Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α). ATK oznaka: L04AB04

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizira biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju s površinskim staničnim TNF-receptorima p55 i p75.

Adalimumab također modulira biološke odgovore koje inducira ili regulira TNF, uključujući promjene u razinama adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, uz IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamički učinci

Nakon liječenja lijekom Humira u bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje razina reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [SE]) i serumskih citokina (IL-6) u usporedbi s početnim vrijednostima. Serumske razine matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice također su se smanjile nakon primjene lijeka Humira. Bolesnici liječeni lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova kronične upale.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom također je primijećeno naglo smanjenje razina CRP-a nakon liječenja lijekom Humira. U bolesnika s Crohnovom bolešću primijećeno je smanjenje broja stanica u debelom crijevu koje eksprimiraju markere upale, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα.

Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluznice u bolesnika liječenih adalimumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u više od 3000 bolesnika u svim kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa (RA). Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontroliranih ispitivanja. Neki su bolesnici liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene lijeka Humira od 40 mg/0,4 ml ocjenjivala se u dvama randomiziranim, aktivnim lijekom kontroliranim, jednostruko slijepim, ukriženim ispitivanjima s dva razdoblja.

Ispitivanje RA I obuhvatilo je 271 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojeg prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna, u kojih nije bio dovoljno djelotvoran metotreksat u dozi od 12,5 do 25 mg (10 mg ako bolesnik ne podnosi metotreksat) jednom tjedno i u kojih je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom tjedno. Bolesnici su svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna dobivali lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

Ispitivanje RA II obuhvatilo je 544 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna. Humira u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se supkutanom injekcijom ili svaki drugi tjedan naizmjenično s placebom (jedan tjedan Humira, drugi tjedan placebo), ili svaki tjedan tijekom 26 tjedana; placebo se primjenjivao svaki tjedan tijekom istog razdoblja. Bolesnici nisu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti.

Ispitivanje RA III obuhvatilo je 619 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina koji nisu učinkovito odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom u dozi od 12,5 do 25 mg ili koji nisu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom tjedno. Bolesnici su bili podijeljeni u tri skupine. Prva je dobivala injekcije placeba svaki tjedan tijekom 52 tjedna. Druga je dobivala 20 mg lijeka Humira svaki tjedan tijekom 52 tjedna, dok je treća skupina svaki tjedan naizmjenično dobivala 40 mg lijeka Humira ili injekcije placeba (jedan tjedan 40 mg lijeka Humira, drugi tjedan placebo). Po završetku prva 52 tjedna, 457 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su se Humira u dozi od 40 mg/MTX primjenjivali svaka dva tjedna do 10 godina.

U ispitivanju RA IV prvenstveno se ocjenjivala sigurnost u 636 bolesnika u dobi ≥18 godina s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su mogli biti uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti i oni koji su već dobivali antireumatsku terapiju, pod uvjetom da je ta terapija bila stabilna najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin i/ili soli zlata.

Bolesnici su nasumce podijeljeni u dvije skupine od kojih je jedna dobivala 40 mg lijeka Humira, a druga placebo svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje RA V obuhvatilo je 799 odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (srednja vrijednost trajanja bolesti kraća od 9 mjeseci) koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom. Tijekom 104 tjedna uspoređivana je djelotvornost kombiniranog liječenja (40 mg lijeka Humira svaka dva tjedna/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svaka dva tjedna) te monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzinu progresije oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prva 104 tjedna, 497 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem se Humira u dozi od 40 mg primjenjivala svaka dva

tjedna tijekom razdoblja do 10 godina.

U ispitivanjima RA VI i VII ocjenjivano je po 60 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od ≥18 godina. Uključeni bolesnici su ili već tada primali lijek Humira u dozi od 40 mg/0,8 ml i ocijenili prosječnu bol na mjestu primjene kao najmanje 3 cm (prema vizualnoj analognoj ljestvici [engl. visual analogue scale, VAS] od 0-10 cm) ili prethodno nisu primali biološke lijekove i započeli su liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg/0,8 ml. Bolesnici su bili randomizirani za primanje jednokratne doze lijeka Humira od 40 mg/0,8 ml ili 40 mg/0,4 ml, nakon koje su pri sljedećoj primjeni primili jednu injekciju suprotne doze.

Primarna mjera ishoda ispitivanja RA I, II i III te sekundarna mjera ishoda ispitivanja RA IV bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24 odnosno 26 tjedana liječenja. Primarna mjera ishoda ispitivanja RA V bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52 tjedna liječenja. Dodatna primarna mjera ishoda ispitivanja RA III i V bilo je usporavanje progresije bolesti (na temelju radioloških nalaza) nakon 52 tjedna liječenja. Primarna mjera ishoda ispitivanja RA III bile su i promjene u kvaliteti života. Primarna mjera ishoda u ispitivanjima RA VI i VII bila je bol na mjestu injiciranja neposredno nakon injekcije, ocijenjena prema VAS ljestvici od 0-10 cm.

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih lijekom Humira u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u ispitivanjima RA I, II i III. Rezultati zabilježeni u skupini koja je dobivala 40 mg svaka dva tjedna prikazani su u Tablici 8.

Tablica 8

ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranim placebom (postotak bolesnika)

a Ispitivanje RA I nakon 24 tjedna, ispitivanje RA II nakon 26 tjedana, ispitivanje RA III nakon 24 tjedna i nakon 52 tjedna

b 40 mg lijeka Humira primijenjenog svaki drugi tjedan

c MTX = metotreksat

**p<0,01, Humira u usporedbi s placebom

U ispitivanjima RA I – IV sve pojedinačne komponente kriterija ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, liječnikova i bolesnikova ocjena aktivnosti bolesti i boli, indeks onesposobljenosti (HAQ) i razine CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 tjedana u odnosu na placebo. U ispitivanju RA III to se poboljšanje održalo 52 tjedna.

U većine je bolesnika postignuti ACR odgovor održan u otvorenom produžetku ispitivanja RA III kada su praćeni do 10 godina. Kroz 5 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavilo je 114 od 207 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala lijek Humira

40 mg svaki drugi tjedan. Među njima je njih 86 (75,4%), 72 (63,2%) odnosno 41 (36%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70. Kroz 10 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavio je 81 od 207 bolesnika. Među njima je njih 64 (79,0%), 56 (69,1%), odnosno 43

(53,1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70.

U ispitivanju RA IV, odgovor ACR 20 u bolesnika liječenih lijekom Humira uz standardnu skrb bio je statistički značajno bolji nego u bolesnika koji su primali placebo uz standardnu skrb (p<0,001).

U ispitivanjima RA I – IV, bolesnici liječeni lijekom Humira postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u usporedbi s placebom već jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.

U ispitivanju RA V, u kojem su obuhvaćeni bolesnici u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom, kombiniranom primjenom lijeka Humira i metotreksata tijekom 52 tjedna postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR odgovor održan je tijekom 104 tjedna liječenja (Tablica 9).

