Matever 100 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Matever 100 mg/ml
Matever je indiciran kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih i adolescenata od navršene 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom.
Matever je indiciran kao dodatna terapija
-
u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece od navršene 4. godine života s epilepsijom.
-
u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od navršene 12. godine života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.
-
u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od navršene 12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.
Matever koncentrat je alternativa za bolesnike kod kojih oralna primjena privremeno nije moguća.
Doziranje
Liječenje Mateverom može se započeti intravenskom ili peroralnom primjenom.
Prijelaz na ili sa peroralne na intravensku primjenu može se učiniti izravno bez titracije. Treba zadržati ukupnu dnevnu dozu i učestalost primjene.
Parcijalni napadaji
Preporučena doza za monoterapiju (od 16. godine života) i dodatnu terapiju je ista; kao što je navedeno u nastavku.
Sve indikacije
Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više
Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta na dan. Tom dozom može se započeti prvog dana liječenja. Međutim, može se dati niža početna doza od 250 mg dva puta na dan na temelju procjene liječnika o smanjenju napadaja naspram potencijalnih nuspojava. Doza se može povećati na 500 mg dva puta na dan nakon dva tjedna.
Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, dnevna doza može se povećati do 1 500 mg dva puta na dan. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna.
Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine manje od 50 kg i djeca od 4 godine starosti
Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s tjelesnom težinom, dobi i dozom. Vidjeti dio Pedijatrijska populacija za prilagodbu doze ovisno o tjelesnoj težini.
Trajanje liječenje
Nema iskustva s levetiracetamom primijenjenim intravenski u razdoblju duljem od 4 dana. Prekid liječenja
Ako treba prekinuti liječenje levetiracetamom, preporučuje se postupni prekid (npr. u odraslih i adolescenata tjelesne težine veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna; u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna).
Posebne populacije
Stariji (65 godina i stariji)
U starijih bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti “Oštećenje bubrega” ispod).
Oštećenje bubrega
Dnevna doza određuje se za svakog bolesnika pojedinačno u skladu s bubrežnom funkcijom.
Za odrasle bolesnike prilagodite dozu prema sljedećoj tablici. Da biste mogli upotrijebiti ovu tablicu za doziranje, potrebna je procjena bolesnikova klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. Klirens kreatinina u ml/min može se procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl), za odrasle i adolescente teške 50 kg ili više, pomoću sljedeće formule:
[140 – dob (godine)] x težina (kg)
CLcr (ml/min) = (x 0,85 za žene)
72 x kreatinin u serumu (mg/dl)
Potom se klirens kreatinina prilagodi za površinu tijela (PT) prema sljedećem:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73
PT bolesnika (m2)
Prilagođavanje doze za odrasle bolesnike i adolescente teške više od 50 kg s oštećenom bubrežnom funkcijom:
| Skupina | Klirens kreatinina (ml/min/1,73m2) | Doza i učestalost |
| Normalna bubrežna funkcija Blago oštećenjeUmjereno oštećenje Teško oštećenjeBolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi (1) | ≥ 8050-7930-49< 30- | 500 do 1 500 mg dva puta na dan500 do 1 000 mg dva puta na dan 250 do 750 mg dva puta na dan 250 do 500 mg dva puta na dan500 do 1 000 mg jedanput na dan (2) |
(1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg.
(2) Nakon dijalize preporučuje se dopunska doza od 250 ili 500 mg.
Kod djece s oštećenjem bubrega treba prilagoditi dozu levetiracetama s obzirom na bubrežnu funkciju jer je klirens levetiracetama povezan s bubrežnom funkcijom. Ta preporuka zasnovana je na ispitivanju u odraslih bolesnika s oštećenjem bubrega.
Klirens kreatinina u ml/min/1,73 m2 može se za mlade adolescente i djecu procijeniti iz vrijednosti serumskoga kreatinina (mg/dl) s pomoću sljedeće formule (Schwartzova formula):
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Visina (cm) x ks kreatinin u serumu (mg/dl)
ks = 0,55 za djecu mlađu od 13 godina i za adolescente ženskog spola; ks = 0,7 za adolescente muškog spola
Prilagođavanje doze kod djece i adolescenata s manje od 50 kg tjelesne težine s oštećenom bubrežnom funkcijom:
| Skupina | Klirens kreatinina(ml/min/1,73m2) | Doza i učestalost primjene |
| Djeca od 4. godine i adolescenti teški manje od 50 kg | ||
| Normalna bubrežnafunkcija | ≥ 80 | 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dva puta na dan |
| Blago oštećenje | 50-79 | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dva puta na dan |
| Umjereno oštećenje | 30-49 | 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dva puta na dan |
| Teško oštećenje | < 30 | 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dva puta na dan |
| Bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolestina dijalizi | -- | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) jednaput na dan (1)(2) |
(1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(2) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).
