Pegasys 90 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Policitemija vera

Pegasys je indiciran u odraslih kao monoterapija za liječenje policitemije vere.

Esencijalna trombocitemija

Pegasys je indiciran u odraslih kao monoterapija za liječenje esencijalne trombocitemije.

Kronični hepatitis B

Odrasli bolesnici

Pegasys je indiciran u liječenju kroničnog hepatitisa B pozitivnog na antigen ovojnice virusa hepatitisa B (HbeAg-pozitivnog) ili HBeAg-negativnog, u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre i dokazom replikacije virusa, povišenom razinom alanin aminotransferaze (ALT) i histološki dokazanom upalom jetre i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine i stariji

Pegasys je indiciran za liječenje HBeAg-pozitivnog kroničnog hepatitisa B u djece i adolescenata u dobi od 3 ili više godina koji nemaju cirozu ali imaju dokaz replikacije virusa i trajno povišene razine ALT-a u serumu. Za donošenje odluke o uvođenju liječenja u pedijatrijskih bolesnika vidjeti

dijelove 4.2, 4.4 i 5.1.

Kronični hepatitis C

Odrasli bolesnici

Pegasys je indiciran u kombinaciji s drugim lijekovima, za liječenje kroničnog hepatitisa C u

bolesnika s kompenziranom bolesti jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za genotip specifičnu aktivnost prema virusu hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 godina i stariji

Pegasys je u kombinaciji s ribavirinom indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u djece i adolescenata u dobi od 5 ili više godina koji prethodno nisu bili liječeni i koji imaju pozitivan nalaz HCV RNA u serumu.

Prilikom donošenja odluke da se liječenje započne u djetinjstvu važno je uzeti u obzir da kombinirana terapija uzrokuje inhibiciju rasta. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvjesna. Odluku o liječenju treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

Liječenje smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s policitemijom verom, esencijalnom trombocitemijom ili hepatitisom B ili C.

Također pogledajte i sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se koriste u kombinaciji s lijekom Pegasys.

Monoterapija za hepatitis C treba biti razmatrana samo u slučajevima kada postoje kontraindikacije za

primjenu drugih lijekova. Doziranje

Policitemija vera i esencijalna trombocitemija – odrasli bolesnici

Dozu je potrebno individualno titrirati, a preporučena početna doza iznosi 45 mikrograma i primjenjuje se supkutano jedanput tjedno. Dozu je potrebno postupno povećavati za 45 mikrograma jednom mjesečno dok se ne postigne stabilizacija hematoloških parametara. Doza se smije prilagoditi i/ili interval primjene smije se produljiti, kako je prikladno za bolesnika.

Kod policitemije vere, stabilizacija hematoloških parametara definirana je kao hematokrit < 45 % bez flebotomije i trombociti ≤ 400 × 10⁹/l te leukociti < 10 × 10⁹/l.

Kod esencijalne trombocitemije, stabilizacija hematoloških parametara definirana je kao trombociti

≤ 400 × 10⁹/l i leukociti < 10 × 10⁹/l.

Maksimalna preporučena jednokratna doza je 180 mikrograma primijenjena supkutanom injekcijom jedanput tjedno.

Ako tijekom terapije nastanu nuspojave, potrebno je smanjiti dozu koja se primjenjuje ili privremeno prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku; daljnje se liječenje ponovno započinje nižom dozom od doze koja je izazvala nuspojave (vidjeti dio 4.4).

Ako se opazi povećanje hematoloških parametara (hematokrit, trombociti, leukociti), potrebno je individualno prilagoditi dozu i/ili interval doziranja.

Kronični hepatitis B – odrasli bolesnici

Preporučena doza i trajanje liječenja lijekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg-negativnog kroničnog hepatitisa B iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno tijekom 48 tjedana. Za informacije o prediktivnim vrijednostima odgovora tijekom liječenja vidjeti dio 5.1.

Kronični hepatitis C – odrasli bolesnici

Odrasli bolesnici koji po prvi puta započinju liječenje

Preporučena doza za Pegasys je 180 mikrograma jedanput tjedno u kombinaciji s peroralno primijenjenim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koju treba primjenjivati u kombinaciji s lijekom Pegasys prikazana je u tablici 1. Navedene doze ribavirina treba uzimati s hranom.

Trajanje liječenja – dvojna terapija lijekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombiniranoga liječenja kroničnoga hepatitisa C lijekom Pegasys i ribavirinom ovisi o

genotipu virusa.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 1 u kojih je HCV RNA mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na

količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana. Liječenje u trajanju od 24 tjedna može se razmotriti za bolesnike zaražene

• genotipom 1 s malom količinom virusa (LVL, engl. low viral load) (≤ 800 000 IU/ml) na

  početku liječenja ili

• genotipom 4

koji su postali HCV RNA negativni u 4. tjednu i ostali negativni u 24. tjednu. No liječenje koje ukupno traje 24 tjedana može biti povezano s većim rizikom od relapsa nego 48-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom donošenja odluke o trajanju liječenja, treba uzeti u obzir kakva je podnošljivost kombiniranog liječenja, te dodatne prognostičke faktore kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 1 i velikom količinom virusa (HVL, engl. high viral load) (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, a koji su u 4. tjednu postali HCV RNA negativni i ostali HCV RNA negativni i u 24. tjednu, treba razmotriti s još većom pažnjom jer ograničeni podaci koji su dostupni, upućuju da skraćivanje trajanja liječenja može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 2 ili 3 kod kojih je HCV RNA mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju 24 tjedna. Liječenje u trajanju od samo 16 tjedana može se razmotriti za odabrane bolesnike zaražene genotipom 2 ili 3 s LVL

(≤ 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji postanu HCV negativni do 4. tjedna liječenja i ostanu HCV negativni do 16. tjedna liječenja. Trajanje liječenja od ukupno 16 tjedana može biti povezano s manjim izgledima razvijanja odgovora i povezano je s većim rizikom pojave relapsa nego 24-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom razmatranja da li da se odstupi od standardnog

24-tjednog trajanja liječenja, treba uzeti u obzir podnošljivost kombiniranog liječenja, te prisutnost dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 2 ili 3 i s HVL (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji su postali HCV negativni do 4. tjedna, treba razmotriti opreznije jer to može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor (engl. sustained virological response, SVR) (vidjeti tablicu 1).

Dostupni podaci za bolesnike zaražene genotipom 5 ili 6 su ograničeni, stoga se preporučuje kombinirano liječenje s 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 tjedana.