Tablica 9

ACR odgovori u ispitivanju RA V (postotak bolesnika)

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, stope ACR odgovora održale su se tijekom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 bolesnika randomizirana za primanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna, njih 170 nastavilo je liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 10 godina. Među njima su 154 bolesnika (90,6%) imala odgovor ACR 20, 127 bolesnika

(74,7%) odgovor ACR 50, a 102 bolesnika (60,0%) odgovor ACR 70.

Nakon 52 tjedna liječenja, klinička remisija (DAS28 [CRP] <2,6) postignuta je u 42,9% bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata u usporedbi s 20,6% bolesnika koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23,4% bolesnika koji su dobivali monoterapiju lijekom Humira. Kombinirana primjena lijeka Humira i metotreksata pokazala se klinički i statistički superiornom monoterapiji metotreksatom (p <0,001) i lijekom Humira (p <0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Odgovor bolesnika u dvjema skupinama liječenima monoterapijom bio je sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika izvorno randomizirana za monoterapiju lijekom Humira ili liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata koji su ušli u otvoreni produžetak ispitivanja, 171 ispitanik završio je

1. godina liječenja lijekom Humira. Za 109 od tih ispitanika (63,7%) prijavljeno je da su bili u remisiji nakon 10 godina.

   Radiološki odgovor

   U ispitivanju RA III, u kojem je srednje trajanje reumatoidnog artritisa u bolesnika liječenih lijekom Humira bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score, TSS) i njezinih komponenti, rezultata za eroziju i rezultata za suženje zglobnih prostora. Radiološki nalazi u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata su nakon 6 i 12 mjeseci pokazali znatno manju progresiju strukturnih oštećenja zglobova nego u bolesnika liječenih samo metotreksatom (vidjeti Tablicu 10).

   Iz otvorenog produžetka ispitivanja RA III vidi se da je smanjenje stope progresije strukturnog oštećenja u određenog dijela bolesnika održano kroz 8 i 10 godina. U 81 od 207 bolesnika koji su prvotno bili liječeni lijekom Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiološka kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje. U 79 od 207 bolesnika koji su prvotno bili liječeni lijekom Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiološka kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje.

   Tablica 10

   Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RA III

   	Placebo/ MTXa	Humira/MTX40 mg svaka dva tjedna	Placebo/MTX - Humira/MTX (interval pouzdanosti od 95%b)	p-vrijednost
   ukupan zbroj bodova prema Sharpu	2,7	0,1	2,6 (1,4; 3,8)	<0,001c
   rezultat za eroziju	1,6	0,0	1,6 (0,9; 2,2)	<0,001
   JSNd rezultat	1,0	0,1	0,9 (0,3; 1,4)	0,002

   ametotreksat

   bintervali pouzdanosti od 95% za razlike između metotreksata i lijeka Humira s obzirom na promjene rezultata

   cna osnovi analize ranga

   ^dsuženje zglobnih prostora (eng. Joint Space Narrowing)

   U ispitivanju RA V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema Sharpu (Tablica 11).

   Tablica 11

   Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52 tjedna u ispitivanju RA V

   	MTX n=257(interval pouzdanostiod 95%)	Humira n=274(interval pouzdanostiod 95%)	Humira/MTX n=268(interval pouzdanostiod 95%)	p-vrijednosta	p-vrijednostb	p-vrijednostc
   ukupan zbroj bodova premaSharpu	5,7(4,2 – 7,3)	3,0 (1,7 – 4,3)	1,3(0,5 – 2,1)	<0,001	0,0020	<0,001
   rezultat za eroziju	3,7(2,7 – 4,7)	1,7 (1,0 – 2,4)	0,8(0,4 – 1,2)	<0,001	0,0082	<0,001
   JSN rezultat	2,0(1,2 – 2,8)	1,3 (0,5 – 2,1)	0,5 (0 – 1,0)	<0,001	0,0037	0,151

   ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

   bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

   cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz

   primjenu Mann-Whitney U testa

   Nakon 52 i 104 tjedna liječenja, postotak bolesnika bez progresije bolesti (promjena početnog ukupnog zbroja bodova prema Sharpu ≤0,5) bio je značajno veći u skupini liječenoj kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (63,8% odnosno 61,2%) u usporedbi sa skupinom koja je dobivala monoterapiju metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapiju lijekom Humira (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).

   U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju lijekom Humira te 3,9 u bolesnika izvorno randomiziranih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata. Odgovarajući udio bolesnika bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

   Kvaliteta života i fizička funkcija

   Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć indeksa onesposobljenosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ) u četiri originalna adekvatna i dobro kontrolirana klinička ispitivanja, a to je bila i unaprijed određena primarna mjera ishoda nakon 52 tjedna liječenja u ispitivanju RA III. U sva je četiri ispitivanja pri svim dozama/režimima davanja lijeka Humira zabilježeno statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ od početka ispitivanja do 6. mjeseca nego kod placeba, a u ispitivanju RA III isto je primijećeno i u 52. tjednu. Rezultati Kratke zdravstvene ankete (engl.

   Short Form Health Survey, SF 36) podupiru te nalaze za sve doze/režime davanja lijeka Humira u sva četiri ispitivanja, sa statistički značajnim rezultatom za cjelokupnu fizičku komponentu (engl. Physical Component Summary, PCS) te statistički značajno boljom ocjenom boli i vitalnosti pri dozi od 40 mg svaki drugi tjedan. Statistički značajno smanjenje umora prema rezultatu dobivenom funkcionalnom ocjenom terapije kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment Of Chronic Illness Therapy, FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (ispitivanja RA I, III, IV).

   U ispitivanju RA III, kod većine ispitanika koji su postigli poboljšanje fizičke funkcije i nastavili liječenje održano je poboljšanje tijekom 520 tjedana (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvalitete života mjereno je do 156. tjedna (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tijekom tog razdoblja.

   U ispitivanju RA V, poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ i fizičke komponente SF 36 nakon 52 tjedna bilo je veće u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p < 0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira, i to se poboljšanje održalo tijekom 104 tjedna liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije održala su se tijekom 10 godina liječenja.

   Bol na mjestu primjene

   Na temelju objedinjenih podataka iz ukriženih ispitivanja RA VI i VII utvrđena je statistički značajna razlika u boli na mjestu injiciranja neposredno nakon primjene između lijeka Humira u dozi od

   40 mg/0,8 ml i lijeka Humira u dozi od 40 mg/0,4 ml (srednja vrijednost od 3,7 cm u odnosu na 1,2 cm prema VAS ljestvici od 0-10 cm, P <0,001). To je predstavljalo medijan smanjenja boli na mjestu injiciranja od 84%.

