Benlysta 120 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Benlysta 120 mg
Benlysta je indicirana kao dodatna terapija u bolesnika u dobi od 5 ili više godina s aktivnim sistemskim eritematoznim lupusom (engl. systemic lupus erythematosus, SLE) s pozitivnim autoprotutijelima, koji imaju visok stupanj aktivnosti bolesti (npr. pozitivna anti-dsDNA protutijela i snižene vrijednosti komplementa) unatoč standardnoj terapiji (vidjeti dio 5.1).
Benlysta je u kombinaciji s osnovnim imunosupresivnim terapijama indicirana za liječenje odraslih
bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Liječenje lijekom Benlysta treba započeti i nadzirati kvalificirani liječnik s iskustvom u dijagnostici i liječenju SLE-a. Infuzije lijeka Benlysta mora primjenjivati kvalificirani zdravstveni radnik obučen za davanje infuzijske terapije.
Primjena lijeka Benlysta može dovesti do teških ili po život opasnih reakcija preosjetljivosti i infuzijskih reakcija. Prijavljeni su slučajevi u kojima su bolesnici razvili simptome akutne preosjetljivosti nekoliko sati nakon primjene infuzije. Također je zapažena ponovna pojava klinički značajnih reakcija nakon početno odgovarajućeg zbrinjavanja simptoma (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Stoga Benlysta mora biti primijenjena u okruženju u kojem je odmah dostupna oprema za zbrinjavanje takvih reakcija. Preporučuje se da bolesnici ostanu pod produženim kliničkim nadzorom (nekoliko sati), i to barem nakon prve dvije infuzije lijeka, uzimajući u obzir mogućnost pojave odgođenih reakcija.
Bolesnici liječeni lijekom Benlysta moraju biti upoznati s mogućim rizikom nastanka teških ili po život opasnih reakcija preosjetljivosti i moguće odgođene ili ponovne pojave simptoma. Svaki put kada se primjenjuje Benlysta, bolesniku se mora dati uputa o lijeku (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Premedikacija, uključujući antihistaminik, s ili bez antipiretika, može se primijeniti prije infuzije lijeka Benlysta (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika sa SLE-om ili aktivnim lupusnim nefritisom preporučeni režim doziranja lijekom Benlysta je 10 mg/kg tjelesne težine, na 0., 14. i 28. dan, te u 4-tjednim intervalima nakon toga. Stanje bolesnika potrebno je kontinuirano procjenjivati.
U bolesnika sa SLE-om mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Benlysta ako nema poboljšanja u
kontroli bolesti nakon 6 mjeseci liječenja.
U bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom Benlysta se mora primjenjivati ili ciklofosfamidom za
uvodno liječenje, odnosno u kombinaciji s mikofenolatom ili azatioprinom za terapiju održavanja.
Prelazak s intravenske na supkutanu primjenu
SLE
Ako se bolesnika sa SLE-om prebacuje s intravenske na supkutanu primjenu lijeka Benlysta, prva supkutana injekcija mora se primijeniti 1 do 4 tjedna nakon posljednje intravenske doze (vidjeti dio 5.2).
Lupusni nefritis
Ako se bolesnika s lupusnim nefritisom prebacuje s intravenske na supkutanu primjenu lijeka Benlysta, preporučuje se prvu supkutanu dozu od 200 mg primijeniti 1 do 2 tjedna nakon posljednje intravenske doze. Prelazak se može obaviti u bilo kojem trenutku nakon što bolesnik primi prve
2 intravenske doze (vidjeti dio 5.2). Posebne populacije
Starije osobe
Podaci o bolesnicima u dobi od ≥ 65 godina su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Lijek Benlysta u starijih bolesnika mora se primjenjivati s oprezom. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Belimumab je ispitan na ograničenom broju bolesnika sa SLE-om i oštećenjem funkcije bubrega.
Na temelju dostupnih informacija, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatka podataka, oprez se ipak savjetuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena specifična ispitivanja lijeka Benlysta u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Malo je
vjerojatno da će za bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
SLE
Preporučeni režim primjene lijeka Benlysta u djece u dobi od 5 ili više godina je 10 mg/kg tjelesne
težine 0., 14. i 28. dana, a zatim u intervalima od 4 tjedna.
Sigurnost i djelotvornost intravenske primjene lijeka Benlysta u djece mlađe od 5 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Lupusni nefritis
Sigurnost i djelotvornost intravenske primjene lijeka Benlysta u djece i adolescenata mlađih od
18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Benlysta se primjenjuje intravenskom infuzijom, te mora biti rekonstituirana i razrijeđena prije
primjene. Za upute o rekonstituciji, razrjeđivanju i čuvanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Benlysta se mora infundirati tijekom sat vremena.
Benlysta se ne smije primijeniti kao intravenski bolus.
Brzina infuzije se može smanjiti ili privremeno prekinuti ako bolesnik razvije infuzijsku reakciju. Infuzija mora biti smjesta prekinuta ako bolesnik razvije potencijalno po život opasnu nuspojavu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Benlysta nije ispitivana u sljedećim skupinama odraslih i pedijatrijskih bolesnika i njezina se primjena
ne preporučuje kod:
-
teškog aktivnog lupusa središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 5.1)
-
HIV-a
-
preboljenog ili aktivnog hepatitisa B ili C
-
hipogamaglobulinemije (IgG < 400 mg/dl) ili nedostatka IgA (IgA < 10 mg/dl)
-
anamneze transplantacije vitalnih organa ili transplantacije hematopoetskih matičnih stanica/ koštane srži ili transplantacije bubrega.
Istodobna primjena s ciljanom terapijom za B limfocite
Dostupni podaci ne podržavaju istodobnu primjenu rituksimaba uz lijek Benlysta u bolesnika sa
SLE-om (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se Benlysta primjenjuje istodobno s drugom ciljanom terapijom za B limfocite.
Infuzijske reakcije i preosjetljivost
Primjena lijeka Benlysta može rezultirati reakcijama preosjetljivosti i infuzijskim reakcijama koje mogu biti teške pa i smrtonosne. U slučaju teške reakcije, primjena lijeka Benlysta mora se prekinuti, te primijeniti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2). Rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti je najveći kod prve dvije infuzije; međutim taj se rizik mora uzeti u obzir prilikom svake primjene infuzije. Bolesnici s anamnezom alergije na različite lijekove ili značajnom preosjetljivošću mogu biti pod povećanim rizikom.
Premedikacija, uključujući antihistaminik, s ili bez antipiretika, može se primijeniti prije infuzije lijeka Benlysta. Nema dovoljno saznanja o tome može li premedikacija smanjiti učestalost ili težinu infuzijskih reakcija.
U kliničkim su ispitivanjima ozbiljne infuzijske i reakcije preosjetljivosti bile prisutne u približno 0,9% odraslih bolesnika, te su uključivale pojavu anafilaktičke reakcije, bradikardije, hipotenzije, angioedema i dispneje. Infuzijske reakcije su se pojavljivale češće tijekom prve dvije infuzije i imale su tendenciju rjeđeg pojavljivanja u sljedećim infuzijama (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su slučajevi u kojima su bolesnici razvili simptome akutne preosjetljivosti nekoliko sati nakon primjene infuzije.
Također je zapažena ponovna pojava klinički značajnih reakcija nakon početno odgovarajućeg zbrinjavanja simptoma (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Stoga Benlysta mora biti primijenjena u okruženju u kojem je odmah dostupna oprema za zbrinjavanje takvih reakcija. Preporučuje se da bolesnici ostanu pod kliničkim nadzorom duže vrijeme (nekoliko sati), i to barem nakon prve dvije infuzije lijeka, uzimajući u obzir mogućnost pojave odgođenih reakcija. Bolesnike se mora upoznati s mogućnošću pojave reakcija preosjetljivosti na dan primjene infuzije kao i nekoliko dana nakon toga, i biti informirani o mogućim znakovima i simptomima takvih reakcija te mogućnosti njihove ponovljene pojave. Bolesnike se mora upozoriti da u slučaju pojave bilo kojeg od tih simptoma odmah potraže medicinsku pomoć. Svaki put kada se primjenjuje Benlysta, bolesniku se mora dati uputa o lijeku (vidjeti dio 4.2).
Primijećene su i neakutne reakcije kasne preosjetljivosti koje su uključivale simptome poput osipa, mučnine, umora, mialgije, glavobolje i edema lica.
Infekcije
Mehanizam djelovanja belimumaba mogao bi povećati rizik od razvoja infekcija u odraslih i djece s lupusom, uključujući oportunističke infekcije, a rizik bi mogao biti povećan u mlađe djece. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, incidencija ozbiljnih infekcija je bila slična u skupini koja je primala lijek Benlysta i skupini koja je primala placebo, međutim, infekcije sa smrtnim ishodom (npr. upala pluća i sepsa) javljale su se češće kod bolesnika koji su primali lijek Benlysta u usporedbi sa placebom (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja lijekom Benlysta treba se razmotriti cijepljenje protiv pneumokoka. Liječenje lijekom Benlysta se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim ozbiljnim infekcijama (uključujući ozbiljne kronične infekcije). Liječnici trebaju biti oprezni pažljivo procijeniti očekuje li se da će korist nadmašiti rizik kad razmatraju primjenu lijeka Benlysta u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija. Liječnici trebaju savjetovati bolesnike da se obrate svom liječniku ako razviju simptome infekcije. Bolesnici koji razviju infekciju za vrijeme liječenja lijekom Benlysta moraju biti pod pomnim nadzorom te se treba pažljivo razmotriti prekid terapije imunosupresivima uključujući lijek Benlysta dok se infekcija ne riješi. Rizik primjene lijeka Benlysta u bolesnika s aktivnom ili latentnom tuberkulozom nije poznat.