Tablica 1: Preporučene doze za kombiniranu terapiju kod odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C

*RVR (engl. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiva HCV RNA) u 4. tjednu i nemjerljiva HCV RNA u

24. tjednu;

**RVR = brz virološki odgovor (HCV RNA negativna) do 4. tjedna

LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Konačan klinički utjecaj skraćenog početnog liječenja od 16 tjedana umjesto 24 tjedna nije poznat, s obzirom na potrebu za ponovnim liječenjem bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje i bolesnika u relapsu.

Preporučeno trajanje monoterapije lijekom Pegasys je 48 tjedana.

Odrasli bolesnici koji su ranije liječeni

Preporučena doza lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom je 180 mikrograma jedanput tjedno primijenjena supkutano. U bolesnika čija je težina < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1000 mg ribavirina, a u onih čija je težina ≥75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina bez obzira na genotip virusa.

U bolesnika u kojih je virus u 12. tjednu mjerljiv, potrebno je prekinuti liječenje. Preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 48 tjedana. Ako se razmatra liječenje bolesnika zaraženih virusom genotipa 1 koji prethodno nisu odgovorili na liječenje peginterferonom i ribavirinom, preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Odrasli bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Preporučena doza lijeka Pegasys, u monoterapijskoj primjeni ili u kombinaciji s ribavirinom, iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno, primijenjenog supkutano kroz 48 tjedana. U bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 tjelesne mase < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1000 mg ribavirina, a u onih čija je težina ≥75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina. Bolesnici zaraženi drugim genotipovima HCV-a (osim genotipa 1) trebaju primiti dnevnu dozu od 800 mg ribavirina. Trajanje liječenja kraće od 48 tjedana nije dovoljno ispitano.

Trajanje liječenja kada je Pegasys korišten u kombinaciji s drugim lijekovima

Također pogledajte i sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se koriste u kombinaciji s lijekom Pegasys.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Dokazano je da se kao pokazatelj trajnog odgovora javlja rani virološki odgovor do 12. tjedna, definiran kao smanjenje količine virusa za 2 log ili nemjerljiva razina HCV RNA (vidjeti tablice 2 i 14).

Tablica 2: Prediktivna vrijednost virološkog odgovora u 12. tjednu primjene preporučenog načina doziranja kombinirane terapije lijekom Pegasys u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C

Negativna prediktivna vrijednost za trajni odgovor u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys bila je

98%.

Slična negativna prediktivna vrijednost uočena je u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om liječenih

samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom (100% (130/130) odnosno 98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrijednosti od 45% (50/110) i 70% (59/84) uočene su za genotip 1 i genotip 2/3 u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om koji se liječe kombiniranom terapijom.

Predvidljivost pojave odnosno izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji su ranije liječeni

U bolesnika koji ranije nisu odgovorili na liječenje te se ponovno liječe 48 odnosno 72 tjedna, supresija virusa u 12. tjednu (nemjerljiva razina HCV RNA definirana kao < 50 IU/ml) pokazala se kao prediktivna za trajni virološki odgovor. Vjerojatnost da se trajni virološki odgovor neće postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa ne postigne u 12. tjednu, bila je 96% (363 od 380) odnosno 96% (324 od 339). Vjerojatnost da će se trajni virološki odgovor postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa postigne u 12. tjednu, bila je 35% (20 od 57) odnosno 57% (57 od 100).

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u odraslih bolesnika Općenito

Kada je zbog umjerenih do jakih nuspojava (kliničkih i/ili laboratorijskih) potrebno prilagoditi početnu

dozu, njezino smanjenje na 135 mikrograma uglavnom je dovoljno za odrasle bolesnike. U nekim je slučajevima, međutim, potrebno smanjenje doze na 90 mikrograma odnosno 45 mikrograma. Ponovno povećanje doze prema ili na početnu dozu treba razmotriti kada nuspojave oslabe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Hematološke nuspojave (također vidjeti tablicu 3)

U odraslih se preporučuje smanjenje doze ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) od 500 do

<750 stanica/mm³. U bolesnika u kojih je ABN <500 stanica/mm³ liječenje treba obustaviti dok ta vrijednost ne bude >1000 stanica/mm³. Ponovno uvođenje lijeka Pegasys treba započeti dozom od 90 mikrograma te treba nadzirati broj neutrofila.

Smanjenje doze na 90 mikrograma preporučuje se ako je razina trombocita od 25 000 do

<50 000 stanica/mm³. Kada razina trombocita padne na <25 000 stanica/mm³, preporučuje se prekid liječenja.

Posebne preporuke za hitnu obradu anemije u odraslih: Dozu ribavirina treba smanjiti na

600 miligrama/dan (200 miligrama ujutro i 400 miligrama uvečer) u bilo kojem od dva sljedeća slučaja: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne na

<10 g/dl odnosno ≥8,5 g/dl ili (2) ako u bolesnika sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne za ≥2 g/dl u bilo koja 4 tjedna liječenja. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina. U bilo kojem od sljedeća dva slučaja, primjenu ribavirina treba prekinuti: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne ispod 8,5 g/dl; odnosno

(2) ako bolesnik sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava i dalje ima razinu hemoglobina ispod 12 g/dl usprkos četverotjednom liječenju smanjenom dozom ribavirina. Dođe li do popravljanja patoloških nalaza, ribavirin se može ponovno uvesti u dozi od 600 miligrama/dan te naknadno povećati na 800 miligrama/dan, procijeni li tako liječnik. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina.

Tablica 3: Prilagodba doze kod nuspojava u odraslih bolesnika (za daljnje upute također vidjeti tekst iznad)

U bolesnika koji ne podnose ribavirin, liječenje treba nastaviti samo lijekom Pegasys.

Funkcija jetre

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C uobičajene su oscilacije u patološkim nalazima funkcije jetre. Kao i u liječenju drugim alfa interferonima, i u bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećen je rast razina alanin aminotransferaza (ALT) iznad početnih vrijednosti, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom.

U kliničkim ispitivanjima kroničnog hepatitisa C u odraslih bolesnika, u 8 od 451 bolesnika koji su primali kombinaciju lijekova, zamijećeni su izolirani slučajevi povećanja razina ALT-a (≥10x od gornje granice normale [GGN], odnosno ≥2x od početne vrijednosti u bolesnika čija je početna vrijednosti ALT-a bila ≥10x GGN) koje je riješeno bez promjene doze. Ako je porast ALT-a progresivan ili stalan, dozu treba, za početak, smanjiti na 135 mikrograma. Nastavi li ALT i dalje progresivno rasti usprkos smanjenju doze odnosno ukoliko je rast praćen i povišenim bilirubinom ili znakovima dekompenzacije jetre, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s kroničnim hepatitisom B česta je pojava kratkotrajnog naglog porasta razina ALT-a koje su ponekad čak 10-erostruko veće od GGN-a, što može biti znak imunološkog klirensa. Liječenje se obično ne započinje ako je ALT >10x GGN. Treba razmisliti i o nastavku liječenja uz češće praćenje funkcije jetre tijekom naglog porasta razine ALT-a. Ako se doza lijeka Pegasys smanji ili se lijek prestane uzimati, liječenje se može nastaviti nakon što se naglo porasle vrijednosti počnu smanjivati (vidjeti dio 4.4).