Oštećenje jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre klirens kreatinina može lažno pokazati niži stupanj bubrežne insuficijencije. Stoga se preporučuje 50%-tno smanjenje dnevne doze održavanja ako je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2.
Pedijatrijska populacija
Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s dobi, tjelesnom težinom i dozom.
Monoterapija
Kod monoterapije u djece i adolescenata mlađih od 16 godina sigurnost i djelotvornost Matevera nije dokazana.
Nema dostupnih podataka.
Adolescenti (starosti 16 i 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više s parcijalnim napadajima sa ili bez sekundarne generalizacije s novodijagnosticiranom epilepsijom
Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više.
Dodatna terapija za djecu u dobi od 4 do 11 godina i adolescente (12 do 17 godina) s manje od 50 kg tjelesne težine
Početna terapijska doza iznosi 10 mg/kg dva puta na dan.
Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati do 30 mg/kg dva puta na dan. Promjena doze ne smije premašiti povećanja ili smanjenja za 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna. Treba koristiti najmanju djelotvornu dozu za sve indikacije.
Doza u djece od 50 kg ili više jednaka je kao u odraslih za sve indikacije.
Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više za sve indikacije.
Preporučene doze za djecu i adolescente:
| Tjelesna težina | Početna doza:10 mg/kg dva puta na dan | Najveća doza:30 mg/kg dva puta na dan |
| 15 kg (1) | 150 mg dva puta na dan | 450 mg dva puta na dan |
| 20 kg (1) | 200 mg dva puta na dan | 600 mg dva puta na dan |
| 25 kg | 250 mg dva puta na dan | 750 mg dva puta na dan |
| Iznad 50 kg (2) | 500 mg dva puta na dan | 1 500 mg dva puta na dan |
(1) U djece od 25 kg ili manje liječenje je najbolje započeti s 100 mg/ml oralnom otopinom
levetiracetama.
(2) Doza u djece i adolescenata od 50 kg ili više jednaka je kao u odraslih.
Dodatna terapija za dojenčad i djecu mlađu od 4 godine
Sigurnost i djelotvornost Matever koncentrata za otopinu za infuziju u dojenčadi i djece mlađe od 4
godine nisu utvrđeni.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no nema preporuka za doziranje. Način primjene
Matever koncentrat je samo za intravensku primjenu i preporučena doza se mora razrijediti u najmanje 100 ml odgovarajuće otopine za razrjeđivanje i primjeniti intravenski kao 15-minutnu intravensku infuziju (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neki drugi pirolidonski derivat ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Oštećenje bubrega
U bolesnika s oštećenjem bubrega može biti potrebno prilagođavanje doze levetiracetama. U bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom treba odrediti funkciju bubrega prije odabira doze (vidjeti dio 4.2).
Akutno oštećenje bubrega
Primjena levetiracetama vrlo je rijetko bila povezana s akutnim oštećenjem bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka primjene.
Krvna slika
Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih stanica (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani s primjenom levetiracetama, obično na početku liječenja. Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku u bolesnika koji imaju značajnu slabost, vrućicu, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (dio 4.8).
Samoubojstvo
Samoubojstvo, pokušaj samoubojstva te samoubilačke ideje i ponašanje bili su prijavljivani kod bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima (uključujući levetiracetam). Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih studija antiepileptičkih lijekova pokazala je mali porast rizika samoubilačkih misli i ponašanja. Mehanizam tog rizika je nepoznat.
Stoga sekod bolesnika moraju pratiti znakovi depresije i/ili samoubilačke ideje i ponašanje te razmotriti prikladan oblik liječenja. Bolesnicima (i njihovim starateljima) treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi depresije i/ili samoubilačke ideje ili ponašanja.