Depresija i suicidalnost
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima intravenske i supkutane primjene psihijatrijski poremećaji (depresija, suicidalne misli i ponašanje, uključujući samoubojstva) prijavljeni su češće u bolesnika koji su primali lijek Benlysta (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Benlysta liječnici trebaju ocijeniti rizik od depresije i samoubojstva, uzimajući u obzir bolesnikovu anamnezu i trenutačan psihijatrijski status, te trebaju nastaviti nadzirati bolesnike tijekom liječenja. Liječnici moraju uputiti bolesnike (a po potrebi i njegovatelje) da se u slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih simptoma obrate svom liječniku. U bolesnika kod kojih se razviju takvi simptomi treba razmotriti prekid liječenja.
Teške kožne nuspojave
Kod liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN), koji mogu biti opasni po život ili smrtonosni. Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome SJS-a i TEN-a te ih pomno pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Benlysta i razmotriti zamjensko liječenje. Ako se u bolesnika tijekom primjene lijeka Benlysta razviju SJS ili TEN, tom se bolesniku više nikada ne smije ponovno uvesti liječenje lijekom Benlysta.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
U bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Liječnici moraju osobito pripaziti na simptome koji ukazuju na PML, a koje bolesnici možda ne primjećuju (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome ili znakove). Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočila moguća pojava ili pogoršanje tih simptoma i znakova, a ako se oni pojave, mora se razmotriti upućivanje bolesnika neurologu i uvođenje odgovarajućih dijagnostičkih mjera za PML kako je klinički indicirano. Ako se sumnja na PML, liječenje imunosupresivima, uključujući lijek Benlysta, mora se obustaviti sve dok se PML ne isključi. Ako se PML potvrdi, liječenje imunosupresivima, uključujući lijek Benlysta, mora se prekinuti.
Imunizacija
Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati 30 dana prije ili istodobno s lijekom Benlysta, budući da klinička sigurnost nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osoba koje primaju živa cjepiva na bolesnike koji primaju lijek Benlysta.
Zbog svog mehanizma djelovanja, belimumab može interferirati s odgovorom na imunizacije. Međutim u malom ispitivanju u kojem se ocjenjivao odgovor na 23-valentno pneumokokno cjepivo, ukupni imuni odgovori na različite serotipove bili su slični u bolesnika sa SLE-om koji su primali lijek Benlysta u usporedbi s onima koji su primali standardno imunosupresivno liječenje u vrijeme cijepljenja. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o odgovoru na druga cjepiva.
Prema ograničenim podacima, Benlysta ne utječe značajno na sposobnost održavanja zaštitnog imunog odgovora na imunizacije primljene prije primjene lijeka Benlysta. U jednom se podispitivanju pokazalo da je mala skupina bolesnika koji su prethodno primili cjepivo protiv tetanusa, pneumokoka ili gripe zadržala zaštitne titre nakon liječenja lijekom Benlysta.
Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji
Imunomodulatorni lijekovi, uključujući lijek Benlysta, mogu povećati rizik od nastanka malignih tumora. Preporučuje se oprez pri razmatranju terapije lijekom Benlysta u bolesnika s anamnezom maligne bolesti ili pri procjeni nastavka liječenja u bolesnika koji su razvili maligni tumor. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su razvili malignu neoplazmu unutar posljednjih 5 godina, uz iznimku onih s bazocelularnim ili planocelularnim karcinomom kože, ili karcinomom cerviksa uterusa, koji je bio u potpunosti odstranjen i odgovarajuće liječen.
Sadržaj polisorbata 80
Ovaj lijek sadrži polisorbat 80 (vidjeti dio 2), koji može uzrokovati alergijske reakcije. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, budući da se Benlysta prašak za koncentrat razrjeđuje u otopini za infuziju koja sadrži natrij, to treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija (vidjeti dio 6.6).
Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Povišene razine određenih citokina tijekom kronične upale potiskuju stvaranje nekih CYP450 enzima. Nije poznato bi li belimumab mogao biti neizravan modulator takvih citokina. Ne može se isključiti rizik da će belimumab neizravno smanjiti aktivnost CYP enzima. Potrebno je razmotriti terapijsko praćenje kada se liječenje belimumabom uvodi ili prekida u bolesnika koji se liječe supstratima CYP enzima uskog terapijskog indeksa, čija se doza individualno prilagođava (npr. varfarinom).
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Benlysta i još barem 4 mjeseca nakon zadnjeg liječenja.
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka Benlysta u trudnica su ograničeni. Uz očekivani farmakološki učinak, tj. smanjenje broja B limfocita, ispitivanja na životinjama provedena na majmunima ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Benlysta se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist ne opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Benlysta u majčino mlijeko u ljudi i apsorbira li se sistemski nakon ingestije. Međutim, belimumab je pronađen u mlijeku ženki majmuna nakon davanja 150 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna.
S obzirom na to da se majčina protutijela (IgG) izlučuju u majčino mlijeko, preporučuje se odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili terapija lijekom Benlysta, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima belimumaba na plodnost u ljudi. Učinci na mušku i žensku plodnost nisu formalno procjenjivani u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Farmakologija belimumaba ne predviđa nikakve štetne učinke pri takvim aktivnostima. Preporučuje se imati na umu kliničko stanje pojedinca i profil nuspojava lijeka Benlysta prilikom razmatranja sposobnosti bolesnika za obavljanje zadataka koji zahtijevaju prosuđivanje, motorne ili kognitivne vještine.
Sažetak sigurnosnog profila u odraslih
Sigurnost belimumaba u bolesnika sa SLE-om ocjenjivana je u trima predregistracijskim, placebom kontroliranim ispitivanjima intravenske primjene i jednom naknadnom regionalnom placebom kontroliranom ispitivanju intravenske primjene, jednom placebom kontroliranom ispitivanju supkutane primjene i dvama placebom kontroliranim ispitivanjima intravenske primjene provedenima nakon stavljanja lijeka u promet; sigurnost u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom ocjenjivala se u jednom placebom kontroliranom ispitivanju intravenske primjene.
Podaci navedeni u sljedećoj tablici odnose se na izloženost lijeku u 674 bolesnika sa SLE-om iz triju predregistracijskih kliničkih ispitivanja i 470 bolesnika iz naknadnog placebom kontroliranog ispitivanja koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine tijekom sat vremena 0., 14. i 28. dana, a nakon toga svakih 28 dana tijekom najviše 52 tjedna) te u
556 bolesnika sa SLE-om liječenih supkutanom formulacijom lijeka Benlysta (200 mg jedanput tjedno tijekom najviše 52 tjedna). Prikazani podaci o sigurnosti uključuju podatke i nakon 52. tjedna u nekih bolesnika sa SLE-om. Podaci dodatno odražavaju i izloženost lijeku u 224 bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine tijekom najviše 104 tjedna). Uključeni su i podaci o slučajevima prijavljenima nakon stavljanja lijeka u promet.
Većina bolesnika istodobno je dobivala jedan ili više lijekova za SLE: kortikosteroide,
imunomodulatorne lijekove, antimalarike, nesteroidne protuupalne lijekove.
Nuspojave su bile prijavljene u 84% bolesnika liječenih lijekom Benlysta, te u 87% bolesnika liječenih placebom. Najčešće prijavljena nuspojava (≥ 5% bolesnika sa SLE-om liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji sa standardnom terapijom, te sa stopom ≥ 1% višom od placeba) bio je nazofaringitis.
Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% za bolesnike liječene lijekom Benlysta te 8% za one liječene placebom.
Najčešće prijavljene nuspojave (> 5% bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom koji su primali lijek Benlysta plus standardno liječenje) bile su infekcija gornjih dišnih putova, infekcija mokraćnih putova i herpes zoster. Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 12,9% među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta te 12,9% među onima koji su primali placebo.
Teške kožne nuspojave: Kod liječenja lijekom Benlysta prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom
(SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Koristile su se sljedeće kategorije učestalosti:
Vrlo često > 1/10
Često ≥ 1/100 i < 1/10 Manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Nepoznato ne može se procijeniti iz dostupnih podataka
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Navedena je najveća učestalost zabilježena kod bilo koje od dviju formulacija.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije1 | vrlo često | bakterijske infekcije, npr. bronhitis,infekcija mokraćnih putova |
| često | virusni gastroenteritis, faringitis, nazofaringitis, virusna infekcija gornjih dišnih putova | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | često | leukopenija |
| Poremećaji imunosnog sustava | često | reakcije preosjetljivosti2 |
| manje često | anafilaktička reakcija | |
| rijetko | neakutne reakcije kasne preosjetljivosti | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | depresija |
| manje često | suicidalno ponašanje, suicidalnemisli | |
| Poremećaji živčanog sustava | često | migrena |
| Poremećaji probavnog sustava | često | proljev, mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | reakcije na mjestu injiciranja3, urtikarija, osip |
| manje često | angioedem | |
| nepoznato | Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnaepidermalna nekroliza | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | često | bol u ekstremitetima |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često | sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije2, pireksija |
1Vidjeti „Opis odabranih nuspojava” i dio 4.4. „Infekcije” za daljnje informacije.