Kronični hepatitis B i C – pedijatrijski bolesnici

Pegasys je kontraindiciran u novorođenčadi i male djece do 3 godine starosti jer sadrži benzilni alkohol kao pomoćnu tvar (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4).

Bolesnici koji započnu liječenje prije 18. rođendana trebaju ostati na pedijatrijskom režimu doziranja

do kraja terapije.

Doziranje lijeka Pegasys u pedijatrijskih bolesnika temelji se na tjelesnoj površini (engl. body surface area, BSA). Za izračun tjelesne površine preporučuje se koristiti Mostellerovu jednadžbu:

𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚²) = ≥

𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣 (𝑐𝑐𝑚𝑚)𝑥𝑥 𝑡𝑡𝑡𝑡ž𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣 (𝑘𝑘𝑘𝑘)

≥≥

3600

Preporučeno trajanje liječenja u bolesnika s kroničnim hepatitisom B je 48 tjedana.

Prije početka liječenja kroničnog hepatitisa B trebaju biti zabilježene trajno povišene razine ALT-a u serumu. Stopa odgovora na liječenje bila je niža u bolesnika u kojih razina ALT-a na početku liječenja nije bila povišena ili je bila minimalno povišena (vidjeti dio 5.1).

Trajanje liječenja lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C ovisi o genotipu virusa. Bolesnici zaraženi virusom genotipa 2 ili 3 trebaju dobiti

24 tjedna liječenja, dok se bolesnici zaraženi bilo kojim drugim genotipom trebaju liječiti tijekom

48 tjedana. Bolesnici koji i dalje imaju mjerljivu razinu HCV RNA unatoč početna 24 tjedna liječenja trebaju prekinuti liječenje jer nije vjerojatno da će s nastavkom liječenja uspjeti postići trajan virološki odgovor.

U tablici 4 navedene su preporučene doze lijeka Pegasys za djecu i adolescente s kroničnim hepatitisom B u dobi od 3 do 17 godina čija je tjelesna površina (engl. Body Surface Area, BSA) veća od 0,54 m² te za djecu i adolescente s kroničnim hepatitisom C u dobi od 5 do 17 godina čija je tjelesna površina veća od 0,71 m².

Tablica 4: Preporuke za doziranje lijeka Pegasys u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom B i kroničnim hepatitisom C

U pedijatrijskih se bolesnika u slučaju toksičnosti može provesti prilagodba doze u najviše tri razine prije nego što se razmotri privremen ili trajan prekid liječenja (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili kroničnim hepatitisom C

Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u slučaju toksičnosti kod pedijatrijske populacije s kroničnim hepatitisom B i kroničnim hepatitisom C prikazane su u tablici 6.

Tablica 6: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili kroničnim hepatitisom C

Prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika – dvojna terapija lijekom Pegasys i ribavirinom

Preporučena doza ribavirina za djecu i adolescente u dobi od 5 do 17 godina s kroničnim

hepatitisom C temelji se na tjelesnoj težini bolesnika, a ciljna doza je 15 mg/kg na dan podijeljeno u dvije doze. Raspored doziranja za djecu i adolescente tjelesne težine 23 kg ili više uz primjenu tableta ribavirina od 200 mg nalazi se u tablici 7. Bolesnici i njegovatelji ne smiju pokušavati lomiti tablete od 200 mg.

Tablica 7: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske bolesnike s kroničnim hepatitisom C u dobi od 5 do 17 godina

Važno je napomenuti da se ribavirin nikada ne smije davati kao monoterapija. Ako nije drugačije navedeno, u zbrinjavanju svih ostalih toksičnosti treba slijediti preporuke za odrasle.

Toksičnosti povezane s liječenjem ribavirinom, poput anemije koja se javi tijekom liječenja, u pedijatrijskih se bolesnika zbrinjavaju smanjivanjem pune doze. Razine smanjenja doze navedene su u tablici 8.

Tablica 8: Preporuke za prilagodbu doze ribavirina u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C

1. x 200 mg tableta prije podne

2. x 200 mg tableta poslije podne

1. x 200 mg tableta prije podne

2. x 200 mg tableta poslije podne

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika prilikom liječenja lijekom Pegasys nije potrebno prilagođavati preporučeno doziranje za PEG-IFN-α-2a (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Snižena doza od 135 mikrograma jedanput tjedno preporučuje se u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2). Bez obzira na početnu dozu odnosno stupanj oštećenja bubrega, ove bolesnike treba nadzirati te u slučaju nuspojava prikladno smanjivati dozu lijeka Pegasys.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s kompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij A), Pegasys se pokazao učinkovitim i sigurnim. U odraslih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze PEG-IFN-α-2a. Pegasys nije ispitivan u bolesnika s dekompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij B ili C, ili krvarenje varikoziteta jednjaka) te je kontraindiciran u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Prema Child-Pughovoj klasifikaciji, bolesnici se dijele u skupine A, B i C, odnosno bolesnike s "blagim oštećenjem", "umjerenim oštećenjem" i "teškim oštećenjem" jetrene funkcije, što odgovara indeksima 5-6, 7-9 odnosno 10-15.

Modificirana procjena

* stupnjevanje prema Treyu, Burnsu i Saundersu (1966)

Pedijatrijska populacija (mijeloproliferativne novotvorine)

Pegasys je kontraindiciran u novorođenčadi i male djece u dobi do 3 godine zbog pomoćne tvari

benzilnog alkohola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Sigurnost i djelotvornost lijeka Pegasys u djece i adolescenata s mijeloproliferativnim novotvorinama nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ograničeno je iskustvo s primjenom lijeka Pegasys u liječenju pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C u dobi od 3 do 5 godina ili onih koji ranije nisu odgovarajuće liječeni. Nema podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika s HIV-HCV koinfekcijom niti onih s oštećenjem bubrežne funkcije.

Način primjene

Pegasys se primjenjuje supkutano u abdomen ili bedro. U ispitivanjima je izloženost lijeku Pegasys

bila smanjena nakon primjene lijeka u nadlakticu (vidjeti dio 5.2).

Pegasys je dizajniran tako da ga može primijeniti bolesnik ili njegovatelj. Svaku štrcaljku smije

koristiti samo jedna osoba i namijenjena je za jednokratnu primjenu.

