Kostaive prašak za disperziju za injekciju

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv bolesti COVID-19, RNA cjepiva, ATK oznaka: J07BN01

Mehanizam djelovanja

Kostaive se sastoji od samoreplicirajuće mRNA koja kodira protein šiljka virusa SARS-CoV-2, inkapsulirane u lipidnim nanočesticama. Samoreplicirajuća mRNA proizvodi dodatne kopije mRNA

unutar stanica domaćina nakon intramuskularne injekcije, kako bi se postigla povećana ekspresija antigena proteina šiljka. To dovodi do imunosnog odgovora neutralizirajućih protutijela i staničnog imunosnog odgovora na antigen šiljka, što pridonosi zaštiti od bolesti COVID-19. Postupak samorepliciranja mRNA prolazan je i ne stvara zarazne čestice.

Klinička djelotvornost

Ispitivanje ARCT-154-01 bilo je randomizirano, kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje slijepo za promatrača provedeno u ispitanika u dobi od 18 godina i starijih u Vijetnamu u vrijeme kada je dominantna varijanta bila delta.

Djelotvornost je procijenjena u mITT skupu za analizu, u koji je bilo uključeno 15 458 ispitanika, 7762 u skupini koja je primala Kostaive (zapomeran) i 7696 u skupini koja je primala placebo.

Randomizacija je bila stratificirana prema dobi (< 60 ili ≥ 60 godina starosti) i, za ispitanike u dobi od

< 60 godina, prema riziku od teškog oblika bolesti COVID-19 (osobe s astmom, rakom, cerebrovaskularnom bolešću, kroničnom bolešću bubrega/jetre/pluća, cističnom fibrozom, šećernom bolešću tipa 1 ili 2, kardiovaskularnim stanjima, mentalnim zdravstvenim stanjima, pušenjem, plućnom fibrozom, Downovim sindromom, pretilošću, bolešću srpastih stanica ili poremećajem zlouporabe droga). Smatralo se da su svi ispitanici u dobi od ≥ 60 godina izloženi visokom riziku od teškog oblika bolesti COVID-19. Od sudionika koji su primili Kostaive, 5,5 % (n = 485) imalo je značajno osnovno zdravstveno stanje, uključujući kardiovaskularne bolesti, šećernu bolest, pretilost, poremećaje jetre, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (KOPB) i astmu. Iz ispitivanja su bile isključene osobe koje su bile imunokompromitirane, uključujući osobe s potvrđenom dijagnozom virusa humane imunodeficijencije (HIV) ili osobe koje su uzimale imunosupresivne lijekove, kao i osobe koje su prethodno imale kliničku ili mikrobiološku dijagnozu bolesti COVID-19.

Ispitanici s postojećim akutnim ili kroničnim zdravstvenim stanjima, uključujući ispitanike s poznatom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) ili virusom hepatitisa B (HBV), bili su pogodni za uključivanje.

Demografske i početne karakteristike bile su slične između skupina za osobe u 2 dobne kohorte i po rizičnim skupinama. Od ukupnog broja ispitanika koji su primili cjepivo Kostaive, 49 % su bili muškarci, a 51 % žene, 99,6 % bili su Azijati, a 0,4 % je evidentirano kao „ostalo” u pogledu rase. U vrijeme cijepljenja srednja vrijednost dobi populacije iznosila je 46,4 godina (dobni raspon

18 – 89 godina).

Ukupna primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je djelotvornost cjepiva (engl. vaccine efficacy, VE), definirana kao prva pojava virološki potvrđene bolesti COVID-19 definirane planom ispitivanja s nastupom između 36. dana (7 dana nakon 2. doze) i 92. dana, uključivo.

Za ispitanike bez dokaza infekcije virusom SARS-CoV-2 prije 7 dana nakon 2. doze djelotvornost cjepiva protiv potvrđene bolesti COVID-19 koja se pojavila najmanje 7 dana nakon 2. doze bila je 56,7 % (95 %-tni interval pouzdanosti: od 48,8 % do 63,4 %). Broj slučajeva bolesti COVID-19 bio je 200 u skupini koja je primila cjepivo Kostaive, a 440 u skupini koja je primila placebo. U vrijeme primarne analize djelotvornosti ispitanici su praćeni u pogledu simptomatske bolesti COVID-19 tijekom ukupno 1146 osoba-godina u skupini koja je primala Kostaive i ukupno 1120 osoba-godina u skupini koja je primala placebo.

