave (≥ 20 %), uključujući nuspojave 3. stupnja, bile su trombocitopenija (ASTX727-02-EU) i febrilna neutropenija (ASTX727-07).

Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 20 %) bile su febrilna neutropenija, sepsa i pneumonija.

Smrtni ishod tijekom liječenja zabilježen je u 24 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do smrti uključivale su pneumoniju (8 %), sepsu (3 %) i krvarenje u središnjem živčanom sustavu u prisutnosti trombocitopenije (3 %).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnosna procjena nuspojava velikim se dijelom temelji na iskustvu s primjenom lijeka Dacogen u bolesnika s AML-om. Sigurnost lijeka Inaqovi u odraslih bolesnika procijenjena je u populaciji za procjenu sigurnosti koja je uključivala bolesnike s AML-om iz ispitivanja faze 3 (ASTX727-02-EU, N = 80) i ispitivanja faze 1/2 lijeka Inaqovi u kombinaciji s venetoklaksom (ASTX727-07, N = 189).

U tablici 3 navode se nuspojave povezane s lijekom Inaqovi koji su bolesnici s AML-om primali u monoterapiji (N = 80) ili u kombinaciji s venetoklaksom (N = 189), ili povezane s intravenskim decitabinom prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su svrstane prema učestalosti te poredane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Nuspojave uočene uz lijek Inaqovi, lijek Inaqovi u kombinaciji s venetoklaksom ili uz intravensko liječenje decitabinom u bolesnika s AML-om

a Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu lijeka temelji se na CIOMS III konvenciji

b Najčešće uočeno uključuje analni apsces, anorektalnu infekciju, bakterijemiju, celulitis, infekciju herpesvirusom, kandidijazu, infekciju kože, infekciju virusom varicella-zoster

c Najčešće uočeno uključuje sepsu, septički šok, sistemsku kandidijazu i urosepsu

d Najčešće uočeno uključuje bakteriuriju, cistitis, infekciju mokraćnog sustava

e Bakterijski sinusitis (uzročnik nije naveden) nije uočen u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočen je u kliničkim ispitivanjima intravenskog decitabina s učestalošću „često”

f Na temelju laboratorijskih vrijednosti

g Trombocitopenija može dovesti do krvarenja i hemoragijskih reakcija koje mogu imati smrtni ishod

h Pancitopenija, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, nije uočena u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočena je u kliničkim ispitivanjima intravenskog decitabina s učestalošću „manje često”

i Sindrom diferencijacije i intersticijska bolest pluća nisu uočeni u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočeni su uz primjenu intravenskog decitabina nakon stavljanja lijeka u promet

j Kardiomiopatija nije uočena u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočena je u kliničkim ispitivanjima intravenskog decitabina s učestalošću „manje često”

k Najčešće uočeno uključuje aftozni ulkus, glositis, stomatitis, ulceracije na jeziku

l Proljev i povraćanje 3. do 4. stupnja nisu uočeni u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočeni su u kliničkim ispitivanjima intravenskog decitabina s učestalošću „često”

m Upala cekuma (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) nije uočena u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočena je uz primjenu intravenskog decitabina nakon stavljanja lijeka u promet

n Akutna febrilna neutrofilna dermatoza nije uočena u kliničkom ispitivanju lijeka Inaqovi, međutim uočena je u kliničkim ispitivanjima intravenskog decitabina (svi stupnjevi) s učestalošću „manje često”

o Nije primjenjivo (3. do 4. stupanj): Nuspojava nije uočena uz lijek Inaqovi ni uz intravenski decitabin, ni u kliničkim ispitivanjima ni nakon stavljanja lijeka u promet

CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje

Opis odabranih nuspojava

Hematološke nuspojave

Najčešće prijavljene hematološke nuspojave povezane s liječenjem uključivale su leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, neutropeniju i febrilnu neutropeniju. Te su nuspojave manifestacija mijelosupresije i mogu se prezentirati kao pancitopenija.

U liječenih su bolesnika u sklopu teške trombocitopenije prijavljene i ozbiljne nuspojave povezane s krvarenjem, kao što su gastrointestinalno krvarenje i cerebralno krvarenje. Krvarenje se može pojaviti i u očima, koži i sluznicama (u usnoj šupljini te anorektalno).

Hematološke nuspojave lijeka moraju se zbrinjavati rutinskim praćenjem KKS-a i ranom primjenom potpornog liječenja po potrebi. Potporno liječenje uključuje profilaktičku primjenu antibiotika i/ili primjenu faktora rasta (npr. G-CSF) za neutropeniju te transfuziju za anemiju ili trombocitopeniju u skladu sa smjernicama ustanove. Za slučajeve u kojima se liječenje mora odgoditi vidjeti dio 4.2.

Infekcije i infestacije

U bolesnika koji su primali lijek prijavljene su ozbiljne nuspojave povezane s infekcijama koje mogu imati smrtni ishod, kao što su septički šok, sepsa, pneumonija i druge infekcije (virusne, bakterijske i gljivične).

Poremećaji probavnog sustava

Tijekom liječenja su prijavljeni slučajevi enterokolitisa, uključujući neutropenijski kolitis. Enterokolitis može dovesti do septičkih komplikacija i može biti povezan sa smrtnim ishodom.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

U bolesnika koji su primali decitabin intravenski prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući plućne infiltrate, organizirajuću pneumoniju i plućnu fibrozu) bez znakova infekcijske etiologije.

Sindrom diferencijacije

U bolesnika koji su primali decitabin intravenski prijavljeni su slučajevi sindroma diferencijacije (također poznat kao sindrom retinoične kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, vrućicu, osip, plućni edem, periferni edem, brzo dobivanje na težini, pleuralni izljev, perikardni izljev, hipotenziju i disfunkciju bubrega. Sindrom diferencijacije može se pojaviti istodobno s leukocitozom ili bez nje. Također se mogu pojaviti sindrom kapilarnog curenja i koagulopatija (vidjeti dio 4.4).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Od bolesnika koji su primali lijek Inaqovi u kliničkim ispitivanjima faze 3 i faze 1/2, 39 % odnosno 28 % ih je bilo mlađe od 75 godina, a 61 % odnosno 72 % ih je imalo 75 godina i više. Sveukupno nisu uočene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između bolesnika u dobi od 75 godina i starijih te onih mlađih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Znakovi i simptomi

Predoziranje može pojačati mijelosupresiju i infekcije povezane s neutropenijom, kao što su pneumonija i sepsa.

Liječenje

Nema poznatog antidota za slučaj predoziranja ovim lijekom. U slučaju predoziranja bolesnika se mora pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.