2 „Reakcije preosjetljivosti” obuhvaćaju skupinu termina, uključujući anafilaksiju, te se mogu manifestirati kao niz simptoma koji uključuju hipotenziju, angioedem, urtikariju ili drugu vrstu osipa, pruritus i dispneju. „Sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije” obuhvaćaju skupinu termina te se mogu manifestirati kao niz simptoma uključujući bradikardiju, mialgiju, glavobolju, osip, urtikariju, pireksiju, hipotenziju, hipertenziju, omaglicu i artralgiju. Uslijed preklapanja znakova i simptoma, u svim slučajevima nije moguće razlikovati reakcije preosjetljivosti od sistemskih reakcija povezanih s infuzijom ili injekcijom.
3Odnosi se samo na formulaciju za supkutanu primjenu. Opis odabranih nuspojava
Podaci navedeni u nastavku objedinjeni su iz triju predregistracijskih kliničkih ispitivanja intravenske primjene (samo intravenska doza od 10 mg/kg tjelesne težine) i kliničkog ispitivanja supkutane primjene. „Infekcije” i „Psihijatrijski poremećaji” uključuju i podatke prikupljene u ispitivanju
provedenom nakon stavljanja lijeka u promet.
Sistemske reakcije povezane s infuzijom ili injekcijom i preosjetljivost: Sistemske reakcije povezane s primjenom infuzije ili injekcije i preosjetljivost uglavnom su zabilježene na dan primjene, no akutne reakcije preosjetljivosti mogu se javiti i nekoliko dana nakon primjene. Bolesnici koji u anamnezi imaju alergiju na više lijekova ili značajne reakcije preosjetljivosti mogu biti pod povećanim rizikom.
Incidencija infuzijskih reakcija i reakcija preosjetljivosti koje su se javile unutar 3 dana nakon intravenske infuzije bila je 12% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 10% u skupini koja je primala placebo, uz 1,2% bolesnika u prvoj, odnosno 0,3% u drugoj skupini koji su zahtijevali trajni prekid liječenja.
Infekcije: Ukupna incidencija infekcija u predregistracijskim ispitivanjima intravenske i supkutane primjene kod SLE-a iznosila je 63% i u skupini koja je primala lijek Benlysta i u onoj koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 3% bolesnika koji su primali lijek Benlysta te barem 1% češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su virusna infekcija gornjih dišnih putova, bronhitis i bakterijska infekcija mokraćnih putova. Ozbiljne infekcije javile su se u 5% bolesnika i u skupini koja je primala lijek Benlysta i u onoj koja je primala placebo; ozbiljne oportunističke infekcije činile su 0,4% odnosno 0% tih slučajeva. Infekcije koje su dovele do prekida liječenja javile su se u 0,7% bolesnika koji su primali lijek Benlysta i 1,5% bolesnika koji su primali placebo. Neke su infekcije bile teške ili su imale smrtni ishod.
Za informacije o infekcijama opaženima u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om vidjeti odlomak
„Pedijatrijska populacija” u nastavku.
U ispitivanju kod lupusnog nefritisa bolesnici su primali standardno liječenje kao osnovnu terapiju (vidjeti dio 5.1), a ukupna incidencija infekcija iznosila je 82% među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta, u usporedbi sa 76% među onima koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih lijekom Benlysta te 17,0% onih koji su primali placebo. Infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su u 0,9% (2/224) bolesnika liječenih lijekom Benlysta te
0,9% (2/224) onih koji su primali placebo.
U randomiziranom dvostruko slijepom, 52-tjednom ispitivanju sigurnosti kod SLE-a nakon stavljanja lijeka u promet (BEL115467) koje je ocjenjivalo smrtnost i specifične štetne događaje kod odraslih, ozbiljne infekcije pojavile su se u 3,7% bolesnika koji su primali lijek Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski) u usporedbi s 4,1% bolesnika koji su primali placebo. Međutim, infekcije sa smrtnim ishodom (npr. upala pluća i sepsa) dogodile su se u 0,45% (9/2002) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u odnosu na 0,15% (3/2001) bolesnika koji su primali placebo, dok je učestalost smrtnosti od svih uzroka iznosila 0,50% (10/2002) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta u odnosu na 0,40% (8/2001) u bolesnika koji su primali placebo. Većina infekcija sa smrtnim ishodom zabilježena je tijekom prvih 20 tjedana liječenja lijekom Benlysta.
Psihijatrijski poremećaji: U predregistracijskim kliničkim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 1,2% (8/674) bolesnika koji su primali lijek Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te 0,4% (3/675) bolesnika koji su primali placebo.
Ozbiljna depresija prijavljena je u 0,6% (4/674) bolesnika koji su primali lijek Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine te 0,3% (2/675) onih koji su primali placebo. U bolesnika liječenih lijekom Benlysta zabilježena su dva slučaja samoubojstva (uključujući jedan u bolesnika koji je primao lijek Benlysta u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine).
U ispitivanju kod SLE-a koje je provedeno nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u 1,0% (20/2002) bolesnika koji su primali lijek Benlysta te 0,3% (6/2001) onih koji su primali placebo. Ozbiljna depresija prijavljena je u 0,3% (7/2002) bolesnika koji su primali lijek Benlysta te < 0,1% (1/2001) onih koji su primali placebo. Ukupna incidencija ozbiljnih suicidalnih misli ili ponašanja ili samoozljeđivanja bez suicidalne namjere iznosila je 0,7% (15/2002) u bolesnika koji su primali lijek Benlysta te 0,2% (5/2001) u skupini koja je primala placebo. Ni u jednoj skupini nije prijavljen nijedan slučaj samoubojstva.
U navedenim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a mogli su sudjelovati bolesnici koji su u
anamnezi imali psihijatrijske poremećaje.
U kliničkom ispitivanju supkutane primjene kod SLE-a, u kojem nisu mogli sudjelovati bolesnici s
psihijatrijskim poremećajima u anamnezi, ozbiljni psihijatrijski događaji prijavljeni su u
0,2% (1/556) bolesnika koji su primali lijek Benlysta, dok u onih koji su primali placebo nije zabilježen nijedan takav događaj. Ni u jednoj skupini nije prijavljen nijedan ozbiljan događaj povezan s depresijom te nijedan slučaj samoubojstva.
Leukopenija: Incidencija leukopenije koja je prijavljena kao štetni događaj u bolesnika sa SLE-om iznosila je 3% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 2% u skupini koja je primala placebo.
Poremećaji probavnog sustava: Pretili bolesnici sa SLE-om [indeks tjelesne mase (ITM) > 30 kg/m2 liječeni intravenski primijenjenim lijekom Benlysta prijavili su veće stope mučnine, povraćanja i proljeva u odnosu na placebo, i u usporedbi s bolesnicima normalne težine (ITM ≥ 18,5 do
≤ 30 kg/m2). Nijedna od ovih probavnih tegoba u pretilih bolesnika nije bila ozbiljna. Pedijatrijska populacija
Profil nuspojava u pedijatrijskih bolesnika temelji se na jednom ispitivanju supkutane primjene i jednom ispitivanju intravenske primjene.
U 52-tjednom otvorenom ispitivanju u kojem je 25 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 do
17 godina) sa SLE-om primalo supkutane doze lijeka Benlysta kojima se postiže izloženost usporediva onoj u odraslih (200 mg prema fiksnom intervalu primjene utemeljenom na tjelesnoj težini), uz istodobnu primjenu osnovne terapije, sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika koji su primali supkutane doze lijeka Benlysta bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom belimumaba.
U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju u kojem su 53 bolesnika sa SLE-om (u dobi od 6 do 17 godina) primala lijek Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski 0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana, uz istodobno primijenjenu osnovnu terapiju), nisu opaženi novi sigurnosni signali u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 12 ili više godina (n = 43). Podaci o sigurnosti primjene u djece mlađe od 12 godina (n = 10) su ograničeni.
Infekcije
Bolesnici u dobi od 5 do 11 godina: Infekcije su prijavljene u 8/10 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 3/3 bolesnika koja su primala placebo, dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 1/10 bolesnika koji su primali intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 2/3 bolesnika koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici u dobi od 12 do 17 godina: Infekcije su prijavljene u 22/43 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta i 25/37 bolesnika koji su primali placebo, dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 3/43 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Benlysta i
3/37 bolesnika koji su primali placebo. U otvorenom nastavku ispitivanja zabilježena je jedna infekcija sa smrtnim ishodom u bolesnika liječenog intravenskom formulacijom lijeka Benlysta.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Postoji ograničeno kliničko iskustvo s predoziranjem lijekom Benlysta. Prijavljene nuspojave
povezane sa slučajevima predoziranja su u skladu s onima očekivanima za belimumab.
Dvije doze do 20 mg/kg tjelesne težine primijenjene su u razmaku od 21 dan putem intravenske infuzije bez porasta incidencije ili težine nuspojava u usporedbi s dozama od 1, 4 ili 10 mg/kg tjelesne težine.
U slučaju nenamjernog predoziranja, bolesnike treba pomno nadgledati i pružiti odgovarajuću potpornu skrb sukladno potrebi.
Farmakološka svojstva - Benlysta 120 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L04AG04 Mehanizam djelovanja
Belimumab je ljudsko, IgG1λ monoklonsko protutijelo specifično za topivi ljudski protein – stimulator B limfocita (BlyS, također poznat kao BAFF i TNFSF13B). Belimumab blokira vezanje topivog BLyS, koji je faktor za preživljavanje B limfocita, za njegove receptore na B limfocitima. Belimumab se ne veže na B limfocite izravno, već vežući BLyS inhibira preživljavanje B limfocita, uključujući autoreaktivne B limfocite, te reducira diferencijaciju B limfocita u plazma stanice koje proizvode imunoglobuline.