Preporučuje se odgovarajuća obuka osoba koje će primjenjivati lijek, a koje nisu zdravstveni radnici.

Bolesnik mora pažljivo slijediti „Upute za korisnika“ koje su priložene u pakiranju lijeka.

• preosjetljivost na djelatnu tvar, alfa interferone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u

  dijelu 6.1

• prisutna autoimuna bolest ili autoimuna bolest u anamnezi

• otprije prisutna bolest štitnjače osim ako se može kontrolirati konvencionalnom terapijom

• teško oštećenje jetrene funkcije ili dekompenzirana ciroza jetre

• prethodna teška bolest srca uključujući nestabilnu ili nekontroliranu bolest srca u prethodnih

  šest mjeseci (vidjeti dio 4.4)

• bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om s cirozom i Child-Pugh indeksom ≥ 6, osim ako se

  radi o indirektnoj hiperbilirubinemiji uzrokovanoj lijekovima kao što su atazanavir i indinavir

• kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina (vidjeti dio 4.5).

• novorođenčad i mala djeca do 3 godine starosti zbog pomoćne tvari benzilni alkohol (vidjeti dio

depresija, suicidalne ideje ili pokušaj samoubojstva.

Psihijatrijski poremećaji i središnji živčani sustav (SŽS): U nekih su bolesnika tijekom liječenja lijekom Pegasys primijećeni teški učinci na SŽS, posebno depresija, samoubilačke sklonosti i pokušaji samoubojstva. Ti su utjecaji potrajali i nakon prestanka liječenja, uglavnom tijekom razdoblja praćenja od 6 mjeseci. Tijekom primjene interferona alfa primijećeni su i drugi utjecaji na SŽS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno prema drugima kao pomisao na ubojstvo), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promjenu mentalnog stanja. Sve bolesnike treba pažljivo promatrati kako bi se opazili bilo kakvi znakovi ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se pojave simptomi psihijatrijskih poremećaja, liječnik mora biti svjestan potencijalne ozbiljnosti situacije i mogućih neželjenih učinaka te mora razmisliti o potrebi primjene odgovarajućih terapijskih mjera. Ako psihijatrijski problemi potraju ili se pogoršaju ili se pak otkriju samoubilačke sklonosti, preporučuje se prekid liječenja lijekom Pegasys, praćenje bolesnika i psihijatrijska intervencija po potrebi.

Bolesnici s teškim psihijatrijskim stanjima ili teškim psihijatrijskim stanjima u anamnezi: ako je procijenjeno da je liječenje lijekom Pegasys neophodno bolesniku koji pati ili je patio od teških psihijatrijskih stanja, liječenje treba započeti tek nakon odgovarajuće individualne dijagnoze i terapijskog zbrinjavanja psihijatrijskog stanja.

Primjena lijeka Pegasys u djece i adolescenata s postojećim ili teškim psihijatrijskim stanjima u

anamnezi je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti: Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe interferonom alfa. Ako se liječenje interferonom alfa u takvih bolesnika ocijeni neophodnim, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li popratne psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom pa i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Laboratorijske pretrage prije liječenja i za vrijeme liječenja

Prije početka liječenja lijekom Pegasys, za sve se bolesnike preporučuju standardne hematološke i

biokemijske laboratorijske pretrage.

Niže su navedene preporučene početne vrijednosti za uvođenje liječenja:

• trombociti ≥90 000 stanica/mm³

• ABN ≥1500 stanica/mm³

• kontrolirana funkcija štitnjače (TSH i T4)

Hematološke pretrage treba ponoviti nakon 2 odnosno 4 tjedna, a biokemijske pretrage nakon 4. tjedna liječenja. Povremeno treba raditi i dodatne pretrage tijekom liječenja (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima liječenje lijekom Pegasys povezivano je s padom ukupnoga broja leukocita

(engl. white blood cell, WBC) i ABN-a, obično unutar prva 2 tjedna liječenja (vidjeti dio 4.8). Nastavak pada nakon 8 tjedana liječenja bio je rijedak. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja (vidjeti dio 4.2) te doseže normalne vrijednosti do 8. tjedna u većine bolesnika, a vraća se na početne vrijednosti u svih bolesnika nakon otprilike 16 tjedana.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s padom broja trombocita koji bi se u razdoblju praćenja nakon prestanka primjene lijeka vratio na razine prije liječenja (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom, opaženo je da se anemija (hemoglobin <10 g/dl) javila u do 15% bolesnika koji boluju od kroničnog hepatitisa C. Učestalost anemije ovisi o trajanju liječenja i dozi ribavirina (vidjeti dio 4.8). Rizik od razvoja anemije veći je u ženskoj populaciji.

Potreban je oprez ukoliko se Pegasys primjenjuje s drugim potencijalno mijelosupresivnim lijekovima.

U literaturi su prijavljene pancitopenija i supresija koštane srži koje se javljaju unutar 3 do 7 tjedana nakon primjene peginterferona i ribavirina istodobno s azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna unutar 4 do 6 tjedana nakon prestanka primjene HCV antivirusne terapije i istovremene primjene azatioprina, te se nije ponovila nakon ponovnog uvođenja jednog od ovih lijekova kao monoterapije (vidjeti dio 4.5).

Primjena kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji nisu odgovorili na ranije liječenje nije dovoljno ispitana u bolesnika koji su prekinuli prethodno liječenje zbog hematoloških nuspojava. Liječnici koji razmatraju liječenje u takvih bolesnika moraju pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi ponovnog liječenja.

Endokrini sustav

Prilikom primjene alfa interferona, uključujući i Pegasys, zabilježeni su poremećaji u funkciji štitnjače odnosno pogoršanja već postojećih poremećaja štitnjače. Prije početka liječenja lijekom Pegasys, potrebno je izmjeriti razine TSH i T4. Ako se razine TSH mogu farmaceutskim sredstvima održavati u granicama normale, moguće je započeti/nastaviti liječenje lijekom Pegasys. Ako bolesnik tijekom liječenja razvije kliničke simptome koji ukazuju na moguću disfunkciju štitnjače, mora se provjeriti razina TSH (vidjeti dio 4.8). U bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećene su pojave hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetesa melitusa (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji se nalaze u stanju koje nije moguće uspješno kontrolirati lijekovima, ne smiju započinjati monoterapiju lijekom Pegasys niti kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom. Bolesnici u kojih se to stanje pojavilo tijekom liječenja i ne može se kontrolirati lijekovima, moraju prekinuti liječenje lijekom Pegasys odnosno lijekom Pegasys i ribavirinom (vidjeti dio 4.3).

