TEPMETKO 225 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TEPMETKO 225 mg
TEPMETKO je kao monoterapija indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s promjenama koje dovode do preskakanja egzona 14 u genu za faktor mezenhimalno-epitelne tranzicije (engl. mesenchymal-epithelial transition factor gene exon 14, METex14) kojima je potrebna sistemska terapija nakon prethodnog liječenja imunoterapijom i/ili kemoterapijom utemeljenom na platini.
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije.
Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO, potrebno je potvrditi prisutnost promjene preskakanja
METex14 validiranom metodom testiranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Doziranje
Preporučena doza je 450 mg tepotiniba (2 tablete) uzetih jedanput na dan. Liječenje je potrebno nastaviti sve dok je opažena klinička korist.
Ako se propusti uzeti dnevnu dozu, može je se uzeti istog dana čim se propust uoči, osim ako do sljedeće doze ima manje od 8 sati.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Preporučena razina smanjenja doze radi zbrinjavanja nuspojava je 225 mg (1 tableta) na dan. Detaljne preporuke za prilagodbu doze navedene su u tablici u nastavku.
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze za TEPMETKO
| Nuspojava | Težina | Prilagodba doze |
| Intersticijska bolest pluća (IBP) (vidjeti dio 4.4) | Bilo koji stupanj | Ako se sumnja na IBP, privremeno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. Ako se potvrdi IBP, trajno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. |
| Povišen ALT i/ili AST bez povišenog ukupnog bilirubina (vidjeti dio 4.4) | ALT i/ili AST veći od 5 puta do najviše20 puta GGN | Privremeno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO sve dok se ALT/AST ne vrati na početnu vrijednost.Ako se početna vrijednost postigne unutar 7 dana, nastaviti primjenu lijeka TEPMETKO u istoj dozi; u suprotnom nastaviti primjenu lijeka TEPMETKO u smanjenoj dozi. |
| ALT i/ili AST veći od 20 puta GGN | Trajno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. | |
| Povišen ALT i/ili AST s povišenim ukupnim bilirubinom bez kolestaze ili hemolize (vidjeti dio 4.4) | ALT i/ili AST veći od 3 puta GGN uz ukupni bilirubin veći od2 puta GGN | Trajno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO. |
| Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8) | 3. ili viši stupanj | Smanjiti dozu lijeka TEPMETKO na 225 mg sve dok se nuspojava ne povuče do ≤ 2. stupnja.Može se razmotriti i privremeni prekid liječenja lijekom TEPMETKO u trajanju od najviše 21 dan. |
GGN = gornja granica normale
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 89 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Farmakokinetika i sigurnost primjene tepotiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) nisu ispitani. Stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena lijeka TEPMETKO ne preporučuje.
Potrebno je oprezno interpretirati procjene bubrežne funkcije koje se oslanjaju na kreatinin u serumu (klirens kreatinina ili procijenjena brzina glomerularne filtracije) (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim
(Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Farmakokinetika i sigurnost primjene tepotiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitani. Stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre primjena lijeka TEPMETKO ne preporučuje.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost tepotiniba u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
TEPMETKO se primjenjuje peroralno. Tabletu(e) je potrebno uzeti s hranom i progutati je(ih) cijelu(e) kako bi se osigurala primjena cijele doze.
Ako bolesnik ne može gutati, tablete se mogu dispergirati (raspršiti) u 30 ml negazirane vode. Ne smiju se upotrebljavati niti dodavati druge tekućine. Tablete je potrebno staviti u čašu s vodom bez drobljenja i miješati dok se tablete ne rasprše u male komadiće, što može potrajati nekoliko minuta (tableta se neće u potpunosti otopiti). Disperziju treba progutati u roku od 1 sata. Čašu treba isprati s dodatnih 30 ml kako bi se osiguralo da u čaši nema ostataka tablete i odmah popiti.
Ako je potrebna primjena putem nazogastrične sonde (veličine najmanje 8 Fr), tablete treba dispergirati u 30 ml negazirane vode kao što je prethodno opisano. Tih 30 ml tekućine potrebno je primijeniti u roku od 1 sata prema uputama proizvođača nazogastrične sonde. I čašu i štrcaljku treba odmah dvaput isprati s po 30 ml kako bi se osiguralo da u čaši ili štrcaljki nema ostataka tablete i da je primijenjena puna doza.