Abnormalna i agresivna ponašanja
Levetiracetam može uzrokovati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Bolesnike liječene levetiracetamom potrebno je nadzirati radi razvoja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na važne promjene raspoloženja i/ili osobnosti. Ako se takva ponašanja primijete, potrebno je razmotriti prilagodbu ili postupni prekid liječenja. Ako se razmatra prekid liječenja, molimo pogledajte dio 4.2.
Pogoršanje napadaja
Kao i kod drugih vrsta antiepileptičkih lijekova, primjena levetiracetama u rijetkim slučajevima može dovesti do egzacerbacije učestalosti ili težine napadaja. Ovaj paradoksalni učinak uglavnom je prijavljen unutar mjesec dana nakon početka primjene ili povećanja doze levetiracetama te je bio reverzibilan nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze. Bolesnike treba savjetovati da se u slučaju pogoršanja epilepsije odmah obrate liječniku. Nedostatak djelotvornosti ili pogoršanje napadaja zabilježeni su na primjer u bolesnika s epilepsijom povezanom s mutacijama alfa podjedinice 8 naponom kontroliranog natrijevog kanala (SCN8A).
Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi produljenja QT intervala na EKG-u. Potrebno je oprezno primjenjivati levetiracetam u bolesnika s produljenjem QTc-intervala, u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji utječu na QTc-interval ili u bolesnika s relevantnim od ranije postojećim srčanim bolestima ili poremećajima elektrolita.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka u djece nisu pokazali da utječe na rast i pubertet. Međutim, nisu poznati dugoročni učinci kod djece na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži sadrži 57.21 mg natrija u najvećoj jednokratnoj dozi, što odgovara 2.86 % maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Antiepileptici
Rezultati kliničkih studija na odraslim bolesnicima prije stavljanja lijeka u promet pokazuju da levetiracetam ne utječe na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproična kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) te da ti antiepileptici ne utječu na farmakokinetiku levetiracetama.
Kako ni u odraslih, tako ni u pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali do 60 mg/kg/dan levetiracetama, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama s lijekovima.
Na temelju retrospektivne procjene farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (4 do 17 godina) potvrđeno je da dodatno oralno liječenje levetiracetamom ne utječe na ravnotežne serumske koncentracije istodobno primijenjenog karbamazepina i valproata. Međutim, podaci su pokazali da antiepileptici koji induciraju enzimsku aktivnost kod djece povisuju klirens levetiracetama za 20%. Prilagođavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Probenecid (500 mg četiri puta na dan), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens glavnog metabolita levetiracetama ali ne i samog levetiracetama. Koncentracija tog metabolita ipak ostaje niska.
Metotreksat
Pri istodobnoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/produljenu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih razina. Razine metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti u bolesnika istodobno liječenih s ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije
Levetiracetam primijenjen u dozi od 1 000 mg na dan nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiola i levonorgestrela); endokrini pokazatelji (luteinizirajući hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2 000 mg na dan nije utjecao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Primjena levetiracetama zajedno s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama.
Alkohol
Ne postoje podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi treba savjetovati specijalist. Liječenje levetiracetamom treba razmotriti kada žena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptičnih lijekova, potrebno je izbjegavati iznenadni prekid terapije levetiracetamom jer to može uzrokovati probojne napadaje koji bi mogli imati ozbiljne posljedice za ženu i nerođeno dijete. Poželjna je monoterapija kad god je to moguće jer bi terapija kombinacijama antiepileptika mogla biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o dotičnim antiepilepticima.
Trudnoća
Velika količina podataka nakon stavljanja lijeka u promet o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od njih 1 800 od kojih su više od 1 500 bile izložene levetiracetamu tijekom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika za velike kongenitalne malformacije. Dostupni su ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izložene monoterapiji levetiracetamom in utero. Podaci iz dvaju opservacijskih ispitivanja temeljenih na analizi podataka iz registara, uglavnom preuzetih iz istog skupa podataka iz nordijskih zemalja, a koja su obuhvatila više od 1000 djece rođene od majki oboljelih od epilepsije i prenatalno izložene monoterapiji levetiracetamom, ne ukazuju na povećanje rizika od autističkog spektra poremećaja ili intelektualnih teškoća u usporedbi s djecom rođenom od majki oboljelih od epilepsije koja nisu bila izložena antiepileptičkom lijeku in utero. Srednje vrijeme praćenja djece iz skupine izložene levetiracetamu bilo je kraće nego za djecu iz skupine koja nije bila izložena nijednom antiepileptičkom lijeku (npr. 4,4 godine u odnosu na 6,8 godina u jednom od ispitivanja).
Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive procjene smatra da je to klinički neophodno. U takvom slučaju se preporučuje najniža učinkovita doza.
Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Tijekom trudnoće su primijećena sniženja koncentracija levetiracetama u plazmi. To smanjenje koncentracije bilo je više izraženo tijekom trećeg trimestra (do 60 % u odnosu na bazičnu koncentraciju prije trudnoće). Mora se omogućiti prikladno kliničko vođenje trudnica koje uzimaju levetiracetam.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko pa se dojenje ne preporučuje. Međutim, ako je liječenje levetiracetamom potrebno tijekom dojenja, treba procijeniti omjer koristi i rizika liječenja uzimajući u obzir važnost dojenja.
Plodnost
U studijama provedenim na životinjama nije utvrđen utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, a mogući rizik za ljude nije poznat.
Levetiracetam malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima . Uslijed mogućih razlika u osjetljivosti među pojedincima u nekih bolesnika može se javiti somnolencija ili drugi simptomi vezani za središnji živčani sustav, osobito na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Stoga je kod takvih bolesnika potreban oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što je upravljanje vozilima i strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju vozilima i strojevima sve dok se ne ustanovi da im sposobnost za obavljanje tih aktivnosti nije narušena.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i omaglica. Profil štetnog događaja opisan niže temelji se na analizi zbirnih placebom konroliranih kliničkih istraživanja za sve ispitivane indikacije, u kojima je liječeno s levetiracetamom ukupno 3 416 bolesnika. Ti podaci dopunjeni su s podacima iz odgovarajućih ispitivanja otvorenog produžetka o primjeni levetiracetama, kao i postmarketinškim iskustvima. S obzirom na ograničenu izloženost pri intravenskoj primjeni levetiracetama i s obzirom da su oralni i intravenski oblici bioekvivalentni, sigurnosni podaci za levetiracetam primijenjen intravenski se oslanjaju na levetiracetam primijenjen oralno.
Tabeliran popis nuspojava
Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih studija (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad starija od 1 mjeseca) ili iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici s obzirom na organski sustav i učestalost. Nuspojave su prikazane u padajućem nizu s obzirom na ozbiljnost i njihova učestalost je definirana na sljedeći način : vrlo često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
| MedDRA,klasifikacijaorganskih sustava | Kategorija učestalosti | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| Infekcije iinfestacije | Nazofaringitis | Infekcija | |||
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Trombocitopenija, leukopenija | Pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)(1),preosjetljivost (uključujući angioedem ianafilaksu) | ||||
| Poremećaji metabolizmai prehrane | Anoreksija | Gubitak tjelesne težine, povećanjetjelesne težine | hiponatrijemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Depresija, netrpeljivost/ agresivnost, anksioznost, nesanica, nervoza/razdražljivost | Pokušaj samoubojstva, suicidalne misli, psihotični poremećaj, poremećaj ponašanja, halucinacije, srditost, konfuzno stanje, napadaj panike, labilnost afekta/promjene raspoloženja,agitacija | Počinjeno samoubojstvo, poremećaj osobnosti, poremećaj mišljenja, delirij | Opsesivno-kompulzivni poremećaj(2) | |
| Poremećaji živčanog sustava | Somnolencija,glavobolja | Konvulzije, poremećaj ravnoteže, omaglica, letargija, tremor | Amnezija, smetnje pamćenja, poremećaji koordinacije/ataksija, parestezija, smetnje u koncentraciji | Koreoatetoza, diskinezija, hiperkinezija, poremećaji hodanja, encefalopatija, pogoršanje napadaja, neuroleptičnimaligni sindrom(3) | |
| Poremećajioka | Diplopija, zamagljenvid | ||||
| MedDRA,klasifikacija organskihsustava | Kategorija učestalosti | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji uha ilabirinta | Vrtoglavica | ||||
| Srčani poremećaji | Produljen QTinterval na elektrokardiogramu | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Kašalj | ||||
| Poremećajiprobavnog sustava | Bol u trbuhu, dijareja,dispepsija, povraćanje, mučnina | Pankreatitis | |||
| Poremećajijetre i žuči | Abnormalni nalazijetrene funkcije | Zatajenje jetre,hepatitis | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Alopecija, ekcem, pruritis, | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom,multiformni eritem | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | Mišićna slabost,mijalgija | Rabdomioliza i povišena kreatin fosfokinaza u krvi(3) | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Akutno oštećenje bubrega | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Astenija/umor | ||||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Ozljeda | ||||
(1) Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.