Kardiovaskularni sustav

Hipertenzija, supraventrikularne aritmije, kongestivno zatajenje srca, bol u prsima i infarkt miokarda povezani su s liječenjem alfa interferonima, uključujući Pegasys. Preporučuje se da bolesnici s prethodnim srčanim tegobama prije početka liječenja lijekom Pegasys naprave elektrokardiogram.

Ukoliko dođe do bilo kakvog pogoršanja kardiovaskularnog statusa, liječenje se mora obustaviti ili prekinuti. U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, pojava anemije može zahtijevati smanjenje doze odnosno prekid primjene ribavirina (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti u bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju znakove dekompenzacije jetre. U bolesnika liječenih lijekom Pegasys, uključujući i CHC i CHB bolesnike s virološkim odgovorom, zamijećen je rast razina ALT-a iznad početnih vrijednosti. U bolesnika na dugotrajnoj terapiji lijekom Pegasys potrebno je redovito kontrolirati jetrene enzime i funkciju jetre. Nastavi li ALT rasti i dalje do klinički značajnih razina usprkos smanjenju doze, ili je popraćen s povišenom razinom direktnog bilirubina, liječenje treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Pogoršanje bolesti tijekom liječenja kroničnog hepatitisa B, za razliku od kroničnog hepatitisa C, nije rijetko i karakteriziraju ga kratkotrajna i potencijalno znatna povećanja razina ALT-a u serumu.

Znatan nagli porast razina transaminaza primijećen u kliničkim ispitivanjima lijeka Pegasys pri liječenju HBV-a bio je popraćen blagim promjenama u drugim parametrima jetrenih funkcija i bez znakova dekompenzacije jetre. U otprilike pola slučajeva naglog porasta koji je deseterostruko premašivao GGN, doza lijeka Pegasys je smanjena ili izostavljena sve do normalizacije razina transaminaza, dok je u drugoj polovici terapija nastavljena bez promjena. U svim se slučajevima preporučuje češće praćenje jetrenih funkcija.

Preosjetljivost

Za vrijeme liječenja alfa interferonima rijetko su zamjećivane snažne akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija). Dođe li do takvih reakcija, liječenje treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju. U slučajevima prolaznih osipa nije potrebno prekidati liječenje.

Autoimuna bolest

Za vrijeme liječenja alfa interferonima zamijećen je nastanak autoantitijela i autoimunih poremećaja. Bolesnici skloni razvoju autoimunih poremećaja izloženi su većem riziku. Treba pažljivo procijeniti bolesnike sa znakovima i simptomima koji odgovaraju onima kod autoimunih poremećaja te ponovno razmotriti odnos koristi i rizika koje donosi nastavak liječenja interferonima (vidjeti Endokrini sustav u dijelovima 4.4 i 4.8).

Prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma u bolesnika s kroničnim hepatitisom C liječenih interferonom. Ovaj sindrom je granulomatozno upalni poremećaj koji zahvaća oči, slušni sustav, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko postoji sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija bi se trebala prekinuti, i treba razmisliti o kortikosteroidnoj terapiji (vidjeti dio 4.8).

Vrućica/infekcije

Premda vrućica može biti povezana sa sindromom sličnim gripi koji se često pojavljuje za vrijeme liječenja interferonima, u slučaju tvrdokorne vrućice treba isključiti druge uzroke, naročito ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno u bolesnika s neutropenijom. Teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) i sepsa primijećene su tijekom liječenja interferonima alfa, među kojima i lijekom Pegasys. Treba odmah započeti odgovarajuće antimikrobno liječenje, a potrebno je razmotriti i prekid liječenja.

Promjene na očima

Retinopatija, uključujući krvarenje u mrežnici, makularne degeneracije (engl. cotton wool spots), papiloedem, očna neuropatija i opstrukcija arterija ili vena mrežnice koja može rezultirati gubitkom vida, rijetko su prijavljene prilikom liječenja lijekom Pegasys. Prije početka liječenja, svi bolesnici trebaju napraviti pregled očiju. Bolesnici koji se žale na smanjenje ili gubitak vida moraju čim prije otići na očni pregled. Odrasli i pedijatrijski bolesnici s postojećim poremećajima vida (npr. s dijabetičkom ili hipertenzivnom retinopatijom) trebaju tijekom liječenja lijekom Pegasys povremeno napraviti oftalmološki pregled. Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti kod bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju nove poremećaje ili kod kojih dođe do pogoršanja postojećih oftalmoloških poremećaja.

Plućne promjene

Tijekom liječenja lijekom Pegasys zamijećeni su plućni simptomi koji su uključivali dispneju, plućne infiltrate, upalu pluća i pneumonitis. U slučaju znakova stalnih ili neobjašnjivih infiltrata odnosno oštećenja funkcije pluća, liječenje se mora prekinuti.

Kožni poremećaji

Primjena alfa interferona povezana je s pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Treba biti oprezan prilikom primjene lijeka Pegasys u bolesnika sa psorijazom, a dođe li do pojave ili pogoršanja psorijatičnih lezija, treba razmotriti prekid liječenja.

Transplantacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s presađenom jetrom i drugim presađenim organima. Odbacivanje jetrenog i bubrežnog presatka prijavljeno je kod liječenja samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom.

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Pogledajte sažetke opisa svojstava lijeka pojedinačnih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju istodobno s terapijom HCV-a kako biste bili upoznati i mogli nadzirati toksičnost specifičnu za svaki lijek, kao i mogućnost preklapanja toksičnosti s lijekom Pegasys primijenjenim s ribavirinom ili bez njega. U istraživanju NR15961, u kojemu su se bolesnici istodobno liječili stavudinom i interferonom s ribavirinom ili bez njega, u 3% (12/398) slučajeva došlo je do pojave pankreatitisa i/ili laktičke acidoze.

Bolesnici koji su uz HCV istodobno zaraženi i HIV-om te primaju viskoaktivnu antiretrovirusnu terapiju, tzv. HAART (engl. highly active antiretroviral therapy) izloženi su povećanome riziku razvoja laktičke acidoze. Stoga je pri uvođenju lijeka Pegasys i ribavirina HAART terapiji potreban oprez (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Bolesnici istodobno zaraženi HCV-om i HIV-om s uznapredovalom cirozom koji primaju HAART, izloženi su povišenom riziku od zatajenja jetre i mogućeg fatalnog ishoda, ako se liječe ribavirinom u kombinaciji s interferonima, uključujući i Pegasys. Osnovne karakteristike koinficiranih bolesnika s cirozom koje mogu biti povezane s dekompenzacijom jetre su: povećana razina bilirubina u serumu, smanjena razina hemoglobina, povišena razina alkalne fosfataze ili smanjen broj trombocita te liječenje didanozinom (ddI).

Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije

(vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja, bolesnike istodobno zaražene HCV-om i HIV-om treba strogo nadzirati radi znakova i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz varikoziteta, oštećenu funkciju jetre; npr. Child-Pugh indeks 7 ili veći). Na Child-Pugh indeks mogu utjecati faktori povezani s liječenjem (indirektna hiperbilirubinemija, smanjeni albumin) koji nisu nužno povezani s dekompenzacijom jetre. Liječenje lijekom Pegasys treba odmah prekinuti u bolesnika s dekompenzacijom jetre.

Za bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/µl dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti. Stoga je potreban oprez prilikom liječenja bolesnika s niskim brojem CD4 stanica.

Poremećaji zubi i desni

U bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina, prijavljeni su poremećaji zubi i desni koji mogu izazvati gubitak zuba. Uz to suhoća usta može imati štetne posljedice na zube i sluznicu usta tijekom dugotrajnog liječenja kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina. Bolesnici trebaju temeljito prati zube dva puta dnevno i redovito ići na preglede kod stomatologa. Osim toga, kod nekih bolesnika može doći do povraćanja. Ako dođe do takve reakcije, treba ih savjetovati da nakon toga temeljito isperu usta.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži benzilni alkohol. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Intravenska primjena benzilnog alkohola povezana je s ozbiljnim štetnim događajima i smrću u novorođenčadi („sindrom dahtanja“). Ne smije se davati prerano rođenoj djeci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije te anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

Veliki volumeni trebaju se primjenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, osobito u osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

Ovaj lijek sadrži polisorbat 80. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Primjena lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno u trajanju od 4 tjedna u zdravih muških ispitanika nije imala nikakvih učinaka na farmakokinetiku mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da Pegasys nema nikakav učinak na metaboličku aktivnost izoenzima citokroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 in vivo.

U istom ispitivanju zamijećeno je 25%-tno povećanje AUC-a teofilina (pokazatelja aktivnosti citokroma P450 1A2), čime se Pegasys pokazao kao inhibitor aktivnosti citokroma P450 1A2. U bolesnika koji istodobno uzimaju teofilin i Pegasys treba nadzirati koncentracije teofilina u serumu i prema potrebi prilagoditi dozu teofilina. Najjača interakcija između teofilina i lijeka Pegasys očekuje se nakon 4. tjedna liječenja lijekom Pegasys.

Bolesnici inficirani samo HCV-om ili samo HBV-om

Farmakokinetičko ispitivanje u koje su bila uključena 24 HCV bolesnika istodobno liječena metadonskom terapijom održavanja (medijan doze 95 mg; raspon od 30 mg do 150 mg), liječenje lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma supkutano jedanput tjedno, kroz 4 tjedna bilo je povezano s 10% do 15% višim srednjim razinama metadona od početnih. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat; iako se bolesnici moraju pratiti zbog znakova i simptoma metadonske toksičnosti. Rizik od produljenja QTc intervala treba uzeti u obzir naročito u bolesnika koji primaju veće doze metadona.

Ribavirin, koji ima inhibitorni učinak na inozin monofosfat dehidrogenazu, može interferirati s metabolizmom azatioprina te vjerojatno dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji je bio povezan s mijelotoksičnosti u bolesnika liječenih s azatioprinom. Primjena peginterferona alfa-2a i ribavirina istodobno s azatioprinom mora se izbjegavati. U pojedinim slučajevima gdje korist primjene ribavirina istodobno s azatioprinom opravdava potencijalni rizik, preporučuje se strogi hematološki nadzor tijekom istovremene primjene s azatioprinom radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti u slučaju kojih se liječenje ovim lijekovima mora prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Rezultati farmakokinetičke pivotalne studije faze III pokazali su da ne postoji farmakokinetička interakcija lamivudina s lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili između lijeka Pegasys i ribavirina u bolesnika oboljelih od HCV-a.

Kliničko ispitivanje kombinacije telbivudina 600 mg/dan s pegiliranim interferonom alfa-2a 180 mikrograma jednom tjedno supkutanom primjenom za liječenje HBV-a, pokazuje da je ta

kombinacija povezana s povećanim rizikom razvitka periferne neuropatije. Mehanizam nastanka ovih događaja nije poznat, stoga istovremena primjena telbivudina i drugih interferona (pegiliranih ili standardnih) može također nositi povećani rizik. Osim toga, korist kombinacije telbivudina s interferonom alfa (pegiliranim ili standardnim) nije trenutno potvrđena. Stoga je kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

U 47 bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om nije jasno dokazana interakcija između lijekova tijekom 12-tjednog farmakokinetičkog podispitivanja učinaka ribavirina na unutarstaničnu fosforilaciju određenih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog veće varijabilnosti, intervali pouzdanosti bili su prilično široki. Čini se da na izloženost ribavirina u plazmi nije utjecala istovremena primjena nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i didanozina. Izloženost didanozinu ili njegovim aktivnim metabolitima (5’-dideoksiadenozin trifosfat) povećava se in vitro ako se didanozin primjenjuje istodobno s ribavirinom. U slučajevima primjene ribavirina, zabilježene su pojave zatajenja jetre sa smrtnim ishodom, kao i periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktatemija/laktička acidoza.

Prijavljeno je pogoršanje anemije uslijed primjene ribavirina dok je zidovudin bio dio režima liječenja HIV-a, iako se točan mehanizam još treba razjasniti. Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je došlo do anemije, treba razmotriti zamjenu zidovudina u režimu kombinirane antiretrovirusne terapije. To je naročito važno za bolesnike kod kojih je već zabilježena anemija uzrokovana zidovudinom.

Trudnoća

Podaci o primjeni pegiliranoga interferona alfa-2a u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Istraživanja interferona alfa-2a u životinja pokazala su njihovu reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3), a mogući rizik za ljude nije poznat. Pegasys se tijekom trudnoće uzima samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se peginterferon alfa-2a ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, dojenje treba prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primjeni peginterferona

alfa-2a u ženki majmuna opaženo je produljenje menstrualnog ciklusa (vidjeti dio 5.3).

Primjena s ribavirinom

Značajni teratogeni i/ ili embriocidni učinci dokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. U trudnica je liječenje ribavirinom kontraindicirano. Mora se poduzeti potpuna zaštita radi izbjegavanja trudnoće u bolesnica odnosno partnerica bolesnika koji primaju Pegasys u kombinaciji s ribavirinom. Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka liječenja. Bolesnici ili njihove partnerice moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 7 mjeseca nakon prestanka liječenja. Pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Pegasys malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike sa simptomima omaglice, konfuzije, pospanosti ili zamora treba upozoriti da ne voze odnosno da ne upravljaju strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Policitemija vera i esencijalna trombocitemija

Rezultati iz kliničkih ispitivanja i retrospektivne analize u bolesnika s policitemijom verom i esencijalnom trombocitemijom nisu pokazali dodatne nuspojave osim onih opaženih u bolesnika s CHB ili CHC-om i koje su navedene u tablici 9.