Procjena statusa promjena preskakanja METex14
Kad se prisutnost promjena koje dovode do preskakanja METex14 određuje na uzorcima tkiva ili plazme, važno je odabrati dobro validiran i robustan test radi izbjegavanja lažno negativnih ili lažno pozitivnih rezultata. Za karakteristike testova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima, vidjeti dio 5.1.
Intersticijska bolest pluća i pneumonitis
U bolesnika koji su primali monoterapiju tepotinibom u preporučenom režimu doziranja prijavljene su intersticijska bolest pluća (IBP) ili nuspojave nalik IBP-u, uključujući pneumonitis, koje mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi otkrivanja plućnih simptoma koji upućuju na reakcije nalik IBP-u. Potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka TEPMETKO i bolesnike odmah pregledati radi otkrivanja alternativne dijagnoze ili specifične etiologije intersticijske bolesti pluća. Ako se potvrdi intersticijska bolest pluća, primjena lijeka TEPMETKO mora se trajno prekinuti, a bolesnika odgovarajuće liječiti.
Praćenje jetrenih enzima
U bolesnika koji su primali monoterapiju tepotinibom u preporučenom režimu doziranja prijavljeno je povišenje ALT-a i/ili AST-a (vidjeti dio 4.8).
Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO te nakon toga prema kliničkoj indikaciji, potrebno je kontrolirati jetrene enzime (ALT i AST) i bilirubin. Ako se javi porast 3. ili višeg stupnja (ALT i/ili AST veći od 5 puta GGN), preporučuje se prilagodba doze ili prekid primjene (vidjeti dio 4.2).
Produljenje QTc intervala
U ograničenog broja bolesnika prijavljeno je produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s rizikom od produljenja QTc intervala, uključujući bolesnike s poznatim poremećajima elektrolita ili bolesnike koji istodobno uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval, preporučuje se praćenje prema kliničkim indikacijama (npr. EKG, elektroliti).
Embriofetalna toksičnost
Tepotinib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO u žena reproduktivne dobi preporučuje se provođenje testa na trudnoću. Žene reproduktivne dobi i muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).
Interpretacija laboratorijskih testova
In vitro ispitivanja ukazuju da tepotinib ili njegov glavni metabolit inhibiraju bubrežne tubularne prijenosne proteine, prijenosnik organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT) 2 i prijenosnike za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters, MATE) 1 i 2 (vidjeti dio 5.2). Kreatinin je supstrat ovih prijenosnika, a opažena povišenja kreatinina (vidjeti dio 4.8) mogu prije biti rezultat inhibicije aktivne tubularne sekrecije nego oštećenja bubrega. Uzimajući u obzir taj učinak, potrebno je oprezno interpretirati procjene bubrežne funkcije koje se oslanjaju na kreatinin u serumu (klirens kreatinina ili procijenjena brzina glomerularne filtracije). U slučaju da se tijekom liječenja povisi kreatinin u krvi, preporučuje se provesti daljnju procjenu bubrežne funkcije radi isključivanja oštećenja funkcije bubrega.
Učinci drugih lijekova na tepotinib
Induktori CYP-a i P-gp-a
Tepotinib je supstrat za P-glikoprotein (P-gp). U zdravih je ispitanika istodobna primjena jakog induktora, karbamazepina (300 mg dvaput dnevno tijekom 14 dana), i jedne doze tepotiniba od 450 mg, uzrokovala smanjenje AUCinf tepotiniba za 35 %, a Cmax za 11 % u odnosu na vrijednosti prilikom primjene samog tepotiniba. Ta smanjena izloženost nije klinički relevantna.