Razine BLyS proteina povišene su u bolesnika sa SLE-om i ostalim autoimunim bolestima. Postoji povezanost između razina BLyS u plazmi i aktivnosti SLE-a. Relativni doprinos razina BLyS patofiziologiji samog SLE-a nije u potpunosti razjašnjen.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima zamijećene su promjene u biomarkerima kod intravenske primjene lijeka Benlysta. U odraslih bolesnika sa SLE-om i hipergama-globulinemijom, normalizacija razine IgG-a bila je do 52. tjedna opažena u 49% bolesnika koji su primali lijek Benlysta, te u 20% bolesnika koji su primali placebo.
U bolesnika sa SLE-om i anti-dsDNA protutijelima, 16% onih liječenih lijekom Benlysta postiglo je do 52. tjedna konverziju tj. negativnost anti-dsDNA, u usporedbi sa 7% onih koji su primali placebo.
U bolesnika sa SLE-om i niskom razinom komplementa, normalizacija razine C3 i C4 opažena je do
52. tjedna u 38% odnosno 44% bolesnika koji su primali lijek Benlysta, te u 17% odnosno 18% bolesnika koji su primali placebo.
Od antifosfolipidnih antitijela, mjerenja su rađena samo za antikardiolipinsko protutijelo. Za antikardiolipinsko IgA protutijelo, opaženo je smanjenje od 37% u 52. tjednu (p = 0,0003), za antikardiolipinsko protutijelo IgG, opaženo je smanjenje od 26% u 52. tjednu (p = 0,0324), a za antikardiolipinsko protutijelo klase IgM, opaženo je smanjenje od 25% (p = NS; 0,46).
Promjene u B stanicama (uključujući naivne, memorijske i aktivirane B stanice i plazma stanice) i razine IgG-a koje se pojavljuju u bolesnika sa SLE-om tijekom liječenja intravenski primijenjenim belimumabom praćene su u dugoročnom nekontroliranom produžetku kliničkog ispitivanja. Nakon 7 i pol godina liječenja (uključujući 72 tjedna primarnog ispitivanja), zamijećeno je značajno i postojano smanjenje različitih podskupina B limfocita koje je dovelo do sniženja broja naivnih B limfocita s medijanom od 87%, memorijskih B limfocita od 67%, aktiviranih B limfocita od 99% te sniženjem u
broju plazma stanica s medijanom od 92% nakon više od 7 godina liječenja. Nakon otprilike 7 godina, zamijećeno je smanjenje razine IgG protutijela s medijanom od 28%, a u 1,6% ispitanika je zabilježeno sniženje razine IgG ispod 400 mg/dl. Tijekom ispitivanja, prijavljena incidencija nuspojava općenito je ostala stabilna ili se smanjila.
Nakon primjene lijeka Benlysta (10 mg/kg tjelesne težine intravenski) ili placeba u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom opažen je porast serumskih razina IgG-a, koji je bio povezan sa smanjenom proteinurijom. U odnosu na skupinu koja je primala placebo, u onoj liječenoj lijekom Benlysta opažen je manji porast serumskih razina IgG-a, što je bilo očekivano s obzirom na poznati mehanizam djelovanja belimumaba. U 104. tjednu medijan postotnog povišenja razina IgG-a u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 17% uz lijek Benlysta te 37% uz placebo. Opažena sniženja vrijednosti autoprotutijela, povišenja razina komplementa i smanjena ukupnog broja cirkulirajućih
B limfocita te broja različitih podskupina B limfocita odgovarala su onima opaženima u ispitivanjima
kod SLE-a.
U jednom ispitivanju intravenske primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om (u dobi od 6 do 17 godina) farmakodinamički je odgovor bio u skladu s podacima zabilježenima u odraslih.
Imunogenost
Osjetljivost testa na neutralizirajuća antitijela i nespecifična antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) ograničena je prisutnošću aktivnog lijeka u prikupljenim uzorcima. Stoga prava pojava neutralizirajućih protutijela i nespecifičnih ADA u krvi ispitanika nije poznata.
U dva ispitivanja faze III provedena u odraslih sa SLE-om, 4 od 563 (0,7%) bolesnika u skupini koja je primala lijek Benlysta 10 mg/kg tjelesne težine, te 27 od 559 (4,8%) bolesnika u skupini koja je primala lijek Benlysta u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine, bilo je pozitivno na stalnu prisutnost
anti-belimumab protutijela. Među trajno pozitivnim ispitanicima u ispitivanjima faze III kod SLE-a, 1/10 (10%) ispitanika u placebo skupini, 2/27 (7%) ispitanika u skupini koja je primala dozu od
1 mg/kg tjelesne težine te 1/4 (25%) ispitanika koji su primali dozu od 10 mg/kg tjelesne težine, imalo je infuzijske reakcije na dan primjene lijeka; nijedna od tih infuzijskih reakcija nije bila ozbiljna i bile su blage do umjerene težine. Nekoliko bolesnika s ADA prijavilo je ozbiljne/teške nuspojave. Stope infuzijskih reakcija među trajno pozitivnim ispitanicima bile su usporedive sa stopama
ADA-negativnih ispitanika u 75/552 (14%) bolesnika u placebo skupini, 78/523 (15%) u skupini koja je primala 1 mg/kg tjelesne težine te 83/559 (15%) u skupini koja je primala dozu od 10 mg/kg tjelesne težine.
U ispitivanju kod lupusnog nefritisa, u kojem su 224 odrasla bolesnika primala lijek Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine, nisu utvrđena protutijela na belimumab.
U jednom ispitivanju intravenske primjene provedenom u pedijatrijskih bolesnika sa SLE-om u dobi od 6 do 17 godina (n = 53) ni u jednoga se bolesnika nisu razvila protutijela na belimumab.
Klinička djelotvornost i sigurnost
SLE
Intravenska infuzija u odraslih
Djelotvornost intravenski primijenjenog lijeka Benlysta bila je ocijenjena u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u 1684 bolesnika s kliničkom dijagnozom SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima American College of Rheumatology (ACR). Bolesnici su imali aktivnu bolest, definiranu indeksom SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 i pozitivan test na antinuklearna protutijela (engl. anti-nuclear antibody, ANA) - (ANA titar ≥ 1:80 i/ili pozitivna anti-dsDNA [≥ 30 jedinica/ml]) na probiru. Bolesnici su bili na stabilnoj terapiji za SLE koja se sastojala od (samih ili u kombinaciji): kortikosteroida, antimalaričkih lijekova, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili drugih imunosupresiva. Ta dva ispitivanja bila su
sličnog dizajna, osim što je BLISS-76 bilo 76-tjedno ispitivanje, dok je ispitivanje BLISS-52 trajalo 52 tjedna. U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda djelotvornosti ocijenjena u 52. tjednu.
Bolesnici s teškim aktivnim lupusnim nefritisom ili s teškim aktivnim lupusom središnjeg živčanog sustava bili su isključeni iz ispitivanja.
Ispitivanje BLISS-76 bilo je primarno provođeno u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi. Osnovno liječenje uključivalo je kortikosteroide (76%; 46% bolesnika je primalo dozu > 7,5 mg/dan), imunosupresive (56%), i antimalarike (63%).
Ispitivanje BLISS-52 bilo je provedeno u Južnoj Americi, istočnoj Europi, Aziji i Australiji. Osnovno liječenje uključivalo je kortikosteroide (96%; 69% ih je primalo > 7,5 mg/dan), imunosupresive (42%) i antimalarike (67%).
Na početku ispitivanja je 52% bolesnika imalo visoki stupanj aktivnosti bolesti (SELENA-SLEDAI rezultat > 10), u 59% bolesnika zahvaćene su bile koža i sluznice, u 60% bolesnika mišićno-koštani sustav, u 16% hematološki sustav, u 11% bubrezi, te u 9% vaskularni sustav (BILAG A ili B na početku ispitivanja).
Kao primarna mjera ishoda djelotvornosti korištena je kompozitna mjera ishoda (indeks odgovora SLE-a - SLE Responder Index [SRI]) koja je definirala odgovor na terapiju kao postizanje svakog od sljedećih navedenih kriterija, nakon 52 tjedna u usporedbi s početnom procjenom:
-
smanjenje rezultata SELENA-SLEDAI za ≥ 4 boda, i
-
bez novih bodova zahvaćenosti organskih sustava kategorije BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ili dva nova boda zahvaćenosti organskih sustava kategorije BILAG B, i
-
bez pogoršanja (porast bodova za < 0,30) rezultata PGA (Physician’s Global Assessment score).
Indeks odgovora SLE-a mjeri poboljšanje vezano uz aktivnost bolesti, bez pogoršanja u bilo kojem organskom sustavu ili u općem stanju bolesnika.