Najčešće su nuspojave simptomi nalik gripi, reakcije na mjestu injekcije, periferne senzoričke neuropatije, poremećaji vida, depresija 1/2 stupnja, leukopenija, povišenje vrijednosti jetrene AST transaminaze, hipertenzija, umor, limfopenija, anemija i limfocitopenija, proljev, mučnina, glavobolja, mišićno-koštana bol, kožna toksičnost, astenija i gastrointestinalni simptomi.

Kronični hepatitis B u odraslih bolesnika

U kliničkim ispitivanjima liječenja u trajanju od 48 tjedana i praćenja tijekom sljedeća 24 tjedna pokazalo se da je sigurnosni profil lijeka Pegasys kod kroničnog hepatitisa B sličan profilu zabilježenom kod kroničnog hepatitisa C. Izuzev vrućice, učestalost većine prijavljenih nuspojava bila je zamjetno niža u bolesnika s kroničnim hepatitisom B koji su primali monoterapiju lijekom Pegasys u usporedbi s bolesnicima s kroničnim hepatitisom C koji su primali monoterapiju lijekom Pegasys (vidjeti tablicu 9). Nuspojave su se javile u 88% bolesnika liječenih lijekom Pegasys u usporedbi s 53% bolesnika u usporednoj skupini liječenoj lamivudinom, dok su se u 6% bolesnika liječenih lijekom Pegasys i 4% bolesnika liječenih lamivudinom tijekom ispitivanja javile ozbiljne nuspojave. Nuspojave ili poremećaji laboratorijskih parametara uzrokovali su povlačenje iz liječenja u

5% bolesnika liječenih lijekom Pegasys, dok se iz liječenja lamivudinom iz istih razloga povuklo manje od 1% bolesnika. Postotak bolesnika s cirozom koji su se povukli iz liječenja sličan je postotku ukupne populacije u svakoj liječenoj skupini.

Kronični hepatitis C u odraslih bolesnika

Učestalost i intenzitet najčešće prijavljenih nuspojava sličan je u bolesnika liječenih lijekom Pegasys i onih liječenih interferonom alfa-2a (vidjeti tablicu 9). Najčešće zabilježene nuspojave pri liječenju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagoga do umjerenog intenziteta bez potrebe za promjenom doze odnosno prekidom liječenja.

Kronični hepatitis C u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

Općenito, sigurnosni profil primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje, bio je sličan onome u bolesnika koji još nikada nisu bili liječeni. U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a u kojem su bolesnici liječeni u trajanju od 48 ili 72 tjedna, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom zbog nuspojava ili laboratorijskih poremećaja bila je 6% odnosno 7% u grupi koja je liječena 48 tjedana te 12% odnosno 13% u grupi koja je liječena 72 tjedna. Slično tome, u bolesnika s cirozom ili razvojem ciroze, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom bila je veća u grupama koje su liječene 72 tjedna (13% odnosno 15%) nego u grupama koje su liječene 48 tjedana (6% odnosno 6%). Bolesnici u kojih je ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom prekinuto zbog hematološke toksičnosti bili su izuzeti i nisu bili uključeni u ovo ispitivanje.

U jednom drugom kliničkom ispitivanju, bolesnici s uznapredovalom fibrozom ili cirozom (stupanj od 3 do 6 po Ishaku) i najnižim početnim brojem trombocita od 50 000 stanica/mm³, liječeni su 48 tjedana. Laboratorijski hematološki poremećaji primijećeni tijekom prvih 20 tjedana ispitivanja obuhvaćali su anemiju (u 26% bolesnika razina hemoglobina bila je < 10 g/dl), neutropeniju (u 30% bolesnika ABN je bio < 750 stanica/mm³) i trombocitopeniju (u 13% bolesnika broj trombocita bio je

< 50 000 stanica/mm³) (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C i HIV koinfekcijom

Prijavljeni profili kliničkih nuspojava za Pegasys, sam ili u kombinaciji s ribavirinom, u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HCV-om slični su profilima zabilježenima u bolesnika zaraženih samo HCV-om. Za ≥ 1% do ≤ 2% bolesnika zaraženih HIV-om i HCV-om na kombiniranom liječenju lijekom Pegasys i ribavirinom, prijavljene su i druge nuspojave: hiperlaktacidemija/laktična acidoza, gripa, upala pluća, afektivna labilnost, apatija, tinitus, bol u ždrijelu i grkljanu, heilitis, stečena lipodistrofija i kromaturija. Liječenje lijekom Pegasys bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog broja CD4+ stanica u razdoblju od 4 tjedna bez smanjenja postotka (udjela) CD4+ stanica. Smanjenje broja CD4+ stanica reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Primjena lijeka Pegasys nije imala vidljiv negativan učinak na kontrolu HIV viremije tijekom liječenja ili razdoblja praćenja. Za bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4+ stanica < 200/µl, dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 9 nalazi se sažetak prijavljenih nuspojava za liječenje samo lijekom Pegasys u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C i za kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima grupirane su prema učestalosti određenoj na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Za spontane prijave nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet učestalost je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 9: Prijavljene nuspojave pri liječenju samo lijekom Pegasys ili pri kombiniranoj terapiji lijekom Pegasys i ribavirinom tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

* Te su nuspojave česte (≥ 1/100 i < 1/10) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječenih samo lijekom Pegasys

§ Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija

Opis odabranih nuspojava

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa.

Laboratorijski nalazi

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa sljedećim patološkim laboratorijskim nalazima: povišene vrijednosti ALT-a, povišene razine bilirubina, poremećeni elektroliti (hipokalijemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja samo lijekom Pegasys, kao i u kombiniranoj primjeni s ribavirinom, do 2% bolesnika je imalo povišene razine ALT-a zbog čega su doze morale biti prilagođene ili liječenje prekinuto.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa smanjenjem hematoloških vrijednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i smanjenje hemoglobina) koje su se uglavnom popravljale nakon prilagodbe doze i vraćale na razine koje su zabilježene prije liječenja unutar 4-8 tjedana po prestanku liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Umjerena neutropenija (ABN: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) zamijećena je u 24% (216/887), a teška neutropenija

(ABN: <0,5 x 10⁹/l) u 5% (41/887) bolesnika koji su 48 tjedana primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma u kombinaciji s ribavirinom od 1000/1200 miligrama.