   Aksijalni spondiloartritis Ankilozantni spondilitis (AS)

   U dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, kroz 24 tjedna ispitivano je djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 393 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI] bila je 6,3 u svim skupinama) koji nisu imali adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 bolesnika (20,1%) istodobno je bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 37 bolesnika (9,4%) glukokortikoidima. Nakon slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg lijeka Humira supkutano kroz dodatnih 28 tjedana. Ispitanici (n=215, 54,7%) koji nisu uspjeli postići ASAS 20 u 12., 16. ili 20. tjednu ranije su prebačeni u otvoreni dio ispitivanja i dobivali su 40 mg adalimumaba supkutano svaki drugi tjedan. Prilikom analize dvostruko slijepog dijela ispitivanja oni su se smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju.

   Rezultati većeg ispitivanja (AS I), u kojem je sudjelovalo 315 bolesnika, pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozantnog spondilitisa u bolesnika koji su primali lijek Humira u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Značajan je odgovor prvi put uočen u drugom tjednu i održao se 24 tjedna (Tablica 12).

   Tablica 12

   Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju kod AS-a - ispitivanje I Smanjenje znakova i simptoma

   Odgovor	Placebo N=107	Humira N=208
   ASASa 20
   2. tjedan	16%	42%***
   12. tjedan	21%	58%***
   24. tjedan	19%	51%***
   ASAS 50
   2. tjedan	3%	16%***
   12. tjedan	10%	38%***
   24. tjedan	11%	35%***
   ASAS 70
   2. tjedan	0%	7%**
   12. tjedan	5%	23%***
   24. tjedan	8%	24%***
   BASDAIb 50
   2. tjedan	4%	20%***
   12. tjedan	16%	45%***
   24. tjedan	15%	42%***

   ***, **Statistički značajno uz p<0,001, p<0,01 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom u 2., 12. i 24. tjednu

   ^a Procjena kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

   ^bBath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

   U bolesnika koji su primali lijek Humira zabilježeno je značajno veće poboljšanje kvalitete života u

   12. tjednu, koje se održalo do 24. tjedna, prema upitniku SF36 i upitniku za ocjenu kvalitete života kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL).

   Slični trendovi (ne svi statistički značajni) viđeni su i u manjem, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebom AS II, u kojem su sudjelovala 82 odrasla bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom.

   Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza AS-a

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, provedena u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I ocjenjivali su se bolesnici koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II ocjenjivalo se ukidanje terapije u bolesnika s aktivnim

   nr-axSpA koji su postigli remisiju tijekom otvorenog liječenja lijekom Humira. Ispitivanje nr-axSpA I

   Ispitivanje nr-axSpA I bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem se kroz 12 tjedana ispitivalo djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 185 bolesnika s aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnost bolesti [BASDAI] bila je 6,4 u skupini bolesnika koji su primali lijek Humira i 6,5 u skupini koja je primala placebo) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na ≥ 1 NSAIL ili ga nisu podnosili, ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova.

   Na početku je 33 bolesnika (18%) istodobno bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju

   tijek bolesti, a 146 (79%) NSAIL-ovima. Nakon dvostruko slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg lijeka Humira supkutano kroz dodatna 144 tjedna. Rezultati u 12. tjednu pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u bolesnika koji su liječeni lijekom Humira u odnosu na placebo (Tablica 13).

   Tablica 13

   Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju nr-axSpA I

   Dvostruko slijepoOdgovor u 12. tjednu	PlaceboN=94	HumiraN=91
   ASASa 40	15%	36%***
   ASAS 20	31%	52%**
   ASAS 5/6	6%	31%***
   ASAS djelomična remisija	5%	16%*
   BASDAIb 50	15%	35%**
   ASDASc,d,e	-0,3	-1,0***
   ASDAS neaktivna bolest	4%	24%***
   hs-CRPd,f,g	-0,3	-4,7***
   SPARCCh MR sakroilijakalnih zglobovad,i	-0,6	-3,2**
   SPARCC MR kralježniced,j	-0,2	-1,8**

   ^a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society)

   ^b Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

   ^c Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)

   d Srednja promjena od početne vrijednosti

   e n=91 za placebo i n=87 za lijek Humira

   ^f C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C-Reactive Protein) (mg/l)

   g n=73 za placebo i n=70 za lijek Humira

   ^h Kanadski konzorcij za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

   i n=84 za placebo i lijek Humira

   j n=82 za placebo i n=85 za lijek Humira

   ***, **, * Statistički značajno kod p<0,001, p<0,01 odnosno p<0,05, za sve usporedbe lijeka Humira s placebom.

   U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma održalo se uz terapiju lijekom Humira do 156. tjedna.

   Inhibicija upale

   Među bolesnicima liječenima lijekom Humira, značajno poboljšanje znakova upale, određeno razinom C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hs-CRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kralježnice, održalo se do 156. odnosno 104. tjedna.

   Kvaliteta života i fizička funkcija

   Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć upitnika HAQ-S i SF-

   36. Humira je u 12. tjednu u odnosu na početne vrijednosti pokazala statistički značajno veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u usporedbi s placebom. Poboljšanje kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije održalo se tijekom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. tjedna.

   Ispitivanje nr-axSpA II

   673 bolesnika s aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [BASDAI] iznosila je 7,0) koja nisu imala zadovoljavajući odgovor na ≥ 2 NSAIL-a, nisu podnosila NSAIL-ove ili su imala kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreno razdoblje ispitivanja

   nr-axSpA II, u kojem su primali lijek Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 28 tjedana. Ti su bolesnici imali i objektivne dokaze upale sakroilijakalnih zglobova ili kralježnice na MR snimkama ili povišene razine hs-CRP-a. Bolesnici koji su tijekom razdoblja otvorene primjene postigli remisiju koja se održala tijekom najmanje 12 tjedana (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u

   16., 20., 24. i 28. tjednu) zatim su bili randomizirani za nastavak liječenja lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna (N=152) ili za primanje placeba (N=153) tijekom dodatnih 40 tjedana u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju (ukupno trajanje ispitivanja: 68 tjedana).

   Ispitanicima kod kojih je došlo do razbuktavanja bolesti tijekom dvostruko slijepog razdoblja bilo je dopušteno primati spasonosnu terapiju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom najmanje 12 tjedana.

   Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio bolesnika kod kojih nije došlo do razbuktavanja bolesti do 68. tjedna ispitivanja. Razbuktavanje bolesti definiralo se kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 pri dva uzastopna posjeta u razmaku od četiri tjedna. Razbuktavanje bolesti tijekom dvostruko slijepog razdoblja izostalo je kod većeg udjela bolesnika liječenih lijekom Humira nego onih koji su primali placebo (70,4% naspram 47,1%, p<0,001) (Slika 1).

   VJEROJATNOST DA NEĆE DOĆI DO RAZBUKTAVANJA

   Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do razbuktavanja bolesti u ispitivanju nr-axSpA II

   VRIJEME (TJEDNI)

   Liječenje Placebo Humira ∆ Cenzurirano

   Napomena: P = Placebo (Broj bolesnika pod rizikom [bolesnici s razbuktavanjem]); A = HUMIRA (Broj bolesnika pod rizikom [bolesnici s razbuktavanjem]).