Tablica 1. Stopa odgovora u 52. tjednu| Odgovor | BLISS-76 | BLISS-52 | BLISS-76 i BLISS-52skupno | |||
| Placebo1(n = 275) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 273) | Placebo1(n = 287) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 290) | Placebo1(n = 562) | Benlysta 10 mg/kg1(n = 563) | |
| Indeks | 33,8% | 43,2% | 43,6% | 57,6% | 38,8% | 50,6% |
| odgovora | (p = 0,021) | (p = 0,0006) | (p < 0,0001) | |||
| SLE-a | ||||||
| Opažena | 9,4% | 14,0% | 11,8% | |||
| razlika | ||||||
| naspram | ||||||
| placeba | ||||||
| 1,52 | 1,83 (1,30; | 1,68 | ||||
| Omjer izgleda | (1,07; 2,15) | 2,59) | (1,32; 2,15) | |||
| (95% CI) | ||||||
| naspram | ||||||
| placeba | ||||||
| Komponente indeksa odgovora SLE-a | ||||||
| Postotak | 35,6% | 46,9% | 46,0% | 58,3% | 40,9% | 52,8% |
| bolesnika sa | (p = 0,006 | (p = 0,0024) | (p < 0,0001) | |||
| smanjenjem | ||||||
| SELENA- | ||||||
| SLEDAI ≥ 4 | ||||||
| Postotak | 65,1% | 69,2% | 73,2% | 81,4% | 69,2% | 75,5% |
| bolesnika bez | (p = 0,32) | (p = 0,018) | (p = 0,019) | |||
| pogoršanja | ||||||
| prema BILAG | ||||||
| indeksu | ||||||
| Postotak | 62,9% | 69,2% | 69,3% | 79,7% | 66,2% | 74,6% |
| bolesnika bez | (p = 0,13) | (p = 0,0048) | (p = 0,0017) | |||
| pogoršanja | ||||||
| prema PGA | ||||||
1 Svi su bolesnici primali standardnu terapiju
U skupnoj analizi dvaju ispitivanja, postotak bolesnika koji su primali > 7,5 mg/dan prednizona (ili ekvivalenta) na početku ispitivanja, čija je prosječna doza kortikosteroida bila smanjena za barem 25%, na dozu ekvivalentnu ≤ 7,5 mg prednizona dnevno, tijekom 40. do 52. tjedna, iznosio je 17,9% u skupini koja je primala lijek Benlysta te 12,3% u skupini koja je primala placebo (p = 0,0451).
Egzacerbacije SLE-a bile su definirane prema modificiranom SELENA-SLEDAI SLE indeksu egzacerbacija (SELENA-SLEDAI SLE Flare Index). Medijan vremena do prve egzacerbacije bio je odgođen u skupnoj skupini bolesnika koji su primali lijek Benlysta u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (110 naspram 84 dana, omjer hazarda = 0,84; p = 0,012). Tijekom 52 tjedna praćenja teške egzacerbacije su uočene u 15,6% bolesnika na lijeku Benlysta u usporedbi s 23,7% ispitanika na placebu (uočena razlika u liječenju = -8,1%; omjer hazarda = 0,64; p = 0,0011).
U skupnoj analizi primjena lijeka Benlysta pokazala je poboljšanje po pitanju umora u odnosu na placebo, mjereno po FACIT-Fatigue ljestvici. Srednja vrijednost promjene rezultata od početne vrijednosti u 52. tjednu ispitivanja je značajno veća uz lijek Benlysta u odnosu na placebo (4,70 naspram 2,46; p = 0,0006).
Jednovarijatna i multivarijatna analiza primarne mjere ishoda u prethodno specificiranim
podskupinama pokazala je da je najveća korist uočena u bolesnika s višom aktivnošću bolesti,
uključujući bolesnike sa SELENA-SLEDAI rezultatima ≥ 10, bolesnike koji zahtijevaju steroide kako bi kontrolirali svoju bolest ili bolesnike s niskim razinama komplementa.
Post-hoc analiza je identificirala podskupine bolesnika s visokim odgovorom na terapiju, kao što su bolesnici s ishodišno sniženim komplementom i pozitivnim anti-dsDNA, vidjeti tablicu 2 za rezultate u toj skupini s većom aktivnošću bolesti. Od ovih bolesnika, 64,5% je ishodišno imalo
SELENA-SLEDAI rezultate ≥ 10.
Tablica 2. Bolesnici s ishodišno sniženim vrijednostima komplementa i pozitivnim anti-dsDNA| Podskupina | Pozitivna anti-dsDNA I sniženikomplement | |
| BLISS-76 i BLISS-52 skupni podaci | Placebo(n = 287) | Benlysta 10 mg/kg(n = 305) |
| Stopa SRI odgovora u 52. tjednu (%) | 31,7 | 51,5 (p < 0,0001) |
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 19,8 | |
| Stopa SRI odgovora (izuzevši promjene u razini | 28,9 | 46,2 (p < 0,0001) |
| komplementa i anti-dsDNA) u 52. tjednu (%) | ||
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 17,3 | |
| Teške egzacerbacije tijekom 52 tjedna | ||
| Bolesnici s teškom egzacerbacijom (%) | 29,6 | 19,0 |
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 10,6 | |
| Vrijeme do teške egzacerbacije [omjer hazarda | 0,61 (0,44, 0,85) | |
| (95% CI)] | (p = 0,0038) | |
| Smanjenje prednizona ≥ 25% od početne | (n = 173) | (n = 195) |
| vrijednosti, na ≤ 7,5 mg/dan, tijekom 40. do | 12,1 | 18,5 (p = 0,0964) |
| 52. tjedna1 (%) | ||
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 6,3 | |
| Poboljšanje FACIT-fatigue zbroja u 52. tjednu u | 1,99 | 4,21 (p = 0,0048) |
| odnosu na ishodišnu vrijednost (srednja vrijednost) | ||
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba | ||
| (srednja vrijednost razlike) | 2,21 | |
| Samo ispitivanje BLISS-76 | Placebo(n = 131) | Benlysta 10 mg/kg(n = 134) |
| Stopa SRI odgovora u 76. tjednu (%) | 27,5 | 39,6 (p = 0,0160) |
| Opažena razlika u liječenju naspram placeba (%) | 12,1 | |
1 U bolesnika s početnom dozom prednizona > 7,5 mg/dan.
Djelotvornost i sigurnost lijeka Benlysta u kombinaciji s jednim ciklusom rituksimaba ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, 104-tjednom ispitivanju faze III koje je uključivalo 292 bolesnika (BLISS-BELIEVE). Primarna mjera ishoda bio je udio ispitanika sa statusom kontrole bolesti, koji se definirao kao SLEDAI-2K rezultat ≤ 2, postignut bez primjene imunosupresiva i uz kortikosteroide u dozi ekvivalentnoj ≤ 5 mg prednizona na dan u 52. tjednu. To je postiglo 19,4% (n = 28/144) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji s rituksimabom
odnosno 16,7% (n = 12/72) bolesnika liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji s placebom (omjer
izgleda: 1,27; 95% CI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Opažena je veća učestalost štetnih događaja (91,7%
naspram 87,5%), ozbiljnih štetnih događaja (22,2% naspram 13,9%) i ozbiljnih infekcija (9,0% u odnosu na 2,8%) u bolesnika liječenih lijekom Benlysta u kombinaciji s rituksimabom u odnosu na bolesnike liječene lijekom Benlysta u kombinaciji s placebom.
Lupusni nefritis
U prethodno opisanim ispitivanjima intravenske primjene kod SLE-a nisu mogli sudjelovati bolesnici s teškim aktivnim lupusnim nefritisom; međutim, na početku ispitivanja u 11% bolesnika bolest je zahvaćala bubrežnu domenu (na temelju indeksa BILAG A ili B). U nastavku je opisano ispitivanje provedeno u bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom.
Djelotvornost i sigurnost lijeka Benlysta u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine primijenjenoj intravenski tijekom razdoblja od 1 sata 0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana ocjenjivale su se u 104-tjednom, randomiziranom (1:1), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (BEL114054), provedenom u 448 bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom. Bolesnici su imali kliničku dijagnozu SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima ACR-a, biopsijom potvrđen lupusni nefritis razreda III, IV i/ili V i aktivnu bubrežnu bolest pri probiru koja je zahtijevala standardno liječenje. Standardno liječenje uključivalo je kortikosteroide, i to 0 - 3 intravenske doze metilprednizolona (500 - 1000 mg po primjeni), a zatim 0,5 - 1 mg/kg oralnog prednizona na dan, do ukupne dnevne doze od ≤ 60 mg na dan, koja se do 24. tjedna postupno smanjivala do ≤ 10 mg na dan, u kombinaciji sa:
-
mofetilmikofenolatom u peroralnoj dozi od 1 - 3 g na dan ili mikofenolatnatrijem u peroralnoj dozi od 720 - 2160 mg na dan za uvodno liječenje i terapiju održavanja ili
-
ciklofosfamidom u intravenskoj dozi od 500 mg svaka 2 tjedna za 6 infuzija za uvodno liječenje, a zatim peroralnim azatioprinom u ciljanoj dozi od 2 mg/kg na dan za terapiju održavanja
Ovo je ispitivanje provedeno u Aziji, Sjevernoj Americi, Južnoj Americi i Europi. Medijan dobi
bolesnika iznosio je 31 godinu (raspon: 18 – 77 godina); većina bolesnika (88%) bila je ženskog spola.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je bubrežni odgovor kao primarno mjerilo djelotvornosti
(engl. Primary Efficacy Renal Response, PERR) u 104. tjednu, koji se definirao kao odgovor u
100. tjednu, potvrđen ponovljenim mjerenjem sljedećih parametara u 104. tjednu: omjer proteina i kreatinina u mokraći ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) i procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ili izostanak smanjenja eGFR-a za
> 20% u odnosu na vrijednost prije egzacerbacije bolesti.