(2) Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi razvoja opsesivno-kompulzivnih poremećaja (OKP-a) u bolesnika s OKP-om ili psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti.
(3) Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla.
Opis izdvojenih nuspojava
Multisistemske reakcije preosjetljivosti na lijek
Multisistemske reakcije preosjetljivosti na lijek (tzv. reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, od engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) rijetko su prijavljivane u bolesnika liječenih levetiracetamom. Kliničke manifestacije mogu se razviti od 2 do 8 tjedana nakon početka liječenja. Te su reakcije različite izraženosti, ali se obično javljaju s vrućicom, osipom, edemom lica, limfadenopatijama, hematološkim abnormalnostima i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava, uglavnom jetre. Ako se posumnja na multisistemsku reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti primjenu levetiracetama.
Rizik anoreksije veći je ako se levetiracetam uzima istodobno s topiramatom.
U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je levetiracetam ukinut. U nekim slučajevima pancitopenije utvrđena je supresija koštane srži.
Slučajevi encefalopatije općenito su se pojavljivali na početku liječenja (od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) te su bili reverzibilni kada je liječenje prekinuto.
Pedijatrijska populacija
U bolesnika u dobi od 1 mjesec do manje od 4 godine, ukupno 190 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebom kontroliranim i ispitivanjima otvorenog produžetka. Šezdeset od tih bolesnika bilo je liječeno s levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U bolesnika u dobi 4-16 godina, ukupno 645 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebom kontroliranim i ispitivanjima otvorenog produžetka. 233 od tih bolesnika bilo je liječeno s levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U obje od tih pedijatrijskih dobnih skupina, ti podaci dopunjeni su s postmarketinškim iskustvom primjene levetiracetama.
Dodatno, 101 dojenče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet. Nisu utvrđena nova sigurnosna pitanja vezana uz primjenu levetiracetama u dojenčadi mlađe od 12 mjeseci koja ima epilepsiju.
Profil nuspojava levetiracetama općenito je sličan u svim starosnim skupinama i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. Sigurnosni rezultati u pedijatrijskih bolesnika u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu sa sigurnosim profilom levetiracetama u odraslih osim za nuspojave ponašanja i psihijatrijske nuspojave koje su bile češće u djece nego u odraslih. U djece i adolescenata u dobi 4 do 16 godina povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često, 2,1%), labilnost afekta (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim rasponima ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu. U dojenčadi i djece u dobi od 1 mjseca do manje od 4 godine, razdražljivost (vrlo često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim skupinama ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu.
Dvostruko-slijepa i placebom kontrolirana pedijatrijska studija o sigurnosti s neinferiornim dizajnom ocijenila je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece od 4 do 16 godina starosti s parcijalnim napadajima. Zaključeno je da se levetiracetam u populaciji po protokolu nije razlikovao od placeba (nije bio inferioran) s obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja dobivenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati ocjene funkcioniranja ponašanja i emocionalnog funkcioniranja uputili su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u skupini koja je uzimala levetiracetam, ocijenjenog na standardiziran i sistematičan način koristeći validirani instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) na standardiziran i sistematičan način. Međutim, u ispitanika koji su uzimali levetiracetam tijekom dugoročne, otvorene studije provedene praćenjem u prosjeku nije bilo pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja; osobito nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava :navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Kod predoziranja Matevera primijećena je somnolencija, agitacija, agresivnost, smanjena razina svijesti, depresija disanja i koma.
Postupak kod predoziranja
Ne postoji specifični antidot za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i može uključiti hemodijalizu. Ekstrakcijska učinkovitost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74% za njegov primarni metabolit.
Farmakološka svojstva - Matever 100 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14
Djelatna tvar, levetiracetam, jest derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin-acetamida), kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari.
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razriješen. Eksperimenti in vitro i in vivo
pokazuju da levetiracetam ne utječe na osnovna svojstva stanica i normalnu neurotransmisiju.