   Među 68 bolesnika kod kojih je došlo do razbuktavanja bolesti u skupini u kojoj je terapija ukinuta, 65 bolesnika primilo je 12 tjedana spasonosne terapije lijekom Humira, od kojih je njih

   37 (56,9%) ponovno postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 tjedana nakon ponovnog započinjanja otvorenog liječenja.

   Bolesnici koji su neprekidno primali lijek Humira su do 68. tjedna pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u usporedbi s bolesnicima kojima je terapija ukinuta tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja (Tablica 14).

   Tablica 14

   Djelotvornost u placebom kontroliranom razdoblju ispitivanja nr-axSpA II

   Dvostruko slijepo Odgovor u 68. tjednu	Placebo N=153	Humira N=152
   ASASa,b 20	47,1%	70,4%***
   ASASa,b 40	45,8%	65,8%***
   ASASa djelomična remisija	26,8%	42,1%**
   ASDASc neaktivna bolest	33,3%	57,2%***
   Djelomično razbuktavanje bolestid	64,1%	40,8%***

   a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa

   b Početna vrijednost definirala se kao vrijednost na početku razdoblja otvorenog liječenja kada bolesnici imaju aktivnu bolest.

   c Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa

   d Djelomično razbuktavanje bolesti definiralo se kao ASDAS rezultat ≥ 1,3, ali < 2,1 pri dva uzastopna posjeta.

   ***, ** Statistički značajno kod p < 0,001 odnosno p < 0,01 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom.

   Psorijatični artritis

   Djelovanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna ispitivano je u bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim artritisom u dva placebom kontrolirana ispitivanja, ispitivanja PsA I i II. Ispitivanjem PsA I u trajanju od 24 tjedna obuhvaćeno je 313 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

   Približno 50% tih bolesnika uzimalo je metotreksat. Ispitivanjem PsA II u trajanju od 12 tjedana obuhvaćeno je 100 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Nakon završetka oba ispitivanja, 383 bolesnika uključena su u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su dobivala 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan.

   Zbog premalog broja bolesnika uključenih u ispitivanje, nema dovoljno dokaza o djelotvornosti lijeka Humira u liječenju bolesnika s psorijatičnom artropatijom sličnoj ankilozantnom spondilitisu.

   Tablica 15

   ACR odgovor u placebom kontroliranim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa (postotak bolesnika)

   	Ispitivanje PsA I		Ispitivanje PsA II
   Odgovor	Placebo N=162	Humira N=151	Placebo N=49	Humira N=51
   ACR 20		58%***57%***36%***39%***20%***23%***
   12. tjedan	14%		16%	39%*
   24. tjedan	15%		N/P	N/P
   ACR 5012. tjedan	4%		2%	25%***
   24. tjedan	6%		N/P	N/P
   ACR 70
   12. tjedan	1%		0%	14% *
   24. tjedan	1%		N/P	N/P

   *** p < 0,001 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom

   * p < 0,05 za sve usporedbe lijeka Humira s placebom N/P nije primjenjivo

   ACR odgovori bolesnika u ispitivanju PsA I bili su slični neovisno o tome jesu li istodobno dobivali metotreksat ili nisu. U otvorenom produžetku ispitivanja ACR odgovori održali su se tijekom do 136

   tjedana.

   U ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa ocjenjivale su se radiološke promjene. Zglobovi šaka, zapešća i stopala radiološki su snimljeni na početku ispitivanja, u 24. tjednu tijekom dvostruko slijepog dijela ispitivanja, kada su bolesnici primali lijek Humira ili placebo, te u 48. tjednu ispitivanja, kada su svi bolesnici otvoreno primali lijek Humira. Korišten je modificirani TSS (mTSS), koji je uključivao i distalne interfalangealne zglobove (tj. nije jednak TSS-u korištenom u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).

   Terapija lijekom Humira je u usporedbi s placebom smanjila brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova. Bolesnici koji su primali placebo imali su promjenu mTSS-a u odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) od 0,8 ± 2,5 (24. tjedan), a bolesnici liječeni lijekom Humira 0,0 ± 1,9 (p<0,001) (48. tjedan).

   84% ispitanika liječenih lijekom Humira koji nisu imali radiološku progresiju od početka ispitivanja do 48. tjedna ispitivanja (n=102) nije imalo radiološku progresiju bolesti ni nakon 144 tjedna terapije. Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih lijekom Humira je u odnosu na bolesnike koji su primali placebo zabilježeno statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, koja se ocjenjivala uz pomoć upitnika HAQ i kratke zdravstvene ankete SF 36. Poboljšana fizička funkcija održala se i u otvorenom produžetku ispitivanja do 136. tjedna.

   Psorijaza

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ispitivale su se u odraslih bolesnika s kroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima. U ispitivanjima Psoriasis Study I i II 73% uključenih bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira također se ispitivala u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i istodobnom psorijazom šaka i/ili stopala koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (Psoriasis Study III).

   U ispitivanju Psoriasis Study I (REVEAL) ocijenjeno je 1212 bolesnika u tri razdoblja liječenja. U razdoblju A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze. Nakon 16 tjedana terapije, bolesnici u kojih je postignut barem odgovor PASI 75 (poboljšanje PASI rezultata za barem 75% u odnosu na početak terapije) ušli su u razdoblje B (otvoreni dio ispitivanja) i primali po 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan. Bolesnici u kojih se do 33. tjedna održao odgovor ≥ PASI 75, a koji su u razdoblju A bili randomizirani za terapiju aktivnim lijekom, ponovno su randomizirani u razdoblju C tako da su tijekom dodatnih 19 tjedana primali ili lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svim ispitivanim skupinama iznosila je 18,9, a rezultat prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) kretao se u rasponu od

   „umjerenog“ (53% uključenih ispitanika) do „teškog“ (41%) i „vrlo teškog“ (6%).

   U ispitivanju Psoriasis Study II (CHAMPION) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na metotreksat i placebo u 271 bolesnika. Bolesnici su primali placebo ili MTX u početnoj dozi od 7,5 mg, nakon čega se ona povećavala do 12. tjedna do maksimalne doze od 25 mg, ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) tijekom 16 tjedana. Nema dostupnih podataka o usporedbi lijeka Humira i MTX-a za razdoblje terapije duže od 16 tjedana. Bolesnicima koji su primali MTX i koji su u 8. i/ili

   12. tjednu postigli odgovor ≥ PASI 50 doza se nije dalje povećavala. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svim ispitanim skupinama iznosila je 19,7 a početni PGA rezultat kretao se u rasponu od

   „blagog“ (< 1%), preko „umjerenog“ (48%) do „teškog“ (46%) i „vrlo teškog“ (6%).

   Bolesnici koji su sudjelovali u svim ispitivanjima faze II i III kod psorijaze ispunili su kriterije za uključivanje u otvoreni produžetak ispitivanja, gdje se Humira primjenjivala još najmanje dodatnih 108 tjedana.