Dvostruki snažni inhibitori CYP3A i inhibitori P-gp-a
U zdravih je ispitanika istodobna primjena jakog inhibitora CYP3A i inhibitora P-gp-a, itrakonazola (200 mg jednom dnevno tijekom 11 dana), i jedne doze tepotiniba od 450 mg, uzrokovala povećanje AUCinf tepotiniba za 22 % u odnosu na vrijednosti prilikom primjene samog tepotiniba, dok u Cmax nije bilo promjene. To je klasificirano kao slaba interakcija, a opažene promjene u sistemskoj izloženosti tepotinibu ne smatraju se klinički značajnim. Stoga se za inhibitore CYP3A i P-gp-a ne očekuje da će utjecati na izloženost tepotinibu.
Sredstva koja smanjuju lučenje kiseline
Istodobna primjena omeprazola u uvjetima sitosti nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetički profil jednokratne doze tepotiniba od 450 mg i njegovih metabolita (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti za tepotinib od 110 % za AUCinf (90 % CI: 102; 119) i od 104 % za Cmax (90 % CI: 93; 117); opažen je sličan učinak na metabolite).
Učinci tepotiniba na druge lijekove
Supstrati P-gp-a
Tepotinib je inhibitor P-gp-a. Primjena 450 mg tepotiniba peroralno jedanput na dan tijekom 8 dana povećala je AUC osjetljivog supstrata P-gp-a, dabigatraneteksilata, za približno 50 %, a Cmax za približno 40 %. U slučaju istodobne primjene može biti potrebna prilagodba doze dabigatraneteksilata. Tijekom istodobne primjene s lijekom TEPMETKO preporučuje se oprez i praćenje radi otkrivanja nuspojava drugih lijekova koji su ovisni o P-gp-u, a imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, aliskiren, everolimus, sirolimus).
Supstrati BCRP-a
Tepotinib može inhibirati prijenos supstrata proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro (vidjeti dio 5.2). Tijekom istodobne primjene s lijekom TEPMETKO preporučuje se praćenje radi otkrivanja nuspojava osjetljivih supstrata BCRP-a (npr. rosuvastatina, metotreksata, topotekana).
Supstrati OCT-a i MATE-a
Na temelju podataka iz in vitro ispitivanja, tepotinib ili njegovi metaboliti mogu promijeniti izloženost supstratima prijenosnika OCT1 i 2 te MATE1 i 2 (vidjeti dio 5.2). Klinički najznačajniji primjer supstrata ovih prijenosnika je metformin. Tijekom istodobne primjene s lijekom TEPMETKO preporučuje se praćenje kliničkih učinaka metformina.
Supstrati CYP3A4
Višekratne primjene 450 mg tepotiniba peroralno jedanput na dan nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku osjetljivog supstrata CYP3A4 midazolama.
Hormonski kontraceptivi
Trenutno nije poznato može li tepotinib smanjiti učinkovitost sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive moraju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Prije početka liječenja lijekom TEPMETKO u žena reproduktivne dobi preporučuje se provođenje testa na trudnoću.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze. Žene koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive, moraju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.5).
Muškarci s partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o primjeni tepotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su teratogenost (vidjeti dio 5.3). Na temelju mehanizma djelovanja i podataka dobivenih ispitivanjem lijeka na životinjama, tepotinib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica.
TEPMETKO se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje tepotinibom. Žene reproduktivne dobi ili muške bolesnike s partnericama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati o mogućem riziku za fetus.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju tepotiniba ili njegovih metabolita u majčino mlijeko ili o učincima na dojeno dijete ili stvaranje mlijeka. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom TEPMETKO i najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o utjecaju tepotiniba na plodnost u ljudi. Tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima nisu opažene morfološke promjene na muškim ili ženskim reproduktivnim organima, osim smanjenog lučenja u sjemenim mjehurićima mužjaka štakora pri izloženosti usporedivoj s kliničkom izloženošću u ljudi (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave, u ≥ 20 % izloženih tepotinibu u preporučenoj dozi za ciljnu indikaciju (N = 313), su edem (81,5 % bolesnika), uglavnom periferni edem (72,5 %), hipoalbuminemija (32,9 %), mučnina (31,0 %), povišenje kreatinina (29,1 %) i proljev (28,8 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave u ≥ 1 % bolesnika su periferni edem (3,2 %), generalizirani edem (1,9 %) te IBP (1,0 %).