Studije in vitro pokazuju da levetiracetam utječe na razinu Ca2+ u neuronima na način da djelomično inhibira N tip protoka Ca2+ i smanjuje otpuštanje Ca2+ iz skladišta u neuronima. Također djelomično poništava smanjenje GABA- i glicin-posredovanih protoka, inducirano cinkom i β-karbolinima.
Nadalje, studijama in vitro pokazano je da se levetiracetam veže za specifično mjesto u moždanom tkivu glodavaca. Vezno je mjesto sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se smatra da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi s različitim se afinitetom vežu za sinaptički vezikularni protein 2A, a to je, u mišjem modelu audiogene epilepsije, povezano s potencijalom zaštite od napada. Iz toga proizlazi da interakcija levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerojatno pridonosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.
Farmakodinamički učinci
Levetiracetam štiti od napadaja kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja te nema prokonvulzijske učinke. Primarni je metabolit neaktivan. Kod ljudi je njegova aktivnost u stanjima i parcijalne i generalizirane epilepsije (epileptiformno izbijanje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila širok spektar farmakološkog profila levetiracetama.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Dodatna terapija djelomičnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih,
adolescenata i djece od navršene 4. godine života nadalje koji pate od epilepsije.
Djelotvornost levetiracetama dokazana je u odraslih u 3 dvostruko slijepe i placebom kontrolirane studije gdje su bolesnici tokom liječenja 18 tjedana dobivali 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, podjeljeno na dvije doze. Analizom zbirnih podataka utvrđeno je da je postotak bolesnika kod kojih je
postignuto 50 %-tno ili više smanjenje od početne učestalosti djelomičnih napadaja tjedno uz konstantnu dozu (12/14 tjedana) bio 27,7% kod uzetih 1000 mg, 31,6% kod uzetih 2000 mg i 41,3% kod uzetih 3000 mg levetiracetama te 12,6% kod uzimanja placeba.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika (4 do 16 godina života) djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji koja je trajala 14 dana i uključivala 198 bolesnika. Bolesnici su u toj studiji dobivali konstantnu dozu od 60 mg/kg/dan (doziranje dva puta na dan).
U 44,6% bolesnika liječenih levetiracetamom i 19,6% bolesnika koji su dobivali placebo zapaženo je 50 %-tno ili više smanjenje od početne učestalosti djelomičnih napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 11,4% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci, a 7,2% barem 1 godinu bez napadaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima lijeku je bilo izloženo 35 dojenčadi mlađe od 1 godine s parcijalnim napadajima, a samo je njih 13 bilo u dobi < 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju djelomičnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u
bolesnika od navršene 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama za samostalno liječenje dokazana je kod paralelnih grupa u dvostruko slijepoj usporedbi neinferiornosti s karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR, controlled release) na 576 bolesnika s 16 godina ili starijih s novo- ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane djelomične napadaje ili samo generalizirane toničko-kloničke napadaje. Bolesnici su randomizirani za dobivanje 400 – 1 200 mg karbamazepina s kontroliranim otpuštanjem (CR) na dan ili 1 000 – 3 000 mg levetiracetama na dan, liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.
73,0% bolesnika liječenih levetiracetamom i 72,8% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) bilo je šest mjeseci bez napadaja: prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je 0,2% (95% CI: 7,8 8,2). Više od pola ispitanika 12 mjeseci nije imalo napadaje (56,6% bolesnika koji su dobivali levetiracetam i 58,5% ispitanika koji su dobivali karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem).
U studiji koja je bila odraz kliničke prakse bilo je moguće prekinuti istodobno antiepileptičko liječenje u ograničenog broja bolesnika koji su odgovorili na dodatno liječenje levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolesnika).
Dodatna terapija miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj 16-tjednoj studiji u koju su bili uključeni bolesnici od 12 godina života i stariji s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju.
Primijenjena doza kod studije bila je 3 000 mg/dan podjeljeno na dvije doze.
58,3% bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je barem 50 %-tno smanjenje broja dana s miokloničkim napadajima tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 28,6% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci i 21,0% barem 1 godinu bez miokloničkih napadaja.