   U ispitivanjima Psoriasis Study I i II primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika u kojih je od početka ispitivanja do 16. tjedna postignut odgovor PASI 75 (vidjeti Tablice 16 i 17).

   Tablica 16

   Ispitivanje Ps I (REVEAL) - Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu

   	Placebo N=398n (%)	Humira 40 mg svaki drugi tjedan, N=814n (%)
   ≥PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
   PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
   PGA: bez bolesti/minimalno	17 (4,3)	506 (62,2)b
   a Postotak bolesnika s rezultatom PASI 75 izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centrub p<0,001, Humira naspram placeba

   Tablica 17

   Ispitivanje Ps II (CHAMPION) - Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu

   	Placebo N=53n (%)	MTX N=110n (%)	Humira 40 mg svaki drugi tjedan, N=108n (%)
   ≥PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6) a,b
   PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7) c,d
   PGA: bez bolesti/minimalno	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1) a,b
   a p<0,001 Humira naspram placebab p<0,001 Humira naspram metotreksatac p<0,01 Humira naspram placebad p<0,05 Humira naspram metotreksata

   U ispitivanju Psoriasis Study I, u 28% bolesnika s odgovorom PASI 75 kojima je u 33. tjednu pri ponovnoj randomizaciji dodijeljen placebo, u usporedbi s 5% bolesnika koji su nastavili primjenjivati lijek Humira (p<0,001), uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI rezultat nakon 33. tjedna te u

   52. tjednu ili prije njega koji je rezultirao odgovorom < PASI 50 u odnosu na početak terapije, uz porast PASI rezultata za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. tjedan). Među bolesnicima u kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u skupinu koja je primala placebo, a koji su potom uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, odgovor PASI 75 ponovno je postignut u 38% (25/66) bolesnika nakon 12 tjedana terapije, odnosno u 55% (36/66) bolesnika nakon 24 tjedna terapije.

   Ukupno su 233 bolesnika s odgovorom PASI 75 u 16. i 33. tjednu primala kontinuiranu terapiju lijekom Humira kroz 52 tjedna u ispitivanju Psoriasis Study I te su nastavila s primanjem lijeka Humira u otvorenom produžetku ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” i “minimalno” je u tih bolesnika iznosila 74,7%, odnosno 59,0% nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana). U analizi u kojoj su se svi bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog štetnih događaja ili nedostatka djelotvornosti ili kojima je doza povećavana smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju, stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata“bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana) iznosila je 69,6%, odnosno 55,7%.

   Ukupno je 347 bolesnika sa stabilnim odgovorom na terapiju sudjelovalo u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije u otvorenom produžetku ispitivanja. U razdoblju kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili, uz medijan vremena do relapsa od oko 5 mjeseci

   (pogoršanje na PGA rezultat “umjereno” ili gore). Niti jedan od tih bolesnika nije doživio povrat (rebound) bolesti u razdoblju kada je terapija bila ukinuta. Ukupno je 76,5% (218/285) bolesnika kojima je liječenje ponovno uvedeno imalo PGA odgovor “bez bolesti” ili “minimalno” nakon 16 tjedana ponovnog liječenja, bez obzira na to jesu li doživjeli relaps u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto (69,1% [123/178] za bolesnike s relapsom odnosno 88,8% [95/107] za bolesnike bez relapsa u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto). Tijekom ponovnog liječenja uočen je sličan profil sigurnosti kao i prije ukidanja liječenja.

   Nakon 16 tjedana terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početak, mjereno indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), u usporedbi s placebom (ispitivanja I i II) i u usporedbi s MTX-om (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje rezultata za cjelokupnu fizičku i mentalnu komponentu iz upitnika SF-36 u usporedbi s placebom.

   U otvorenom produžetku ispitivanja, među bolesnicima čija je doza zbog PASI odgovora manjeg od 50% povećana s 40 mg svaka dva tjedna na 40 mg svaki tjedan, odgovor PASI 75 postignut je u 12. tjednu u 26,4% (92/349) bolesnika i u 24. tjednu u 37,8% (132/349) bolesnika.

   U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 72 bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i psorijazom šaka i/ili stopala. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu je statistički značajno veći udio bolesnika koji su primali lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3% [P = 0,014]).

   U ispitivanju Psoriasis Study IV uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 217 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 26 tjedana, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom Humira tijekom dodatnih 26 tjedana. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modificirani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), liječnikovu opću procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tablicu 18).

   Humira je ostvarila povoljan terapijski učinak u bolesnika s psorijazom noktiju i različitim stupnjevima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% bolesnika] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% bolesnika]).

   Tablica 18: Rezultati djelotvornosti u 16., 26. i 52. tjednu ispitivanja Ps IV

   Mjera ishoda	16. tjedanPlacebom kontrolirano		26. tjedanPlacebom kontrolirano		52. tjedanOtvoreno
   	Placebo N=108	Humira 40 mgsvaki drugi tjedanN=109	Placebo N=108	Humira 40 mgsvaki drugi tjedanN=109	Humira40 mg svaki drugi tjedan N=80
   ≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
   PGA-F: bez bolesti/minimalno ipoboljšanje za ≥ 2 stupnja (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
   Postotna promjena ukupnog NAPSI rezultata zapsorijazu noktiju na rukama (%)	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2
   a p < 0,001, Humira naspram placeba

   Bolesnici liječeni lijekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u

   26. tjednu u odnosu na placebo.

   Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadija II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji te najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

   Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna.

   Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena antibiotika. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnicima koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba je u razdoblju B dodijeljeno liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan.

   Ispitivanje HS-II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna.

   Tijekom ispitivanja, 19,3% bolesnika nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnici koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba nastavili su primati placebo i u razdoblju B.

   Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se Humira primjenjivala svaki tjedan u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tijekom sva 3 ispitivanja bolesnici su svakodnevno koristili topikalnu antiseptičku tekućinu.

   Klinički odgovor

   Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na temelju kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ocjenske ljestvice u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na ljestvici od

2. bodova.

   U 12. tjednu HiSCR je postigao značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Humira naspram onih koji su primali placebo. U 12. je tjednu značajno veći udio bolesnika u ispitivanju HS-II doživio klinički značajno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tablicu 19). U bolesnika liječenih lijekom Humira rizik od razbuktavanja bolesti značajno se smanjio tijekom prvih 12 tjedana liječenja.

   Tablica 19: Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu, ispitivanja HS I i II

   	Ispitivanje HS I		Ispitivanje HS II
   	Placebo	Humira 40 mgsvaki tjedan	Placebo	Humira 40 mgsvaki tjedan
   Klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (HiSCR)a	N = 15440 (26,0%)	N = 15364 (41,8%) *	N=163 45 (27,6%)	N=16396 (58,9%) ***
   Smanjenje kožne boli za	N = 109	N = 122	N=111	N=105
   ≥30%b	27 (24,8%)	34 (27,9%)	23 (20,7%)	48 (45,7%) ***
   * P < 0,05, ***P < 0,001, Humira naspram placebaa Među svim randomiziranim bolesnicima.b Među bolesnicima s procijenjenom početnom kožnom boli uzrokovanom gnojnim hidradenitisom≥ 3 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0 – 10; 0 = bez kožne boli, 10 = nezamislivo jaka kožna bol.

   Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio bolesnika u skupini koja je u prvih 12 tjedana ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, naspram onih koji su liječeni lijekom Humira, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% naspram 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% naspram 13,9%).

   Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitetu života vezanu uz zdravlje specifičnu za kožne bolesti, koja se određivala indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opće zadovoljstvo bolesnika farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na temelju rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

   Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, stopa HiSCR-a zabilježena u 36. tjednu bila je veća u onih bolesnika koji su nastavili primati lijek Humira svaki tjedan nego u bolesnika kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svaki drugi tjedan ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tablicu 20).

   Tablica 20: Udio bolesnika^a koji su postigli HiSCR^b u 24. i 36. tjednu nakon preraspodjele liječenja u 12. tjednu, do kada su primali lijek Humira svaki tjedan

   	Placebo (ukidanje liječenja) N = 73	Humira 40 mg svaki drugi tjedan N = 70	Humira 40 mg svaki tjedanN = 70
   24. tjedan	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
   36. tjedan	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)
   a Bolesnici koji su ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan nakon 12 tjedana liječenja.b Bolesnici koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti sudjelovanje u ispitivanjima i vodili su se kao bolesnici bez odgovora

   Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svaki tjedan, stopa HiSCR-a u 48. tjednu iznosila je 68,3%, a u 96. tjednu 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan tijekom 96 tjedana nisu otkriveni novi nalazi povezani sa sigurnošću.

   Među bolesnicima kojima je liječenje lijekom Humira ukinuto u 12. tjednu u ispitivanjima HS-I i HS- II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan vratila se na razine slične onima prije prekida liječenja (56,0%).

   Crohnova bolest

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u više od 1500 bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Chronove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI]

   ≥ 220 i ≤ 450). Istodobne stabilne doze aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora bile su dozvoljene te je 80% bolesnika nastavilo uzimati barem jedan od ovih lijekova.

   Indukcija kliničke remisije (definirana kao CDAI < 150) ispitivala se u dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su u jednu od 4 terapijske skupine: placebo u nultom tjednu i nakon 2 tjedna, Humira 160 mg u nultom tjednu i 80 mg nakon 2 tjedna, Humira 80 mg u nultom tjednu i 40 mg nakon 2 tjedna, Humira 40 mg u nultom tjednu i 20 mg nakon 2 tjedna. U ispitivanju CD II, 325 bolesnika koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili terapiju infliksimabom randomizirani su u dvije skupine: jedna je primila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 80 mg lijeka Humira dva tjedna kasnije, a druga skupina je primila placebo u nultom tjednu i 2. tjednu. Bolesnici u kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg tijeka ispitivanja i stoga ti bolesnici nisu bili dalje procjenjivani.

   Održavanje kliničke remisije ispitivalo se u ispitivanju CD III (CHARM), u kojem su 854 bolesnika otvoreno primila 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 40 mg dva tjedna kasnije. U četvrtom tjednu bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, 40 mg lijeka Humira svaki tjedan ili placebo kroz ukupno razdoblje ispitivanja od 56 tjedana. Bolesnici s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI rezultata od ≥ 70) u 4. tjednu stratificirani su i analizirani odvojeno od bolesnika bez kliničkog odgovora u 4. tjednu. Postupno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno nakon 8 tjedana.

   Stope indukcije remisije i stope odgovora u ispitivanjima CD I i II nalaze se u Tablici 21.

   Tablica 21

   Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (postotak bolesnika)

   	Ispitivanje CD I: bolesnici koji nisu prije uzimali infliksimab			Ispitivanje CD II: bolesnici koji su uzimali infliksimab
   	Placebo N=74	Humira 80/40 mg N = 75	Humira 160/80 mg N=76	Placebo N=166	Humira 160/80 mg N=159
   4. tjedan
   Klinička remisija	12%	24%	36%*	7%	21%*
   Klinički odgovor (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

   Sve p-vrijednosti odnose se na sparene usporedbe udjela uz lijek Humira naspram placeba

   * p < 0,001

   ** p < 0,01

   U skupinama koje su primale indukcijske režime od 160/80 mg i 80/40 mg uočene su slične stope remisije do 8. tjedna, dok su štetni događaji zabilježeni češće u skupini koja je primala lijek Humira 160/80 mg.

   U 4. tjednu ispitivanja CD III 58% bolesnika (499/854) imalo je klinički odgovor i bilo je uvršteno u primarnu analizu. 48% bolesnika koji su imali klinički odgovor u 4. tjednu već je prije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Stope održavanja remisije i stope odgovora nalaze se u Tablici 22. Rezultati kliničke remisije održali su se relativno stalnim bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF- a.

   U 56. tjednu, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno smanjen u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu bolesnika koja je primala placebo.

   Tablica 22

   Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (postotak bolesnika)

   	Placebo	Humira 40 mg svaki drugi tjedan	Humira 40 mg svaki tjedan
   26. tjedan	N=170	N=172	N=157
   Klinička remisija	17%	40%*	47%*
   Klinički odgovor (CR-100)	27%	52%*	52%*
   Bolesnici u remisiji bez primjene steroida >= 90 danaa	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
   56. tjedan	N=170	N=172	N=157
   Klinička remisija	12%	36%*	41%*
   Klinički odgovor (CR-100)	17%	41%*	48%*
   Bolesnici u remisiji bez primjene steroida >= 90 danaa	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

   * p < 0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

   ** p < 0,02 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

   a Onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

   Među bolesnicima koji u 4. tjednu nisu imali odgovor, 43% bolesnika koji su primali dozu održavanja lijeka Humira imalo je klinički odgovor do 12. tjedna u odnosu na 30% u skupini bolesnika koji su uzimali placebo kao terapiju održavanja. To pokazuje da neki bolesnici koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor mogu imati koristi ako se terapija nastavi do 12. tjedna. Produljenje terapije na dulje od 12 tjedana nije dovelo do značajno većeg postotka odgovora (vidjeti dio 4.2).

   117/276 bolesnika iz ispitivanja CD I i 272/777 bolesnika iz ispitivanja CD II i III praćeno je tijekom najmanje 3 godine otvorene terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 bolesnika i dalje je bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) se održao u 102 odnosno 233 bolesnika.

   Kvaliteta života

   U 4. tjednu ispitivanja CD I i CD II, u bolesnika koji su randomizirani za primanje lijeka Humira 80/40 mg i lijeka Humira 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na skupinu bolesnika koji su uzimali placebo. Isto je zabilježeno u ispitivanju CD III u 26. i 52. tjednu, kao i u skupinama bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

   Ulcerozni kolitis

   Sigurnost i djelotvornost višestrukih doza lijeka Humira ispitivane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3).