Postotak bolesnika sa štetnim događajima koji su doveli do trajnog prekida liječenja iznosio je 24,9 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja u ≥ 1 % bolesnika su periferni edem (5,4 %), edem (1,3 %), genitalni edem (1,0 %) te IBP (1,0 %).
Postotak bolesnika sa štetnim događajima koji su doveli do privremenog prekida liječenja iznosio je 52,7 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida liječenja u ≥ 2 % bolesnika su periferni edem (19,8 %), povišenje kreatinina (5,8 %), generalizirani edem (4,8 %), edem (3,8 %), povišenje ALT-a (2,9 %), mučnina (3,2 %) i povišenje amilaze (1,6 %).
Postotak bolesnika sa štetnim događajima koji su doveli do smanjenja doze iznosio je 36,1 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze u ≥ 2 % bolesnika su periferni edem (15,7 %), povišenje kreatinina (2,9 %), generalizirani edem (3,2 %) i edem (2,6 %).
Popis nuspojava
Nuspojave opisane u popisu u nastavku rezultat su izloženosti tepotinibu u 506 bolesnika s različitim solidnim tumorima uključenih u pet otvorenih ispitivanja u kojima su bolesnici primali tepotinib kao jedini lijek u dozi od 450 mg jedanput na dan.
Učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima svih štetnih događaja neovisno o uzroku identificiranih u 313 bolesnika izloženih tepotinibu u preporučenoj dozi za ciljnu indikaciju, dok se učestalosti za promjene laboratorijskih parametara temelje na pogoršanju od početne vrijednosti za najmanje 1 stupanj i pomake na ≥ 3. stupanj. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,5 mjeseci (raspon od 0 do 72).
Prikazane učestalosti možda se ne mogu u potpunosti pripisati tepotinibu, već im mogu doprinijeti i podležeće bolesti ili drugi istodobno primjenjivani lijekovi.
Težina nuspojava bila je ocijenjena na temelju zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), koji definiraju 1. stupanj = blagi,
2. stupanj = umjereni, 3. stupanj = teški, 4. stupanj = životno ugrožavajući i 5. stupanj = smrt.
Sljedeće definicije odnose se na terminologiju učestalosti korištenu u nastavku: vrlo često (≥ 1/10)
često (≥ 1/100 i < 1/10)
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)
učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s NSCLC-om i promjenama preskakanja METex14 (VISION)
| Klasifikacija organskih sustava / nuspojava | TEPMETKO N = 313 | ||
| Kategorija učestalosti | Bilo koji stupanj% | Stupanj ≥ 3% | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| sniženje albumina*,a | vrlo često | 78,6 | 8,9 |
| Srčani poremećaji | |||
| produljenje QT intervala * | često | 2,6 | --- |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| reakcije nalik IBP‑u*,b,c | često | 2,6 | 0,3 |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| mučnina | vrlo često | 31,0 | 1,3 |
| proljev | vrlo često | 28,8 | 0,6 |
| povišenje amilaze*,a | vrlo često | 24,0 | 5,1 |
| povišenje lipaze*,a | vrlo često | 20,4 | 5,1 |
| povraćanje | vrlo često | 14,4 | 1,0 |
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| povišenje alkalne fosfataze (ALP)* | vrlo često | 50,8 | 1,6 |
| povišenje alanin aminotransferaze (ALT)*,a | vrlo često | 48,9 | 4,8 |
| povišenje aspartat aminotransferaze (AST)*,a | vrlo često | 39,3 | 3,5 |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| povišenje kreatinina*,a | vrlo često | 58,8 | 1,0 |
| Klasifikacija organskih sustava / nuspojava | TEPMETKO N = 313 | ||
| Kategorija učestalosti | Bilo koji stupanj% | Stupanj ≥ 3% | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| edem*,d | vrlo često | 81,5 | 15,7 |
| * dodatne informacije o pojedinoj nuspojavi navedene su u nastavkua predstavlja incidenciju laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih štetnih događajab IBP prema integriranoj ocjenic uključuje izraze intersticijska bolest pluća, pneumonitis, akutno respiratorno zatajenjed uključuje izraze periferni edem, edem, generalizirani edem, genitalni edem, edem lica, lokalizirani edem, periorbitalni edem, periferno oticanje, edem skrotuma | |||
Opis odabranih nuspojava
Intersticijska bolest pluća
Intersticijska bolest pluća (IBP) ili reakcije nalik IBP-u bile su prijavljene u 8 bolesnika (2,6 %), uključujući 1 slučaj 3. ili višeg stupnja; ozbiljni slučajevi javili su se u 4 bolesnika (1,3 %), 1 slučaj imao je smrtni ishod. Liječenje je bilo trajno prekinuto u 5 bolesnika, a privremeno u 3 bolesnika. Medijan vremena do pojave IBP-a iznosio je 9,4 tjedana. Za kliničke preporuke vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.