Antitijela na interferon

1-5% bolesnika liječenih lijekom Pegasys razvilo je neutralizirajuća antitijela na interferon. Kao i s drugim interferonima, veća incidencija neutralizirajućih antitijela primijećena je u slučaju kroničnog hepatitisa B. Ni u jednoj bolesti, međutim, to nije bilo u vezi s nedostatkom terapijskog odgovora.

Funkcija štitnjače

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s klinički značajnim promjenama laboratorijskih nalaza štitnjače, koji zahtijevaju kliničku intervenciju (vidjeti dio 4.4). Učestalost ovih nalaza (4,9%) u liječenju bolesnika koji su primali Pegasys i ribavirin (NV15801) bila je slična onoj u liječenju drugim interferonima.

Laboratorijske vrijednosti za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om

Premda su se hematološke toksičnosti u vidu neutropenije, trombocitopenije i anemije češće pojavljivale u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, većinom su se mogle korigirati smanjenjem doze i upotrebom faktora rasta, a u rjeđim slučajevima su zahtijevale prijevremeni prekid liječenja.

Smanjenje razina ABN na manje od 500 stanica/mm³ primijećeno je u 13% bolesnika koji su primali samo Pegasys, odnosno u 11% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Smanjenje broja trombocita na manje od 50 000 stanica/mm³, primijećeno je u 10% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 8% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Anemija (hemoglobin

< 10 g/dl) je zabilježena u 7% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 14% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje.

Pedijatrijska populacija

Kronični hepatitis B

U kliničkom ispitivanju (YV25718) provedenom u 111 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od

3 do 17 godina) liječenih lijekom Pegasys tijekom 48 tjedana, sigurnosni profil bio je u skladu s onim zabilježenim u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom B i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C.

Srednja vrijednost promjene Z-rezultata za tjelesnu visinu i težinu za određenu dob u 48. tjednu

liječenja u ispitivanju YV25718 iznosila je -0,07 odnosno -0,21 (n=108 odnosno n=106) u bolesnika

liječenih lijekom Pegasys, u usporedbi s -0,01 odnosno -0,08 (n=47 za oba parametra) u neliječenih bolesnika. U 48. tjednu liječenja lijekom Pegasys, na normativnim krivuljama rasta primijećeno je smanjenje tjelesne visine za više od 15 percentila ili u 6% bolesnika te smanjenje tjelesne težine za više od 15 percentila u 13% bolesnika, dok je u neliječenoj skupini isto primijećeno u 2% bolesnika za visinu odnosno 9% bolesnika za težinu. Oporavak rasta nakon liječenja opažen je u većine bolesnika kako u ispitivanjima s kratkoročnim (81% do 2 godine) tako i u ispitivanjima s dugoročnim praćenjem (82% do 5 godina).

Kronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju sa 114 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 5 do 17 godina) liječenih lijekom Pegasys samim ili u kombinaciji s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), dozu je bilo potrebno prilagoditi u približno jedne trećine bolesnika, najčešće zbog neutropenije i anemije. U načelu je sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onome u odraslih. U pedijatrijskom su ispitivanju najčešće nuspojave u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom lijekom Pegasys i ribavirinom tijekom

48 tjedana bile bolest nalik gripi (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaj (56%) i reakcije na mjestu injekcije (45%). Cjeloviti popis nuspojava prijavljenih u toj terapijskoj skupini (n=55) nalazi se u tablici 10. Sedam bolesnika koji su primali kombinaciju lijeka Pegasys i ribavirina tijekom 48 tjedana prekinulo je liječenje zbog sigurnosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazna sljepoća, eksudati u mrežnici, hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1 i anemija). Većina prijavljenih nuspojava bile su blage ili umjerene težine. Teške nuspojave prijavljene su u 2 bolesnika u skupini liječenoj kombinacijom Pegasys plus ribavirin (hiperglikemija i kolecistektomija).

Primijećen je zastoj u rastu pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4). U pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina, nakon 48 tjedana liječenja došlo je do kašnjenja u prirastu tjelesne težine i visine u odnosu na početne vrijednosti. Tijekom liječenja smanjili su se njihovi percentili “težine primjerene za dob” i “visine primjerene za dob” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon liječenja većina se bolesnika vratila na početne percentile normativne krivulje porasta tjelesne težine i visine (srednja vrijednost percentila težine bila je 64% na početku i 60% dvije godine nakon završetka liječenja; srednja vrijednost percentila visine bila je 54% na početku i 56% dvije godine nakon liječenja). Na kraju liječenja je na normativnim krivuljama rasta u 43% bolesnika došlo do smanjenja percentila težine za 15 percentila ili više, a u njih 25% (13 od 53) do smanjenja percentila visine za 15 percentila ili više. Dvije godine nakon liječenja 16% (6 od 38) bolesnika ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krivulje tjelesne težine, a

11% (4 od 38) njih ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krivulje visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon liječenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta zabilježen 2 godine nakon liječenja održao do 6 godina nakon liječenja. Šest godina nakon liječenja, nekolicina bolesnika, koji su 2 godine nakon liječenja bili više od 15 percentila ispod početne krivulje visine, se ili vratila na percentile visine usporedive s početnim vrijednostima ili je bio utvrđen uzročni faktor nepovezan s liječenjem. Podaci iz dugoročnog praćenja nisu dovoljni kako bi se zaključilo da je zastoj u rastu uslijed izloženosti lijeku Pegasys uvijek reverzibilan.

Tablica 10: Nuspojave prijavljene u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om koji su primali Pegasys plus ribavirin u ispitivanju NV17424

Laboratorijske vrijednosti

Sniženje vrijednosti hemoglobina, neutrofila i trombocita ili porast vrijednosti ALT-a može zahtijevati smanjenje doze ili trajan prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Većina laboratorijskih odstupanja primijećenih tijekom kliničkih ispitivanja vratila se na početne vrijednosti ubrzo nakon prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Pegasys u kojima su bolesnici primili od dvije injekcije tijekom dva uzastopna dana (umjesto jedanput tjedno) pa sve do jedne injekcije dnevno tijekom cijelog tjedna (tj. 1260 mikrograma na tjedan). Nijedan od tih bolesnika nije imao niti neočekivane niti ozbiljne tegobe, kao ni tegobe koje bi ograničavala daljnje liječenje. U kliničkim ispitivanjima tumora bubrežnih stanica odnosno kronične mijeloične leukemije, bolesnici su primali tjedne doze od 540 odnosno 630 mikrograma lijeka Pegasys. Kao i kod uobičajene interferonske terapije, simptomi toksičnosti kod kojih se doza morala prilagoditi, bili su zamor, povišeni jetreni enzimi, neutropenija i trombocitopenija.