   U ispitivanju UC-I, 390 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su tako da primaju placebo u nultom tjednu i u drugom tjednu, lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu ili lijek Humira u dozi 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. Nakon drugog tjedna, bolesnici u obje skupine liječene adalimumabom primali su 40

   mg svaki drugi tjedan. Klinička remisija (definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1) ocjenjivala se u osmom tjednu.

   U ispitivanju UC-II, 248 bolesnika primalo je lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu, 80 mg u drugom tjednu i zatim 40 mg svaka dva tjedna, a 246 bolesnika primalo je placebo. Klinički rezultati ocjenjivali su se radi određivanja indukcije remisije u osmom tjednu i održavanja remisije u 52. tjednu.

   Bolesnici koji su primili indukciju lijekom Humira u dozi od 160/80 mg u osmom su tjednu postigli kliničku remisiju u značajno većem postotku u odnosu na placebo i u ispitivanju UC-I (18%, odnosno 9%, p=0,031) i u ispitivanju UC-II (17%, odnosno 9%, p=0,019). U ispitivanju UC-II, među onima koji su uz lijek Humira bili u remisiji u osmom tjednu, njih 21/41 (51%) bilo je u remisiji u 52. tjednu.

   Rezultati za ukupnu populaciju iz ispitivanja UC-II prikazani su u Tablici 23.

   Tablica 23

   Odgovor, remisija i cijeljenje sluznice u ispitivanju UC-II (postotak bolesnika)

   	Placebo	Humira 40 mg svaki drugi tjedan
   52. tjedan	N=246	N=248
   Klinički odgovor	18%	30%*
   Klinička remisija	9%	17%*
   Cijeljenje sluznice	15%	25%*
   Bolesnici u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 danaa	6%	13%*
   	(N=140)	(N=150)
   8. i 52. tjedan
   Održani odgovor	12%	24%**
   Održana remisija	4%	8%*
   Održano cijeljenje sluznice	11%	19%*

   Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1;

   Klinički odgovor je smanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥ 30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal bleeding subscore, RBS] za ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;

   * p<0,05 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

   ** p<0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

   a onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

   Od bolesnika koji su imali odgovor u 8. tjednu, u 52. tjednu je njih 47% imalo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, 41% je imalo zacjeljivanje sluznice, a 20% bilo je u remisiji bez primjene steroida

   ≥ 90 dana.

   Oko 40% bolesnika u ispitivanju UC-II nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a infliksimabom. Djelotvornost adalimumaba je u tih bolesnika bila smanjena u odnosu na bolesnike koji nisu prethodno bili liječeni antagonistima TNF-a. Među bolesnicima koji nisu imali uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistima TNF-a remisiju je u 52. tjednu postiglo 3% u skupini koja je primala placebo i 10% u skupini koja je primala adalimumab.

   Bolesnici iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost prijeći u otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine terapije adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema djelomičnom Mayo rezultatu.

   Stope hospitalizacije

   Tijekom 52 tjedna ispitivanja UC-I i UC-II, zamijećene su niže stope hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka i hospitalizacija povezanih s ulceroznim kolitisom u skupini liječenoj adalimumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Broj hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka u skupini liječenoj

   adalimumabom bio je 0,18 po bolesnik-godini u odnosu na 0,26 po bolesnik-godini u skupini koja je primala placebo, a odgovarajuće vrijednosti za hospitalizaciju povezanu s ulceroznim kolitisom bile su 0,12 po bolesnik-godini u odnosu na 0,22 po bolesnik-godini.

   Kvaliteta života

   U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom rezultiralo je poboljšanjem rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ).

   Uveitis

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući bolesnike s izoliranim anteriornim uveitisom, u dvama randomiziranim, dvostruko maskiranim, placebom kontroliranim ispitivanjima (UV I i II). Bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

   Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 bolesnika s aktivnim uveitisom unatoč liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje 2 tjedna primali standardiziranu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. tjedna.

   Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 bolesnika s neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno kronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od

   10 do 35 mg/dan). Nakon toga je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. tjedna.

   Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba ispitivanja bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'. Neuspjeh liječenja definirao se višekomponentnim ishodom koji se temeljio na upalnim korioretinalnim i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stupnju prema broju stanica u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stupnju prema zamućenju staklovine (engl. vitreous haze [VH] grade) te najboljoj korigiranoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

   Bolesnici koji su dovršili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su kriterije za uključivanje u nekontrolirani dugoročni produžetak ispitivanja čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 tjedana. Bolesnici su smjeli nastaviti liječenje ispitivanim lijekom nakon 78. tjedna do trenutka kada im je omogućen pristup lijeku Humira.

   Klinički odgovor

   Rezultati iz obaju ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih lijekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 24). Oba su ispitivanja pokazala rani i održan učinak lijeka Humira na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2).

   Tablica 24

   Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II
   AnalizaLiječenje	N	Neuspjeh N (%)	Medijan vremena do	HRa	95% CIza HRa	P-vrijednost b
   			neuspjeha
   			(mjeseci)
   Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV IPrimarna analiza (ITT)
   Placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
   Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	< 0,001
   Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV IIPrimarna analiza (ITT)
   Placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
   Adalimumab	115	45 (39,1)	NPc	0,57	0,39; 0,84	0,004

   Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurirani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

   a HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor.

   b Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa.

   c NP = ne može se procijeniti. Manje od polovice bolesnika pod rizikom imalo je događaj.

   Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u

   6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II)

   STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA (%)

   VRIJEME (MJESECI)

   Ispitivanje UV I Liječenje Placebo Adalimumab

   STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA(%)

   VRIJEME (MJESECI)

   Ispitivanje UV II Liječenje Placebo Adalimumab

   Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom).

   U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist adalimumaba.

   Od 424 ispitanika uključena u nekontrolirani dugoročni produžetak ispitivanja UV I i UV II,

   60 ispitanika nije zadovoljavalo kriterije (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacija koje su se razvile kao posljedica dijabetičke retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga nisu bili uključeni u primarnu analizu djelotvornosti. Od preostala 364 bolesnika, 269 ocjenjivih bolesnika (74%) sudjelovalo je u otvorenom liječenju adalimumabom tijekom 78 tjedana. Prema pristupu utemeljenom na opaženim podacima, u 216 (80,3%) bolesnika bolest je bila u mirovanju (bez aktivnih upalnih lezija, stupanj prema broju stanica u prednjoj očnoj komori ≤ 0,5+, stupanj prema zamućenju staklovine ≤ 0,5+) uz istodobnu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je u njih 178 (66,2%) bolest bila u mirovanju bez primjene steroida. U 78. tjednu BCVA se ili poboljšao ili održao na istoj razini (pogoršanje za < 5 slova) u 88,6% očiju. Podaci koji su dobiveni nakon 78. tjedna uglavnom su bili usklađeni s ovim rezultatima, ali se broj uključenih ispitanika smanjio nakon 78. tjedna. Sveukupno, među bolesnicima koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju, njih 18% to je učinilo zbog štetnih događaja, a njih 8% zbog nedovoljno dobrog odgovora na liječenje adalimumabom.