Glavne sekundarne mjere ishoda uključivale su:
-
potpun bubrežni odgovor (engl. Complete Renal Response, CRR), koji se definirao kao odgovor u
100. tjednu, potvrđen ponovljenim mjerenjem sljedećih parametara u 104. tjednu: omjer proteina i kreatinina u mokraći < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) i eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ili izostanak smanjenja eGFR-a za > 10% u odnosu na vrijednost prije egzacerbacije bolesti
-
PERR u 52. tjednu
-
vrijeme do bubrežnog događaja ili smrti (bubrežni događaj definirao se kao prvi događaj završnog stadija bubrežne bolesti, udvostručenja serumskih vrijednosti kreatinina, pogoršanja bubrežne bolesti [koje se definiralo kao pogoršanje proteinurije i/ili oštećenje bubrežne funkcije] ili primanja nedozvoljene terapije za bubrežnu bolest)
Za mjere ishoda PERR i CRR doza steroida morala se od 24. tjedna smanjiti na ≤ 10 mg na dan da bi se ispitanik mogao smatrati bolesnikom s odgovorom. Za navedene mjere ishoda bolesnici koji su prijevremeno prekinuli liječenje ili primili nedozvoljeni lijek te oni koji su se prijevremeno povukli iz ispitivanja smatrali su se bolesnicima bez odgovora.
Udio bolesnika koji su postigli PERR u 104. tjednu bio je značajno veći među bolesnicima liječenima lijekom Benlysta nego među onima koji su primali placebo. Glavne sekundarne mjere ishoda također su ukazale na značajno poboljšanje uz lijek Benlysta u odnosu na placebo (tablica 3).
Tablica 3. Rezultati za djelotvornost u odraslih bolesnika s lupusnim nefritisom| Mjera ishoda za djelotvornost | Placebo(n = 223) | Benlysta 10 mg/kg(n = 223) | Opažena razlika u odnosu naplacebo | Omjer izgleda/hazardau odnosu na placebo(95% CI) | P-vrijednost |
| PERR u 104. tjednu1 | OR: 1,55 | ||||
| Bolesnici s odgovorom | 32,3% | 43,0% | 10,8% | (1,04; 2,32) | 0,0311 |
| Sastavnice PERR-a | |||||
| Omjer proteina i kreatinina | OR: 1,54 | ||||
| u mokraći ≤ 700 mg/g | 33,6% | 44,4% | 10,8% | (1,04; 2,29) | 0,0320 |
| (79,5 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 | |||||
| ili bez smanjenja eGFR-a | |||||
| za > 20% u odnosu na | 50,2% | 57,4% | 7,2% | OR: 1,32 | 0,1599 |
| vrijednost prije | (0,90; 1,94) | ||||
| egzacerbacije | |||||
| Izostanak terapijskog | OR: 1,65 | ||||
| neuspjeha³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | (1,03; 2,63) | 0,0364 |
| CRR u 104. tjednu1 | OR: 1,74 | ||||
| Bolesnici s odgovorom | 19,7% | 30,0% | 10,3% | (1,11; 2,74) | 0,0167 |
| Sastavnice CRR-a | |||||
| Omjer proteina i kreatinina | OR: 1,58 | ||||
| u mokraći < 500 mg/g | 28,7% | 39,5% | 10,8% | (1,05; 2,38) | 0,0268 |
| (56,8 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 | |||||
| ili bez smanjenja eGFR-a | OR: 1,33 | ||||
| za > 10% u odnosu na | 39,9% | 46,6% | 6,7% | (0,90; 1,96) | 0,1539 |
| vrijednost prije | |||||
| egzacerbacije | |||||
| Izostanak terapijskog | OR: 1,65 | ||||
| neuspjeha³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | (1,03; 2,63) | 0,0364 |
| PERR u 52. tjednu1 | OR: 1,59 | ||||
| Bolesnici s odgovorom | 35,4% | 46,6% | 11,2% | (1,06; 2,38) | 0,0245 |
| Vrijeme do bubrežnog | |||||
| događaja ili smrti1 | |||||
| Postotak bolesnika s | |||||
| događajem2 | 28,3% | 15,7% | - | ||
| Vrijeme do događaja [omjer | HR: 0,51 | ||||
| hazarda (95% CI)] | - | (0,34; 0,77) | 0,0014 | ||
1 PERR u 104. tjednu bio je primarna mjera ishoda za djelotvornost; CRR u 104. tjednu, PERR u
52. tjednu i vrijeme do bubrežnog događaja ili smrti bili su obuhvaćeni unaprijed specificiranim
hijerarhijskim testiranjem.
2 Kad su iz analize izuzeti smrtni slučajevi (1 uz lijek Benlysta; 2 uz placebo), postotak bolesnika s
bubrežnim događajem iznosio je 15,2% uz lijek Benlysta, u usporedbi s 27,4% uz placebo
(HR = 0,51; 95% CI: 0,34; 0,78).
³ Terapijski neuspjeh: primjena lijekova koji nisu dozvoljeni planom ispitivanja.
U usporedbi s placebom, brojčano veći postotak bolesnika koji su primali lijek Benlysta postigao je PERR počevši od 24. tjedna, a ta se razlika između liječenja održala sve do 104. tjedna. Počevši od
12. tjedna brojčano veći postotak bolesnika liječenih lijekom Benlysta postigao je CRR u usporedbi s
onima koji su primali placebo, a ta se brojčana razlika održala sve do 104. tjedna (Slika 1).
Slika 1. Stope odgovora u odraslih bolesnika s lupusnim nefritisom prema posjetuBubrežni odgovor kao primarno mjerilo djelotvornosti (PERR)
Benlysta + standardno liječenje (n = 223)
Placebo + standardno liječenje (n = 223)
Bolesnici s odgovorom (%) +/- SE
Vrijeme (tjedni)
Bolesnici s odgovorom (%) +/- SE
Potpun bubrežni odgovor (CRR)
Benlysta + standardno liječenje (n = 223)
Placebo + standardno liječenje (n = 223)
Vrijeme (tjedni)
U deskriptivnim analizama podskupina ocjenjivale su se ključne mjere ishoda za djelotvornost (PERR i CRR) prema režimu uvodnog liječenja (mikofenolat ili ciklofosfamid) i histološkom razredu
(razred III ili IV, razred III + V ili razred IV + V, ili razred V) (Slika 2).
Slika 2. Omjer izgleda za PERR i CRR u 104. tjednu po podskupinamaPodskupina
Benlysta (n) naspram placeba (n)
Uvodni režim
U korist placeba U korist lijeka Benlysta
Stopa odgovora Placebo Benlysta
(%) (%)
Omjer izgleda (95% CI)
Mikofenolat (164 naspram 164)
Ciklofosfamid (59 naspram 59)
Histološki razred
Razred III ili razred IV (126 naspram 132) Razred III + V ili razred IV + V (61 naspram 55)
Razred V (36 naspram 36)
34 46 1,6 (1,0; 2,5)
20 34 2,0 (1,2; 3,4)
| 27 | 34 | 1,5 (0,7; 3,5) | |
| 19 | 19 | 1,1 (0,4; 2,8) | |
| 32 | 48 | 1,8 (1,1; 3,1) |
19 31 1,8 (1,0; 3,2)
27 38 1,8 (0,8; 4,0)
15 26 2,8 (1,0; 7,7)
42 36 0,6 (0,2; 1,9)
31 33 0,8 (0,3; 2,6)
0,1 0,2 0,5 1 2 4 8
Omjer izgleda
Bubrežni odgovor kao primarno mjerilo djelotvornosti (PERR)
Potpun bubrežni odgovor (CRR)
Dob i rasa
Dob
U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti u bolesnika sa SLE-om u dobi od ≥ 65 godina koji su primali lijek Benlysta intravenski ili supkutano u usporedbi s ukupnom populacijom; međutim, broj bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (62 bolesnika za djelotvornost i 219 za sigurnost) nije dovoljan da bi se odredilo imaju li odgovor drugačiji od onoga u mlađih bolesnika.
Bolesnici crne rase
U randomiziranom (2:1), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III/IV u trajanju od 52 tjedna (EMBRACE) lijek Benlysta se bolesnicima sa SLE-om crne rase primjenjivao intravenski. Djelotvornost lijeka ispitana je u 448 bolesnika. Udio bolesnika crne rase koji su postigli odgovor prema SRI-S2K indeksu bio je veći među bolesnicima koji su primali lijek Benlysta, no razlika u odnosu na placebo nije bila statistički značajna. Međutim, dosljedno rezultatima iz drugih ispitivanja, u bolesnika crne rase s visokim stupnjem aktivnosti bolesti (niskom razinom komplementa i pozitivnim nalazom na anti-dsDNA protutijela na početku ispitivanja, n = 141) stopa odgovora prema SRI-S2K indeksu iznosila je 45,1% za skupinu koja je primala lijek Benlysta u dozi od
10 mg/kg tjelesne težine, u usporedbi s 24,0% za placebo skupinu (omjer izgleda: 3,00; 95% CI: 1,35; 6,68).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Benlysta ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 52-tjednom ispitivanju (PLUTO) koje je obuhvatilo 93 pedijatrijska bolesnika s kliničkom dijagnozom SLE-a prema klasifikacijskim kriterijima ACR-a. Bolesnici su imali aktivan SLE, koji se definirao kao SELENA-SLEDAI rezultat ≥ 6 i pozitivan nalaz testa na autoprotutijela pri probiru, kako je opisano u ispitivanjima provedenima u odraslih. Bolesnici su
primali stabilnu terapiju za SLE (standardno liječenje), a uključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanjima provedenima u odraslih. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su imali težak aktivan lupus nefritis, težak aktivan lupus središnjeg živčanog sustava, primarnu imunodeficijenciju, nedostatak IgA ili akutne ili kronične infekcije koje su zahtijevale liječenje. Ispitivanje je provedeno u SAD-u, Južnoj Americi, Europi i Aziji. Medijan dobi bolesnika iznosio je 15 godina (raspon:
6 – 17 godina). U skupini bolesnika u dobi od 5 do 11 godina (n = 13) SELENA-SLEDAI rezultat kretao se u rasponu od 4 do 13 bodova, dok se u dobnoj skupini od 12 do 17 godina (n = 79) kretao u rasponu od 4 do 20 bodova. Većina je bolesnika (94,6%) bila ženskog spola. Ispitivanje nije imalo statističku snagu ni za kakvu statističku usporedbu te su svi podaci opisni.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je indeks odgovora SLE-a (SRI) u 52. tjednu, kako je opisano u ispitivanjima intravenske primjene u odraslih. Udio pedijatrijskih bolesnika koji su postigli SRI odgovor bio je veći među onima koji su primali lijek Benlysta nego među onima koji su primali placebo. Stopa odgovora za pojedinačne komponente mjere ishoda odgovarala je stopi SRI odgovora (tablica 4).