Informacije koje se odnose na procjenu ukupne djelotvornosti cjepiva prikazane su u tablici 2.

Tablica 2 Djelotvornost cjepiva protiv virološki potvrđene bolesti COVID-19 definirane planom ispitivanja između 36. dana i 92. dana – modificirana populacija s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat, mITT)

Kratice: CI (engl. confidence interval), interval pouzdanosti; COVID-19, koronavirusna bolest 2019; HR

(engl. hazard ratio), omjer hazarda; N, broj ispitanika izloženih riziku; n, broj ispitanika s prijavljenim slučajem; RR, relativni rizik; SARS-CoV-2, koronavirus povezan s teškim akutnim respiratornim sindromom 2; VE, djelotvornost cjepiva.

mITT, modificirana populacija s namjerom liječenja (uključuje sve ispitanike koji su primili sve doze ispitivanog cjepiva (Kostaive ili placeba) prema planu ispitivanja do vremenske točke procjene i za koje ne postoje dokazi infekcije virusom SARS-CoV-2 1. dana ili do 7 dana nakon 2. cijepljenja u ispitivanju).

Pojam „izložen riziku” odnosi se na osobe za koje se smatra da su izložene većem riziku od razvoja teškog oblika bolesti COVID-19.

a VE se izračunava pomoću 1-HR iz Coxove regresije uz prilagodbu za rizičnu skupinu i regiju ispitivačkog

centra.

b Vrijeme nadzora odnosi se na ukupno osoba-vrijeme izloženo riziku u godinama za predmetnu mjeru ishoda.

Djelotvornost protiv teškog oblika bolesti COVID-19

Procijenjena je djelotvornost cjepiva Kostaive za prevenciju virološki potvrđenog teškog oblika bolesti COVID-19, uključujući smrt (tablica 3). Teški oblik bolesti COVID-19 obuhvaćao je bilo što od sljedećeg: frekvenciju disanja ≥ 30 u minuti, srčanu frekvenciju ≥ 125 u minuti, razinu zasićenosti kisikom (SpO2) ≤ 93 % na zraku u prostoriji na razini mora ili parcijalni tlak arterijskog kisika (PO2) / frakcijski udahnuti kisik (FiO2) < 300 mm Hg, zatajenje disanja (definirano kao potreba za kisikom visokog protoka, neinvazivnom ventilacijom, mehaničkom ventilacijom ili izvantjelesnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)), šok (definiran kao sistolički krvni tlak < 90 mm Hg, dijastolički krvni tlak < 60 mm Hg ili potreba za vazopresorima), značajnu akutnu bubrežnu, jetrenu ili neurološku disfunkciju, prijem u jedinicu intenzivne skrbi, smrt. Mjera ishoda bila je prva pojava potvrđenog teškog oblika bolesti COVID-19 definiranog planom ispitivanja s nastupom između 36. i 92. dana, uključivo.

Tablica 3 Djelotvornost cjepiva protiv virološki potvrđenog teškog oblika bolesti COVID-19 definiranog planom ispitivanja između 36. dana i 92. dana – modificirana populacija s namjerom liječenja (mITT)

Kratice: CI, interval pouzdanosti; COVID-19, koronavirusna bolest 2019; HR, omjer hazarda; N, broj ispitanika pod rizikom; n, broj ispitanika s prijavljenim slučajem; NP, nije moguće procijeniti; RR, relativni rizik;

SARS-CoV-2, koronavirus povezan s teškim akutnim respiratornim sindromom 2; VE, djelotvornost cjepiva. mITT, modificirana skupina s namjerom liječenja (uključuje sve ispitanike koji su primili sve doze ispitivanog cjepiva (Kostaive ili placeba) prema planu ispitivanja do vremenske točke procjene i za koje ne postoje dokazi infekcije virusom SARS-CoV-2 1. dana ili do 7 dana nakon 2. cijepljenja u ispitivanju)

a VE se izračunava pomoću 1-HR iz Coxove regresije uz prilagodbu za rizičnu skupinu i regiju ispitivačkog centra ili 1-RR kada je broj potvrđenih slučajeva 0 u skupini koja prima Kostaive.

b Vrijeme nadzora odnosi se na ukupno osoba-vrijeme izloženo riziku u godinama za predmetnu mjeru ishoda.