Povišenje jetrenih enzima
Povišenje ALT-a i/ili AST-a dovelo je do trajnog prekida liječenja u 1 bolesnika, a rijetko je dovodilo do privremenog prekida primjene (3,2 %) ili smanjenja doze (0,3 %) tepotiniba. Medijan vremena do prve pojave povišenja ALT-a i/ili AST-a bilo kojeg stupnja koje su istraživači prijavili kao štetan događaj, iznosio je 9,1 tjedan. Medijan vremena do oporavka iznosio je 3,6 tjedana, 86 % događaja se povuklo. Za kliničke preporuke vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.
Povišenje ALP-a nije dovelo ni do jednog slučaja smanjenja doze, privremenog prekida ili trajnog prekida liječenja. Opaženo povišenje ALP-a nije bilo povezano s kolestazom. Medijan vremena do prve pojave povišenja ALP-a bilo kojeg stupnja koje su istraživači prijavili kao štetan događaj, iznosio je 9,1 tjedan. Medijan vremena do oporavka iznosio je 9,1 tjedan, 80 % događaja se povuklo.
Edem
Najčešće prijavljen događaj bio je periferni edem (72,5 % bolesnika), potom edem (8,3 %) i generalizirani edem (6,7 %). Medijan vremena do pojave edema bilo kojeg stupnja iznosio je
9,1 tjedan. Medijan vremena do oporavka iznosio je 71 tjedan, 39,2 % svih događaja se povuklo. U
8 % bolesnika javili su se događaji edema koji su doveli do trajnog prekida liječenja, a od njih je 5,4 % imalo periferni edem. Zbog edema je u 28,4 % bolesnika privremeno prekinuto liječenje, a u 21,7 % bolesnika je smanjena doza. Najčešće je do privremenog prekida liječenja i smanjenja doze doveo periferni edem (u 19,8 % odnosno 15,7 %). Događaji generaliziranog edema doveli su do smanjenja doze u 3,2 % bolesnika, do privremenog prekida liječenja u 4,8 % te do trajnog prekida liječenja u
0,6 % bolesnika.
Povišenje kreatinina
Povišenje kreatinina dovelo je do trajnog prekida liječenja u 2 bolesnika (0,6 %), privremenog prekida liječenja u 5,8 % bolesnika te do smanjenja doze u 2,9 % bolesnika. Medijan vremena do pojave povišenja kreatinina koje su istraživači prijavili kao štetan događaj iznosio je 3,4 tjedna. Medijan vremena do oporavka iznosio je 9,1 tjedan, 78 % događaja se povuklo. Smatra se da se opažena povišenja kreatinina uglavnom javljaju zbog inhibicije bubrežne tubularne sekrecije (vidjeti dio 4.4).
Hipoalbuminemija
Izgleda da je hipoalbuminemija bila dugotrajna, ali nije dovela do trajnog prekida liječenja. Smanjenje doze (1,6 %) i privremeni prekid liječenja (1,9 %) nisu bili česti. Medijan vremena do pojave hipoalbuminemije bilo kojeg stupnja, koju su istraživači prijavili kao štetan događaj, iznosio je
9,4 tjedna. Medijan vremena do oporavka iznosio je 28,9 tjedana, 48 % događaja se povuklo.