Tablica 4. Stopa odgovora u 52. tjednu u pedijatrijskih bolesnika| Odgovor1 | Placebo (n = 40) | Benlysta 10 mg/kg(n = 53) |
| Indeks odgovora SLE-a (%)Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 43,6 (17/39) | 52,8 (28/53)1,49 (0,64; 3,46) |
| Komponente indeksa odgovora SLE-a | ||
| Postotak bolesnika sa smanjenjem SELENA-SLEDAI rezultata | 43,6 | 54,7 |
| za ≥ 4 (%) | (17/39) | (29/53) |
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 1,62 (0,69; 3,78) | |
| Postotak bolesnika bez pogoršanja prema BILAG indeksu (%) | 61,5 | 73,6 |
| (24/39) | (39/53) | |
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 1,96 (0,77; 4,97) | |
| Postotak bolesnika bez pogoršanja prema PGA (%) | 66,7 | 75,5 |
| (26/39) | (40/53) | |
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 1,70 (0,66; 4,39) | |
1 Analize nisu uključivale ispitanike za koje je nedostajala početna ocjena bilo koje komponente (1 u skupini koja je primala placebo).
Među bolesnicima koji su imali tešku egzacerbaciju bolesti medijan broja dana u ispitivanju do prve teške egzacerbacije iznosio je 150 dana u skupini liječenoj lijekom Benlysta te 113 dana u onoj koja je primala placebo. Tijekom 52 tjedna praćenja teške egzacerbacije opažene su u 17% bolesnika liječenih lijekom Benlysta u usporedbi s 35% onih koji su primali placebo (opažena razlika između
liječenja = 18%; omjer hazarda = 0,36; 95% CI: 0,15; 0,86). Ti su rezultati odgovarali nalazima iz
kliničkih ispitivanja intravenske primjene u odraslih.
Prema kriterijima za ocjenu odgovora kod juvenilnog SLE-a Organizacije za međunarodna ispitivanja kod pedijatrijskih reumatoloških bolesti i Američkog reumatološkog društva (engl. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology, PRINTO/ACR), udio pedijatrijskih bolesnika koji su ostvarili poboljšanje bio je veći među onima koji su primali lijek Benlysta nego među onima koji su primali placebo (tablica 5).
Tablica 5. Stopa odgovora prema PRINTO/ACR kriterijima u 52. tjednu| Udio bolesnika koji su ostvarili poboljšanje za najmanje 50% u bilo koje 2 od 5 komponenti1, pri čemu je u najviše jednoj od preostalih komponenti zabilježeno pogoršanje za više od 30% | Udio bolesnika koji su ostvarili poboljšanje za najmanje 30% u 3 od 5 komponenti1, pri čemu je u najviše jednoj od preostalih komponenti zabilježeno pogoršanje za više od 30% | |||
| Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | |
| Odgovor, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| Opažena razlika u odnosu naplacebo | 25,38 | 25,33 | ||
| Omjer izgleda (95% CI) u odnosu na placebo | 2,74(1,15; 6,54) | 2,92(1,19; 7,17) | ||
1 Pet komponenti odgovora prema PRINTO/ACR kriterijima činile su postotne promjene sljedećih rezultata u 52. tjednu: opće ocjene roditelja, opće ocjene liječnika (PGA), SELENA-SLEDAI rezultata, vrijednosti proteina u 24-satnoj mokraći te rezultata za tjelesnu funkciju na osnovnoj općoj ljestvici za ocjenu kvalitete života pedijatrijskih bolesnika (engl. Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale, PedsQL GC).
Niže navedeni farmakokinetički pokazatelji za intravensku formulaciju temelje se na procjenama populacijskih pokazatelja za 563 bolesnika sa SLE-om koja su primala 10 mg/kg tjelesne težine lijeka Benlysta u dva ispitivanja faze III.
Apsorpcija
Benlysta se primjenjuje putem intravenske infuzije. Maksimalne serumske koncentracije belimumaba su općenito bile zamijećene na kraju ili ubrzo nakon infuzije. Maksimalna serumska koncentracija je iznosila 313 µg/ml (raspon: 173 – 573 µg/ml) temeljeno na simulaciji vremenskog profila koncentracije koristeći tipične parametarske vrijednosti populacijskog farmakokinetičkog modela.
Distribucija
Belimumab se raspodjeljuje u tkiva, uz volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) od
približno 5 litara.
Biotransformacija
Belimumab je protein za koji je očekivani metabolički put razgradnja na male peptide i pojedine aminokiseline putem široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima. Klasična ispitivanja biotransformacije nisu provedena.
Eliminacija
Serumske koncentracije belimumaba smanjile su se bieksponencijalno, s poluvijekom distribucije od 1,75 dana i terminalnim poluvijekom od 19,4 dana. Sistemski klirens iznosio je 215 ml/dan (raspon: 69 – 622 ml/dan).
Ispitivanje kod lupusnog nefritisa
Provedena je populacijska farmakokinetička analiza koja je obuhvatila 224 odrasla bolesnika s lupusnim nefritisom liječena lijekom Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine (0., 14. i 28. dana, a zatim svakih 28 dana tijekom razdoblja do 104 tjedna). Zbog aktivnosti bubrežne bolesti u bolesnika s lupusnim nefritisom klirens belimumaba na početku je bio viši od onog opaženog u ispitivanjima kod SLE-a; međutim, nakon 24 tjedna liječenja i tijekom preostalog trajanja ispitivanja klirens belimumaba i izloženost bili su slični onima opaženima u odraslih bolesnika sa SLE-om koji su primali lijek Benlysta u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine.
Posebne populacije bolesnika
Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri temelje se na procjenama pojedinačnih parametara iz populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila 53 bolesnika sa SLE-om iz pedijatrijskog ispitivanja. Nakon intravenske primjene doze od 10 mg/kg tjelesne težine 0., 14. i
28. dana te u 4-tjednim intervalima nakon toga, izloženost belimumabu bila je slična u pedijatrijskih i odraslih ispitanika sa SLE-om. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 305 µg/ml, 42 µg/ml odnosno 2569 danaµg/ml u dobnoj skupini od 5 do 11 godina te 317 µg/ml, 52 µg/ml odnosno 3126 danaµg/ml u dobnoj skupini od 12 do
17 godina (n = 43).
Starije osobe: Benlysta je ispitivana na ograničenom broju starijih bolesnika. U ukupnoj populaciji ispitanika s SLE-om u ispitivanju intravenske primjene lijeka, dob nije utjecala na izloženost belimumabu u farmakokinetičkoj analizi populacije. Međutim, s obzirom na mali broj ispitanika u dobi od ≥ 65 godina, učinak dobi ne može se definitivno isključiti.
Oštećenje funkcije bubrega: Nisu provedena posebna ispitivanja u svrhu ocjenjivanja učinaka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku belimumaba. Tijekom kliničkog razvoja, Benlysta je bila ispitivana u bolesnika sa SLE-om i oštećenjem funkcije bubrega (261 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega, klirens kreatinina ≥ 30 i < 60 ml/min; 14 ispitanika s teškim oštećenjem bubrega, klirens kreatinina ≥ 15 i < 30 ml/min). Smanjenje sistemskog klirensa procijenjeno putem populacijskog farmakokinetičkog modeliranja za bolesnike sa središnjim vrijednostima kategorija oštećenja bubrežne funkcije u odnosu na bolesnike s medijanom klirensa kreatinina u farmakokinetičkoj populaciji (79,9 ml/min) bilo je 1,4% za blago (75 ml/min), 11,7% za umjereno (45 ml/min) i 24,0% za teško (22,5 ml/min) oštećenje funkcije bubrega. Iako je proteinurija
(> 2 g/dan) povisila klirens belimumaba, a smanjenja klirensa kreatinina su smanjila klirens belimumaba, ovi učinci su bili unutar očekivanog raspona varijabilnosti. Prema tome, ne preporučuje se prilagođavanje doze za bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre: Nisu provedena posebna ispitivanja u svrhu ocjenjivanja učinaka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku belimumaba. IgG1 molekule, kao što je belimumab, se kataboliziraju putem široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima, koji nisu ograničeni samo na jetreno tkivo, te je malo vjerojatno da će promjene u funkciji jetre imati ikakvog učinka na eliminaciju belimumaba.
Tjelesna težina / Indeks tjelesne mase (ITM)
Doziranje belimumaba prilagođeno težini dovodi do smanjenja izloženosti za pothranjene osobe (ITM
< 18,5) i do povećanja izloženosti za pretile osobe (ITM > 30). Promjene u izloženosti ovisne o ITM-u nisu dovele do odgovarajućih promjena u djelotvornosti. Povećana izloženost u pretilih osoba koje su primale 10 mg/kg tjelesne težine belimumaba nije dovela do ukupnog porasta stope nuspojava ili ozbiljnih nuspojava, u usporedbi s pretilim osobama koje su primale placebo. No, u pretilih bolesnika uočene su veće stope mučnine, povraćanja i proljeva. Nijedna od ovih probavnih smetnji u pretilih bolesnika nije bila ozbiljna. Ne preporučuje se prilagodba doze za pothranjene ili pretile bolesnike.