Imunogenost u ispitanika u dobi od 18 godina i starijih nakon docjepne doze

Procjena imunogenosti docjepne doze temelji se na rezultatima ispitivanja ARCT-154-J01 provedenog u Japanu u kojem se uspoređivao imunosni odgovor nakon docjepne doze cjepiva Kostaive (zapomerana) s onim komparatora (tozinamerana, BNT162b2) u odraslih osoba koje su prethodno primile primarno cijepljenje i 1 docjepnu dozu odobrenim mRNA cjepivima protiv bolesti COVID-19. U ovom je ispitivanju imunogenost procijenjena primjenom testa neutralizacije virusa protiv izvornog soja virusa SARS-CoV-2 i varijante omikron BA.4/5.

Primarni cilj ispitivanja ARCT-154-J01 bio je pokazati neinferiornost cjepiva Kostaive u odnosu na komparator u pogledu omjera geometrijske srednje vrijednosti titara protutijela (GMT-ova) i razlike u stopama serološkog odgovora (engl. seroresponse rate, SRR) na izvorni soj virusa SARS-CoV-2

29. dana nakon cijepljenja. U slučaju dokazivanja neinferiornosti za izvorni soj, trebalo je provesti slično testiranje za varijantu omikron BA.4/5. Kada se dokazala druga neinferiornost, testirana je superiornost cjepiva Kostaive u odnosu na komparator za varijantu omikron BA.4/5. Provedeno je dodatno testiranje GMT-ova tijekom do 12 mjeseci kako bi se procijenilo trajanje odgovora protutijela.

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 828 ispitanika i randomizirano (u omjeru 1:1) u skupinu koja je primala Kostaive i skupinu koja je primala komparator. U vrijeme cijepljenja srednja vrijednost dobi bila je 45,7 godina (dobni raspon 18 – 77 godina). Od 828 ispitanika koji su bili randomizirani i primili ispitivano cjepivo, 759 ispitanika bilo je uključeno u skupinu 1 prema planu ispitivanja

(engl. Per Protocol Set 1, PPS-1), skup za analizu primarne mjere ishoda imunogenosti.

Rezultati ispitivanja ARCT-154-J01 prikazani su u tablici 4. Mjesec dana nakon cijepljenja cjepivo Kostaive pokazalo je neinferiornost u odnosu na komparator protiv izvornog soja virusa SARS-CoV-2 i superiornost protiv varijante omikron BA.4/5. Podaci o dugoročnijoj imunogenosti pokazali su da su neutralizirajuća protutijela opstala, s približno dvostruko većim GMT-ima otkrivenim za Kostaive u usporedbi s komparatorom 3, 6 i 12 mjeseci nakon cijepljenja za oba soja.

Tablica 4 Sažetak imunosnog odgovora na izvorni soj virusa SARS-CoV-2 i varijantu omikron BA.4/5 do 12 mjeseci nakon primjene docjepne doze

Kratice: CI, interval pouzdanosti; GMT, geometrijska srednja vrijednost titra; SARS-CoV-2, koronavirus teškog akutnog respiratornog sindroma; SRR, stopa serološkog odgovora.

Logaritamski transformirana vrijednost titra neutralizirajućih protutijela za 29. dan (1 mjesec) analizirana je pomoću modela Analiza kovarijance (ANCOVA). Spol i razdoblje od posljednjeg (trećeg) cijepljenja

(< 5 mjeseci, ≥ 5 mjeseci) korišteni su kao čimbenici kako je unaprijed definirano u planu ispitivanja. GMT-ovi na početku, nakon 3, 6 i 12 mjeseci nisu prilagođeni.

Ako je izmjereni titar protutijela ispod donje granice kvantifikacije, vrijednost je unesena kao 1/2 granice kvantifikacije.