Povišenje amilaze ili lipaze
Povišenja amilaze ili lipaze, koje su istraživači prijavili kao štetan događaj, bila su asimptomatska i nisu bila povezana s pankreatitisom. Liječenje je privremeno prekinuto u 3,2 % bolesnika, a slučajeva trajnog prekida liječenja ili smanjenja doze nije bilo. Medijan vremena do pojave povišenja lipaze/amilaze bilo kojeg stupnja iznosio je 15 tjedana. Medijan vremena do oporavka iznosio je
6,1 tjedan, 83 % događaja se povuklo.
Produljenje QTc intervala
Produljenje QTcF intervala na > 500 ms bilo je opaženo u 8 bolesnika (2,6 %), a produljenje
QTcF intervala za najmanje 60 ms od početne vrijednosti u 19 bolesnika (6,1 %) (vidjeti dio 4.4). Ti nalazi su bili izolirani i asimptomatski; klinički značaj nije poznat.
Dodatne informacije za posebne populacije
Starije osobe
Od 313 bolesnika s promjenama preskakanja METex14 u ispitivanju VISION koji su primali 450 mg tepotiniba jedanput na dan, 79 % njih imalo je 65 ili više godina, a 8 % njih 85 ili više godina.
Pojavnost događaja stupnja ≥ 3 povećavala se s dobi. Ozbiljni događaji povezani s liječenjem bili su češći u bolesnika u dobi ≥ 75 godina i < 85 godina (21 %) ili u onih u dobi ≥ 85 godina (20,8 %) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (10,4 %), iako je ova usporedba ograničena zbog male veličine uzorka bolesnika u dobi ≥ 85 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Tepotinib je ispitan u dozama do 1261 mg, ali je iskustvo s dozama većim od preporučene terapijske doze ograničeno.
Očekuje se da su simptomi predoziranja u rasponu poznatih nuspojava (vidjeti dio 4.8). Nema specifičnog antidota za TEPMETKO. Liječenje predoziranja usmjereno je na simptome.
Farmakološka svojstva - TEPMETKO 225 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali inhibitori proteinskih kinaza, ATK oznaka: L01EX21
Mehanizam djelovanja
Tepotinib je reverzibilni inhibitor tipa I, mala molekula kompetitivna adenozin trifosfatu (ATP) za receptor MET. Tepotinib je ovisno o dozi blokirao fosforilaciju MET-a i nizvodnu signalizaciju ovisnu o MET-u poput fosfatidilinozitol 3-kinaze / protein kinaze B (engl. phosphatidylinositol
3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt) i puteva reguliranih proteinskom kinazom aktiviranom mitogenom / kinazom reguliranom izvanstaničnim signalom (engl. mitogen-activated protein kinase/extracellular-signal regulated kinase, MAPK/ERK).
Tepotinib je pokazao izraženu antitumorsku aktivnost u tumorima s onkogenom aktivacijom MET-a kakvu uzrokuju promjene preskakanja METex14.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
U analizi odnosa koncentracije i QTc-a, opaženo je produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji. Pri preporučenoj dozi nisu uočena velika povećanja srednjih vrijednosti QTc-a (tj. > 20 ms) u bolesnika s različitim solidnim tumorima. Nije procijenjen učinak supraterapijske izloženosti tepotinibu na QTc. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.
Određivanje statusa promjena preskakanja METex14
Identifikacija promjena preskakanja METex14 u kliničkim ispitivanjima temeljila se na sekvenciranju nove generacije uzoraka RNA ili DNA (1 bolesnik) izoliranih iz tumorskog tkiva fiksiranog formalinom i uklopljenog u parafin ili uzoraka slobodne cirkulirajuće DNA iz plazme. Osim toga, za bolesnike u Japanu bila je dostupna metoda lančane reakcije polimerazom nakon obrnutog prepisivanja RNA specifična za otkrivanje promjena preskakanja METex14 iz svježe smrznutog tkiva.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost tepotiniba bila je procijenjena u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom (VISION) u odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC) s promjenama preskakanja METex14 (n = 313). Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) od 0 do 1 te se prethodno nisu liječili ili je došlo do progresije za vrijeme prethodne primjene do 2 linije sistemskog liječenja. Dopušteno je sudjelovanje neurološki stabilnih bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu. Bolesnici s aktivacijskim promjenama receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) ili kinaze anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) bili su isključeni. Bolesnici su primali tepotinib kao prvu liniju terapije
(52 %), drugu liniju terapije (29 %) ili kasniju liniju terapije (18 %).