Prelazak s intravenske na supkutanu primjenu
SLE
U bolesnika sa SLE-om koji su prešli s liječenja dozom od 10 mg/kg tjelesne težine intravenski svaka 4 tjedna na liječenje supkutanom dozom od 200 mg uz prijelazni interval od 1 do 4 tjedna, serumske koncentracije belimumaba prije primjene prve supkutane doze bile su približno jednake najnižoj koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže koju su ti bolesnici naposljetku postigli uz supkutanu primjenu (vidjeti dio 4.2). Prema simulacijama na temelju populacijskih farmakokinetičkih parametara, prosječne koncentracije belimumaba u stanju dinamičke ravnoteže uz supkutanu primjenu u dozi od 200 mg jedanput tjedno (u odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine ≥ 50 kg), svakih 10 dana (u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine od 30 do < 50 kg) ili svaka 2 tjedna (u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina i tjelesne težine od 15 do < 30 kg) bile su slične onima uz intravensku primjenu u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna.
Lupusni nefritis
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih simulacija procjenjuje se da će bolesnici s lupusnim nefritisom koji su 1 - 2 tjedna nakon primjene prve 2 intravenske doze prešli s liječenja intravenskom dozom od 10 mg/kg tjelesne težine na liječenje supkutanom dozom od 200 mg jedanput tjedno imati slične prosječne serumske koncentracije belimumaba kao i oni liječeni intravenskom dozom od
10 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Benlysta 120 mg
citratna kiselina hidrat (E 330)
natrijev citrat (E 331) saharoza
polisorbat 80 (E 433)
Benlysta nije kompatibilna s 5% glukozom.
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorene bočice
5 godina. Rekonstituirana otopina
Nakon rekonstitucije s vodom za injekciju, rekonstituirana otopina, ako se ne koristi odmah, mora se
zaštititi od izravne sunčeve svjetlosti te čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Rekonstituirana i razrijeđena otopina za infuziju
Otopina lijeka Benlysta razrijeđena u 0,9%-tnoj (9 mg/ml) otopini natrijevog klorida, 0,45%-tnoj (4,5 mg/ml) otopini natrijevog klorida ili otopini Ringerovog laktata za infuziju može se čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C).
Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Benlysta 120 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Staklene (tip 1) bočice (5 ml), zatvorene silikoniziranim klorobutilnim gumenim čepom i zaštitnim
aluminijskim prstenom sadrže 120 mg praška. Veličina pakiranja: 1 bočica
Benlysta 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Staklene (tip 1) bočice (20 ml), zatvorene silikoniziranim klorobutilnim gumenim čepom i zaštitnim aluminijskim prstenom sadrže 400 mg praška.
Veličina pakiranja: 1 bočica
i druga rukovanja lijekom
Priprema 120 mg otopine za infuziju
Rekonstitucija
Rekonstitucija i razrjeđivanje moraju biti provedeni u aseptičkim uvjetima. Ostavite bočicu 10 – 15 minuta da se zagrije na sobnu temperaturu (15 °C – 25 °C).
Preporučuje se upotreba igle veličine 21 – 25 G za bušenje čepa na bočici kod rekonstitucije i
razrjeđivanja.
Bočica od 120 mg belimumaba za jednokratnu uporabu rekonstituira se s 1,5 ml vode za injekciju
kako bi se postigla konačna koncentracija od 80 mg/ml belimumaba.
Mlaz vode za injekcije treba biti usmjeren prema stijenci bočice kako bi se pjenjenje smanjilo na najmanju moguću mjeru. Nježno vrtite bočicu tijekom 60 sekundi. Ostavite bočicu da stoji na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) tijekom rekonstitucije, nježno vrteći bočicu tijekom 60 sekundi, svakih 5 minuta, dok se prašak ne otopi. Ne tresite bočicu. Rekonstitucija je najčešće završena unutar 10 do 15 minuta nakon dodavanja vode, no može potrajati i do 30 minuta.
Zaštitite rekonstituiranu otopinu od sunčeve svjetlosti.
Ako koristite mehanički uređaj za rekonstituciju lijeka Benlysta, brzina ne smije biti viša od
500 okretaja/min, a bočica se ne smije vrtjeti duže od 30 minuta.
Nakon što je rekonstitucija završena, otopina bi trebala biti opalescentna i bezbojna do blijedožuta i bez čestica. Međutim, vjerojatno će se stvoriti mali mjehurići zraka i to je prihvatljivo.
Nakon rekonstitucije, volumen od 1,5 ml (koji odgovara 120 mg belimumaba) može se izvući iz svake
bočice.
Razrjeđivanje
Rekonstituirani lijek se razrjeđuje do 250 ml s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, 0,45%-tnom (4,5 mg/ml) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata za infuziju. Za bolesnike tjelesne težine 40 kg ili manje može se razmotriti uporaba infuzijskih vrećica koje sadrže 100 ml navedenih sredstava za razrjeđivanje, pod uvjetom da konačna koncentracija belimumaba u infuzijskoj vrećici ne bude veća od 4 mg/ml.
5%-tne intravenske otopine glukoze nisu kompatibilne s lijekom Benlysta te se ne smiju koristiti.
Iz infuzijske vrećice ili boce od 250 ml (ili 100 ml) 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida, 0,45%-tne (4,5 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili otopine Ringerovog laktata za infuziju, izvucite i odbacite volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Benlysta potrebne za bolesnikovu dozu. Nakon toga dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Benlysta u infuzijsku vrećicu ili bocu. Nježno okrenite vrećicu ili bocu kako biste promiješali otopinu. Sva neiskorištena otopina u bočicama mora se baciti.
Prije primjene vizualno pregledajte otopinu lijeka Benlysta radi čestica ili promjene boje. Bacite
otopinu ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje.
Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka Benlysta do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.
Priprema 400 mg otopine za infuziju
Rekonstitucija
Rekonstitucija i razrjeđivanje moraju biti provedeni u aseptičkim uvjetima. Ostavite bočicu 10 – 15 minuta da se zagrije na sobnu temperaturu (15 °C – 25 °C).
Preporučuje se upotreba igle veličine 21 – 25 G za bušenje čepa na bočici kod rekonstitucije i
razrjeđivanja.
Bočica od 400 mg belimumaba za jednokratnu uporabu rekonstituira se s 4,8 ml vode za injekciju
kako bi se postigla konačna koncentracija od 80 mg/ml belimumaba.
Mlaz vode za injekcije treba biti usmjeren prema stijenci bočice kako bi se pjenjenje smanjilo na najmanju moguću mjeru. Nježno vrtite bočicu tijekom 60 sekundi. Ostavite bočicu da stoji na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) tijekom rekonstitucije, nježno vrteći bočicu tijekom 60 sekundi, svakih 5 minuta, dok se prašak ne otopi. Ne tresite bočicu. Rekonstitucija je najčešće završena unutar 10 do 15 minuta nakon dodavanja vode, no može potrajati i do 30 minuta.
Zaštitite rekonstituiranu otopinu od sunčeve svjetlosti.
Ako koristite mehanički uređaj za rekonstituciju lijeka Benlysta, brzina ne smije biti viša od
500 okretaja/min, a bočica se ne smije vrtjeti duže od 30 minuta.
Nakon što je rekonstitucija završena, otopina bi trebala biti opalescentna i bezbojna do blijedožuta i bez čestica. Međutim, vjerojatno će se stvoriti mali mjehurići zraka i to je prihvatljivo.
Nakon rekonstitucije, volumen od 5 ml (koji odgovara 400 mg belimumaba) može se izvući iz svake bočice.
Razrjeđivanje
Rekonstituirani lijek se razrjeđuje do 250 ml s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, 0,45%-tnom (4,5 mg/ml) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata za infuziju.
5%-tne intravenske otopine glukoze nisu kompatibilne s lijekom Benlysta te se ne smiju koristiti.
Iz infuzijske vrećice ili boce od 250 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida, 0,45%-tne (4,5 mg/ml) otopine natrijevog klorida ili otopine Ringerovog laktata za infuziju, izvucite i odbacite volumen jednak volumenu rekonstituirane otopine lijeka Benlysta potrebne za bolesnikovu dozu.
Nakon toga dodajte potreban volumen rekonstituirane otopine lijeka Benlysta u infuzijsku vrećicu ili bocu. Nježno okrenite vrećicu ili bocu kako biste promiješali otopinu. Sva neiskorištena otopina u bočicama mora se baciti.
Prije primjene vizualno pregledajte otopinu lijeka Benlysta radi čestica ili promjene boje. Bacite
otopinu ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje.
Ukupno vrijeme proteklo od rekonstitucije lijeka Benlysta do završetka infuzije ne smije biti dulje od 8 sati.
Način primjene
Benlysta se primjenjuje infuzijom u trajanju od 1 sat.
Benlysta se ne smije primjenjivati istovremeno istom intravenskom linijom s drugim lijekovima. Nisu provedena ispitivanja o fizičkoj ili biokemijskoj kompatibilnosti u svrhu procjene istovremene primjene lijeka Benlysta s drugim lijekovima.
Nisu uočene inkompatibilnosti između lijeka Benlysta i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.