Serološki odgovor definira se kao najmanje četverostruko povećanje titara neutralizirajućih protutijela nakon docjepljenja u odnosu na početni titar ili polovicu donje granice kvantifikacije ako se početni titar ne može utvrditi.

a N = broj ispitanika s valjanim rezultatima testa za određeni test u datoj vremenskoj točki uzorkovanja.

^b Unaprijed određeni kriteriji zadovoljeni su za neinferiornost: donja granica (engl. lower limit, LL)

95 %-tnog intervala pouzdanosti (CI) za omjer GMT-ova (Kostaive/komparator) premašuje 0,67, a LL 95 %-tnog CI za razliku u SRR-ovima (Kostaive minus komparator) premašuje -10 %. Test superiornosti za izvorni soj nije bio unaprijed određen. Analiza je provedena u PPS-1.

c Analiza je provedena u PPS-1-ic , modificiranoj verziji iz PPS-1 u kojoj su sudionici s pozitivnim testom na protutijelo na nukleokapsidni protein isključeni iz svih naknadnih analiza imunogenosti.

d Unaprijed određeni kriteriji zadovoljeni su i za neinferiornost i za superiornost. Kriteriji superiornosti: LL 95 %-tnog CI za omjer GMT-a premašuje 1,0; a LL 95 %-tnog CI za razliku u SRR-u premašuje 0 %.

Analiza je provedena u PPS-1.

* Komparator: tozinameran (BNT162b2)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva Kostaive u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za sprječavanje bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nije primjenjivo.

di(pentadekan-8-il)-4,4'-((((3-(dimetilamino)propil)tio)karbonil)azanediil)dibutirat (ATX-126) kolesterol

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfokolin (DSPC)

1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-metoksipolietilenglikol-2000 (PEG2000-DMG) saharoza

kalijev sorbat natrijev klorid trometamol

poloksamer 188 (sadrži antioksidans butilirani hidroksitoluen)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovo cjepivo se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

2 godine na temperaturi od -15 °C do -25 °C.

Bočice se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 4 sata prije rekonstitucije. Rekonstituirani lijek

Nakon pripreme, bočicu rekonstituiranog cjepiva treba čuvati u hlađenim uvjetima ili na sobnoj temperaturi (od 2 °C do 25 °C) prije primjene i mora se primijeniti u roku od 6 sati od prvog probijanja čepa bočice.

Nakon odmrzavanja ili rekonstitucije cjepivo se ne smije ponovno zamrzavati.

Kemijska i fizikalna stabilnost cjepiva u primjeni dokazana je tijekom 6 sati na temperaturi od 2 °C do 25 °C i uključuje prijevoz tijekom tog vremena. S mikrobiološkog stajališta, nakon što se čep bočice probije radi rekonstitucije cjepiva, cjepivo se može čuvati najviše 6 sati u hlađenim uvjetima ili na sobnoj temperaturi (od 2 °C do 25 °C). Druga vremena i uvjeti čuvanja cjepiva u primjeni odgovornost su korisnika.

Rekonstituirano cjepivo treba baciti nakon 6 sati.

Čuvati u zamrzivaču na temperaturi od -15 °C do -25 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja i rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prašak u bočici (staklo tipa I) s čepom (bromobutilna guma) i plastičnom flip-off kapicom s aluminijskim prstenom.

Jedna višedozna bočica sadrži 16 doza od 0,5 ml; vidjeti dio 6.6. Veličina pakiranja: 20 višedoznih bočica.

i druga rukovanja lijekom

Upute za rukovanje

Cjepivo treba pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptičnih tehnika kako bi se osigurala sterilnost pripremljene disperzije.

Za rekonstituciju koristiti ISKLJUČIVO 10 ml sterilne otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %)

za injekciju ili ekvivalent.

Nakon rekonstitucije cjepivo je bijela do bjelkasta opalescentna suspenzija (pH: 7,5 ‒ 8,5); osmolalnost: 300 ‒ 400 mOsm/kg.

Nakon rekonstitucije jedna bočica sadrži 16 doza od 0,5 ml. Izvaditi 0,5 ml cjepiva u štrcaljke za pojedinačnu primjenu.