Bolesnici koji su primali tepotinib kao drugu ili kasniju liniju terapije (n = 149) imali su medijan dobi od 71 godine (raspon od 41 do 89), 52 % su bile žene, a 48 % muškarci. Većina bolesnika bili su bijelci (56 %), potom Azijci (38 %), 53 % ih nije nikad pušilo, dok ih je 40 % bilo bivših pušača.
Većina bolesnika bila je u dobi ≥ 65 godina (75 %), a 35 % bolesnika bilo je u dobi ≥ 75 godina. Većina bolesnika (95 %) imala je IV. stadij bolesti, a 81 % ih je imalo histološki nalaz adenokarcinoma. Trinaest posto bolesnika imalo je stabilne metastaze u mozgu. Osamdeset i četiri posto bolesnika je primilo prethodnu terapiju protiv raka utemeljenu na platini, a 54 % bolesnika je primilo terapiju protiv raka utemeljenu na imunoterapiji, uključujući 40 % bolesnika koji su primili imunoterapiju kao monoterapiju. Promjene preskakanja METex14 bile su prospektivno otkrivene testiranjem tumorskog tkiva u 65 % bolesnika, a testiranjem plazme u 56 % bolesnika; 56 % bolesnika imalo je pozitivan nalaz u obje metode.
Bolesnici su primali 450 mg tepotiniba jedanput na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,5 mjeseci (raspon od 0 do 72). Vrijeme praćenja je iznosilo najmanje 18, pa sve do 72 mjeseca u trenutku prestanka prikupljanja podataka (datum prestanka prikupljanja podataka: 20. studenog 2022.).
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je potvrđen objektivni odgovor (potpuni ili djelomični odgovor) u skladu s Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 prema ocjeni Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. Independent Review Committee, IRC). Dodatne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora i preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni IRC-a te ukupno preživljenje.
Tablica 3: Klinički ishodi u ispitivanju VISION prema ocjeni IRC-a
| Parametar djelotvornosti | Ukupna populacija N = 313 | Prethodno liječeni bolesniciN = 149 |
| Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), %a | 51,4 | 45,0[36,8; 53,3] |
| [95 % CI] [45,8; 57,1] | ||
| Medijan trajanja odgovora (engl. median duration of response, mDoR) , mjesecib | 18,0 | 12,6[9,5; 18,5] |
| [95 % CI] [12,4; 46,4] | ||
IRC = Neovisno ocjenjivačko povjerenstvo (engl. Independent Review Committee), CI = interval pouzdanosti (engl.
confidence interval)
a Uključuje samo djelomični odgovor
b Kaplan-Meierove procjene (engl. product-limit estimates), 95 % CI za medijan koristeći Brookmeyerovu i Crowleyjevu metodu
Ishod djelotvornosti nije ovisio o načinu testiranja (uzorci plazme ili tumora) za utvrđivanje statusa promjena preskakanja METex14. Uočeni su usporedivi rezultati djelotvornosti u podskupinama prema prethodnom liječenju, prisutnosti metastaza u mozgu ili dobi.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TEPMETKO u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma pluća nemalih stanica (NSCLC) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon primjene jednokratne doze od 450 mg tepotiniba u stanju sitosti opažena je srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti od 71,6 %, a medijan vremena do Cmax iznosio je 8 sati (raspon od 6
do 12 sati).
Prisutnost hrane (standardni visokokalorični, punomasni doručak) povećala je AUC tepotiniba za približno 1,6 puta, a Cmax za 2 puta.
Distribucija
Tepotinib je u ljudskoj plazmi u visokom udjelu vezan za proteine (98 %). Srednja vrijednost volumena distribucije (Vz) tepotiniba nakon intravenske doze za praćenje (geometrijska srednja vrijednost i geoCV%) iznosila je 574 l (14,4 %).