Dodatna terapija primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji u trajanju od 24 tjedna, koja je uključivala odrasle, adolescente i ograničeni broj djece s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s primarno generaliziranim toničko-kloničkim (PGTK) napadajima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, epilepsija s apsansima dječje i juvenilne dobi ili epilepsija s grand mal napadajima kod buđenja). Doza levetiracetama u toj studiji bila je 3 000 mg na dan za odrasle i adolescente a za djecu 60 mg/kg/dan, podjeljeno na dvije doze.
U 72,2% bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2% bolesnika koji su dobivali placebo primijećeno je 50 %-tno ili više smanjenje učestalosti PGTK napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 47,4% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci i 31,5% barem 1 godinu bez toničko-kloničkih napadaja.
Farmakokinetički profil je okarakteriziran prema oralnoj primjeni. Jednokratna doza 1 500 mg levetiracetama razrijeđenog u 100 ml kompatibilne otopine za razrjeđivanje i infundiranog intravenski tijekom 15 minuta je bioekvivalentan 1 500 mg levetiracetama uzetog oralno, danog kao tri tablete od 500 mg.
Procjenjena je intravenska primjena doza do 4 000 mg razrjeđenih u 100 ml 0,9 % natrijevog klorida infundiranog tijekom 15 minuta i doza do 2 500 mg razrjeđenih u 100 ml 0,9 % natrijevog klorida infundiranog tijekom 5 minuta. Farmakokinetički i sigurnosni profili nisu identificirali niti jednu sigurnosnu zabrinutost.
Levetiracetam je lako topiva i permeabilna tvar. Farmakokinetički profil je linearan, a varijabilnost je niska i među različitim bolesnicima, i za istog bolesnika. Ponovljena primjena ovog lijeka ne uzrokuje promjene klirensa. Farmakokinetički profil levetiracetama neovisan o vremenu također je utvrđen prema intavenskoj infuziji 1 500 mg tijekom 4 dana s doziranjem dva puta dnevno.
Nema dokaza da postoji značajna varijabilnost vezana uz spol, rasu ili cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil zdravih dobrovoljaca i bolesnika s epilepsijom jest komparabilan.
Odrasli i adolescenti
Distribucija
Vršna koncentracija u plazmi (Cmax) uočena u 17 ispitanika nakon jednokratne intravenske doze od 1 500 mg infundirane tijekom 15 minuta bila je 51 ± μg/ml (aritmetička sredina ± standardna devijacija).
Nema podataka o raspodjeli ovog lijeka u tkivima kod ljudi.
Levetiracetam kao ni njegov primarni metabolit ne vežu se značajno za proteine plazme (<10%). Volumen distribucije levetiracetama približno je 0,5 do 0,7 l/kg, što približno odgovara ukupnom volumenu tjelesne vode.
Biotransformacija
Levetiracetam se kod ljudi ne metabolizira značajno. Glavni je metabolički put (24% doze) enzimska hidroliza acetamidne skupine. Nastajanje primarnog metabolita, ucb L057, nije ovisno o izoformama jetrenog citokroma P450. Hidroliza acetamidne skupine odvija se u brojnim tkivima uključujući krvne stanice. Metabolit ucb L057 farmakološki je neaktivan.
Također su pronađena dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostali neidentificirani metaboliti odgovaraju samo 0,6% doze.
Interkonverzije enantiomera nisu utvrđene in vivo ni za levetiracetam ni za njegov glavni metabolit.
In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog humanog citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Levetiracetam ne utječe na glukuronidaciju valproične kiseline in vitro.
U kulturi ljudskih hepatocita levetiracetam je imao malen utjecaj ili nije imao utjecaja na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 ili CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom upućuju na to da nije
očekivana značajna indukcija enzima in vivo. Iz toga proizlazi da interakcija Matevera s drugim tvarima, i obrnuto, nije vjerojatna.
Eliminacija
Kod ljudi poluvijek levetiracetama u plazmi iznosi 7±1 sati i ne varira ovisno o dozi, putu primjene ili ponovljenoj primjeni. Srednja vrijednost ukupnog tjelesnog klirensa iznosi 0,96 ml/min/kg.
Levetiracetam se uglavnom izlučuje putem urina, i to 95% doze (približno 93% doze izluči se za 48 sati). Samo 0,3% doze izlučuje se fecesom.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita urinom iznosi 66% odnosno 24% doze tijekom prvih 48 sati.
Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 jest 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon čega dolazi do tubularne reapsorpcije te da se glavni metabolit osim glomerularnom filtracijom izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom.
Eliminacija levetiracetama povezana je s klirensom kreatinina. Starije osobe
U starijih osoba poluvijek u plazmi povećan je za oko 40% (10 do 11 sati), što je u svezi sa smanjenjem bubrežne funkcije unutar te populacije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrega
Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita povezan je s klirensom kreatinina. Stoga se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja Matevera s obzirom na klirens kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).
U odraslih bolesnika s anuričnom krajnjom fazom bubrežne bolesti poluvijek iznosi približno 25 i 3,1 sati u razdoblju između dijalize, odnosno tijekom dijalize.
Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51% tijekom uobičajene četverosatne dijalize. Oštećenje jetre
U osoba s blagim i umjerenim oštećenjem jetre klirens levetiracetama nije bitno promijenjen. U većine osoba s teškim oštećenjem jetre klirens levetiracetama smanjen je za više od 50% uslijed popratnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Farmakokinetika nakon intravenske primjene u pedijatrijskih bolesnika nije proučavana. No, na temelju farmakokinetičkih karakteristika levetiracetama, farmakokinetike u odraslih nakon intravenske primjene i farmakokinetike u djece nakon oralne primjene, očekuje se da je izloženost (AUC) levetiracetama u pedijatrijskih bolesnika u dobi 4 do 12 godina slična nakon intravenske i oralne primjene.
Nakon primjene jedne oralne doze (20 mg/kg) u djece s epilepsijom (6 do 12 godina), poluvijek levetiracetama bio je 6,0 sati. Prividni tjelesni klirens korigiran za tjelesnu težinu bio je približno 30% veći nego u odraslih s epilepsijom.
Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/na dan) u djece s epilepsijom (4 do 12 godina) levetiracetam se brzo apsorbira. Vršna koncentracija u plazmi postignuta je 0,5 do 1,0 sat nakon uzimanja lijeka. Za vršne koncentracije u plazmi i površinu ispod krivulje primijećena su
linearna povećanja i proporcionalna s dozom. Poluvrijeme eliminacije iznosilo je oko 5 sati. Prividni tjelesni klirens bio je 1,1 ml/min/kg.
Farmaceutski podaci - Matever 100 mg/ml
natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena natrijev klorid
voda za injekcije
2 godine.
S mikrobiološkog stajališta lijek se mora primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti prije primjene su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C, osim ako razrijeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica (tip I) od 5 ml s bromobutilnim čepom i zatvorena s aluminijskim „flip off“ zatvaračem. Jedna kutija sadrži 10 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Kako bi se osigurala ukupna dnevna doza od 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg ili 3 000 mg u dvije podijeljene doze pogledajte Tablicu 1 za preporučenu pripremu i primjenu Matever koncentrata.
Tablica 1. Priprema i primjena Matever koncentrata
| Doza | Volumen koji se treba izvući iz bočice | Volumen otopine zarazrjeđivanje | Vrijeme infuzije | Učestalost primjene | Ukupna dnevna doza |
| 250 mg | 2,5 ml (pola bočice od 5 ml) | 100 ml | 15 minuta | Dva puta na dan | 500 mg/dan |
| 500 mg | 5 ml (jedna bočica od5 ml) | 100 ml | 15 minuta | Dva puta na dan | 1 000 mg/dan |
| 1 000 mg | 10 ml (dvije bočice od 5 ml) | 100 ml | 15 minuta | Dva puta na dan | 2 000 mg/dan |
| 1 500 mg | 15 ml (tri bočice od 5 ml) | 100 ml | 15 minuta | Dva puta na dan | 3 000 mg/dan |
Ovaj lijek je samo za jednokratnu primjenu, neupotrijebljena otopina mora se odbaciti.
Utvrđeno je da je Matever koncentrat fizikalno kompatibilan i kemijski stabilan kada se pomiješa sa sljedećim otopinama za razrjeđivanje tijekom barem 24 sata i ako se čuva u PVC vrećama pri kontroliranoj sobnoj temperaturi od 15-25°C.
Otopine za razrjeđivanje:
-
injekcija natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %)
-
injekcija Ringerove otopine s laktatom
-
injekcija 50 mg/ml (5 %) glukoze
Lijek koji sadrži čestice ili je promijenio boju ne smije se upotrijebiti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.