• Svaka doza mora sadržavati 0,5 ml rekonstituirane disperzije za injekciju.

• Ako količina preostalog cjepiva u bočici nije dovoljna za punu dozu od 0,5 ml, ne primjenjivati preostalo cjepivo. Baciti bočicu i preostali volumen.

• Višak cjepiva iz više bočica ne smije se spajati.

• Napunjene štrcaljke se nakon pripreme moraju čuvati u hlađenim uvjetima ili na sobnoj temperaturi (od 2 °C do 25 °C) prije primjene (uključujući transport tijekom tog vremena) i moraju se primijeniti unutar 6 sati od prvog probijanja čepa bočice.

• Rekonstituirano cjepivo treba baciti nakon 6 sati.

1. Ostavite bočicu da dostigne sobnu temperaturu tijekom najmanje jednog sata. Bočice se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 4 sata prije rekonstitucije.

2. Vizualno pregledajte ima li promjene boje i većih nepravilnosti/oštećenja zatvarača spremnika (npr. lomova, staklenih krhotina, labavih poklopaca, nedostajućih čepova itd.).

   • Bočica mora sadržavati bijelu/bjelkastu krutinu.

1. Rekonstituciju treba obaviti odmah nakon potpunog izjednačavanja temperature.

2. Pribavite otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju (fiziološku otopinu). Pomoću nove sterilne štrcaljke od 10 ml i igle od 23G, izvucite 10 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.

3. Skinite flip-off kapicu bočice.

4. Obrišite čep bočice maramicom natopljenom alkoholom.

5. Probijte čep iglom štrcaljke za fiziološku otopinu.

   • Zabilježite datum i vrijeme prvog probijanja čepa i vrijeme kada se cjepivo treba baciti. (Treba imati na umu da se cjepivo mora primijeniti u roku od 6 sati od tog probijanja čepa.)

6. Polako dodajte polovicu (5 ml) od 10 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju u bočicu uz bočnu stijenku.

7. Izjednačite tlak u bočici izvlačenjem približno 3 ml zraka iz bočice u štrcaljku za fiziološku otopinu držeći iglu iznad tekućine.

8. Za drugo i treće dodavanje otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju dodajte 2 do 3 ml, usmjeravajući tok otopine na unutarnju stijenku bočice s cjepivom.

   • Nakon svakog dodavanja treba izvući zrak iz bočice pomoću štrcaljke za fiziološku otopinu kako bi se izjednačio tlak u bočici. Po potrebi ponovite korake za dodavanje svih 10 ml otopine natrijevog klorida od

1. Nakon završetka dodavanja otopine natrijevog klorida od

2. Položaj igle treba podesiti tako da bude iznad otopine (kako bi se izbjeglo nehotično izvlačenje rekonstituiranog cjepiva).

3. Izvadite praznu štrcaljku za fiziološku otopinu i iglu iz bočice i bacite ih.

1. Lagano preokrenite bočicu više puta tijekom najmanje

   • Nemojte tresti ni vrtjeti.

   • Izbjegavajte stvaranje pjene i mjehurića.

2. Vizualno pregledajte da bočica s cjepivom ne sadrži čestice i nije promijenila boju. Tekućina treba biti bijela do bjelkasta opalescentna suspenzija.

   • NEMOJTE UPOTREBLJAVATI ako se primijete čestice ili promjena boje.

3. Rekonstituirana bočica cjepiva ili napunjene štrcaljke moraju se čuvati u hlađenim uvjetima ili na sobnoj temperaturi (od

1. Pazeći da nema mjehurića zraka, izvucite 0,5 ml cjepiva

2. Zabilježite datum i vrijeme prvog probijanja čepa.

   • Jedna napunjena štrcaljka koristit će se za jednu dozu.

   • Čuvajte napunjene štrcaljke u hlađenim uvjetima ili na sobnoj temperaturi (od 2 °C do 25 °C) prije primjene.

   • Štrcaljka se treba upotrijebiti što prije, ali se mora upotrijebiti u roku od 6 sati od prvog probijanja čepa.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.