Biotransformacija
Sveukupno, metabolizam je glavni put eliminacije, ali niti jednim pojedinačnim metaboličkim putem nije eliminirano više od 25 % tepotiniba. Identificiran je samo jedan glavni cirkulirajući metabolit u plazmi, MSC2571109A. Glavni cirkulirajući metabolit ima tek mali doprinos u ukupnoj djelotvornosti tepotiniba u ljudi.
Ispitivanja farmakokinetičkih interakcija in vitro
Učinci tepotiniba na druge prijenosnike: Tepotinib ili njegov glavni cirkulirajući metabolit inhibiraju P-gp, BCRP, OCT1 i 2 te MATE1 i 2 pri klinički relevantnim koncentracijama. Pri klinički relevantnim koncentracijama tepotinib ne predstavlja rizik za polipeptid za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 i OATP1B3 niti za prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) 1 i 3.
Učinci tepotiniba na UDP-glukuronoziltransferazu (UGT): Tepotinib je inhibitor UGT1A9 pri klinički relevantnim koncentracijama, ali klinički značaj toga nije poznat. Tepotinib i njegov glavni cirkulirajući metabolit pri klinički relevantnim koncentracijama nisu inhibitori drugih izoformi (UGT1A1/3/4/6 i 2B7/15/17).
Učinak tepotiniba na enzime CYP 450: Pri klinički relevantnim koncentracijama ni tepotinib niti glavni cirkulirajući metabolit ne predstavljaju rizik za inhibiciju enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Tepotinib ni njegov glavni cirkulirajući metabolit ne induciraju CYP1A2 i 2B6.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene jednokratnih doza zabilježen je ukupni sistemski klirens (geometrijska srednja vrijednost i geoCV%) od 12,8 l/h.
Nakon jednokratne peroralne primjene radioobilježene doze od 450 mg tepotiniba, tepotinib je uglavnom bio izlučen putem fecesa (približno 78 % doze bilo je sadržano u fecesu), a izlučivanje mokraćom bilo je manje značajan put izlučivanja.
Izlučivanje tepotiniba putem žuči je glavni put eliminacije. Nepromijenjeni tepotinib predstavljao je 45 % odnosno 7 % ukupne radioaktivne doze u fecesu i mokraći. Glavni cirkulirajući metabolit sačinjavao je samo približno 3 % ukupne radioaktivne doze u fecesu.
Efektivni poluvijek tepotiniba je približno 32 h. Nakon višekratnih dnevnih primjena 450 mg tepotiniba, medijan akumulacije iznosio je 2,5 puta za Cmax i 3,3 puta za AUC0-24h.
Ovisnost o dozi i vremenu
Izloženost tepotinibu povećava se približno proporcionalno dozi u klinički relevantnom rasponu doza do 450 mg. Farmakokinetika tepotiniba nije se mijenjala s vremenom.
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala nikakav klinički značajan učinak dobi (raspon od 18 do 89 godina), rase, spola ili tjelesne težine na farmakokinetiku tepotiniba. Podaci o drugim etničkim skupinama, osim bjelačke i azijske, su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije bilo klinički značajne promjene izloženosti u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne peroralne doze od 450 mg izloženost tepotinibu bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), a neznatno manja (13 % niži AUC i 29 % niži Cmax) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) od one u zdravih ispitanika. Na temelju koncentracija nevezanog tepotiniba, AUC je bio oko 13 % i 24 % viši u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre od onog u zdravih ispitanika.
Farmakokinetika tepotiniba nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
Farmaceutski podaci - TEPMETKO 225 mg
Jezgra tablete
manitol
koloidni bezvodni silicijev dioksid krospovidon
magnezijev stearat mikrokristalična celuloza
Film ovojnica
poli(vinil-alkohol) – djelomično hidroliziran (E1203) titanijev dioksid (E171)
makrogol (PEG tip 3350 ili ekvivalent) talk (E553b)
crveni željezov oksid (E172)
Aluminij/polivinilklorid-polietilen-polivinilidenklorid-polietilen-polivinilkloridni (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC) blister. Pakiranje od 60 filmom obloženih tableta.