   Kvaliteta života

   U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi s obzirom na funkcioniranje povezano s vidom koje su prijavljivali bolesnici. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog lijeku Humira, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opći vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I te za opći vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Učinci povezani s vidom koji nisu brojčano išli u prilog lijeku Humira bili su učinci na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno učinci na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

   Imunogenost

   Stvaranje protutijela na adalimumab povezano je s bržim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba. Nema očite korelacije prisutnosti protutijela na adalimumab s pojavom štetnih događaja.

   U bolesnika u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa I, II i III, između 6. i 12. mjeseca terapije u više

   vremenskih točaka vršene su pretrage kako bi se utvrdila prisutnost protutijela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima, protutijela na adalimumab nađena su u 5,5% (58/1053) bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji nisu istodobno primali metotreksat incidencija je bila 12,4% u odnosu na 0,6% u bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

   U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, protutijela na adalimumab identificirana su u 15,8% (27/171) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primali metotreksat incidencija je bila 25,6% (22/86), u usporedbi s 5,9% (5/85) u bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat. U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do < 4 godine ili onih u dobi od 4 i više godina i tjelesne težine

   < 15 kg, protutijela na adalimumab nađena su u 7% (1/15) bolesnika, a taj je jedan bolesnik istodobno primao metotreksat.

   U bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom, protutijela na adalimumab identificirana su u 10,9% (5/46) bolesnika liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno primali metotreksat incidencija je bila 13,6% (3/22), u usporedbi s 8,3% (2/24) u bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

   U bolesnika sa psorijatičnim artritisom protutijela na adalimumab nađena su u 38/376 ispitanika (10%) liječenih adalimumabom. U bolesnika koji nisu istodobno uzimali metotreksat incidencija protutijela na adalimumab bila je 13,5% (24/178 ispitanika), u usporedbi sa 7% (14/198 ispitanika) u bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

   U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom protutijela na adalimumab nađena su u 17/204 (8,3%) ispitanika koji su primali adalimumab. U bolesnika koji nisu istodobno primali metotreksat incidencija protutijela na adalimumab bila je 16/185 (8,6%) u usporedbi s 1/19 (5,3%) bolesnika koji su primali adalimumab uz metotreksat.

   U bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, protutijela na adalimumab pronađena su u 8/152 ispitanika (5,3%) koji su bili kontinuirano liječeni adalimumabom.

   Protutijela na adalimumab nađena su u 7/269 ispitanika (2,6%) s Crohnovom bolešću i 19/487 ispitanika (3,9%) s ulceroznim kolitisom.

   U odraslih bolesnika sa psorijazom protutijela na adalimumab nađena su u 77/920 ispitanika (8,4%) liječenih adalimumabom kao monoterapijom.

   U odraslih bolesnika s plak psorijazom dugotrajno liječenih monoterapijom adalimumabom koji su sudjelovali u ispitivanju prekida i ponovnog uvođenja terapije, stopa protutijela na adalimumab nakon ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2,3%) bila je slična stopi zabilježenoj prije prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1,9%).

   U pedijatrijskih bolesnika s psorijazom, protutijela na adalimumab nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg.

   U bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, protutijela na adalimumab nađena su u 10/99 ispitanika (10,1%) liječenih adalimumabom.

   U bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, stopa stvaranja protutijela na adalimumab u bolesnika koji su primali adalimumab bila je 3,3%.

   U odraslih bolesnika s neinfektivnim uveitisom, protutijela na adalimumab nađena su u 4,8% (12/249) bolesnika liječenih adalimumabom.

   U pedijatrijskih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa, stopa stvaranja protutijela na adalimumab u bolesnika koji su primali adalimumab bila je 3%.

   Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije prikladno uspoređivati stope protutijela kod različitih lijekova.

   Pedijatrijska populacija

   Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

   Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocijenjene su u dvama ispitivanjima (pJIA I i II) u djece s aktivnim poliartikularnim ili poliartikularnim tijekom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

   pJIA-I

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od 4 do 17 godina) s poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja bolesnici su podijeljeni u dvije skupine, jednu koja je uzimala metotreksat (označena s MTX) i onu koja nije (označena s ne-MTX). Bolesnici u ne-MTX skupini ili nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dva tjedna prije uzimanja ispitivanog lijeka. Bolesnici su i dalje uzimali stabilne doze NSAIL-ova i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10 mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su primali 24 mg/m² lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg lijeka Humira, svaki drugi tjedan kroz 16 tjedana. Raspodjela bolesnika prema dobi te minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tijekom ove faze prikazan je u Tablici 25.

   Tablica 25

   Raspodjela bolesnika prema dobi i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi

   ispitivanja

   Dobne skupine	Početni broj bolesnika, n (%)	Minimalna doza, medijan doze i maksimalna doza
   4 do 7 godina	31 (18,1)	10, 20 i 25 mg
   8 do 12 godina	71 (41,5)	20, 25 i 40 mg
   13 do 17 godina	69 (40,4)	25, 40 i 40 mg

   Bolesnici koji su u 16. tjednu pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30 (American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizirani u dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primati ili 24 mg/m² lijeka Humira, do maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svaki drugi tjedan kroz 32 tjedna ili do razbuktavanja bolesti. Razbuktavanje bolesti definiralo se kao pogoršanje za ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih kriterija za pedijatrijski ACR, prisutnošću ≥ 2 aktivna zgloba i poboljšanjem za > 30% u najviše 1 od 6 kriterija. Nakon 32 tjedna ili nakon razbuktavanja bolesti bolesnici su mogli biti uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja.

   Tablica 26

   Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA

   Skupina	MTX		Bez MTX-a
   Faza
   Otvorena uvodna – 16 tjedana
   Pedijatrijski odgovor ACR 30 (n/N)	94,1% (80/85)		74,4% (64/86)
   	Ishodi za djelotvornost
   Dvostruko slijepa –32 tjedna	Humira/MTX(N=38)	Placebo/MTX(N=37)	Humira(N=30)	Placebo(N=28)
   Razbuktavanje bolesti na kraju razdoblja od 32tjednaa (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
   Medijan vremena do razbuktavanja bolesti	>32 tjedna	20 tjedana	>32 tjedna	14 tjedana

   a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 nakon 48 tjedana bili su značajno veći nego u skupini koja je uzimala placebo

   bp=0,015 cp=0,031

   Među bolesnicima koji su imali odgovor u 16. tjednu (n=144), pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70/90 održali su se i do šest godina u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su uzimali lijek Humira tijekom cijeloga ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i 8 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17 godina, liječeno 6 ili više godina.

   Ukupni odgovori uglavnom su bili bolji i manje je bolesnika razvilo protutijela uz kombiniranu terapiju lijekom Humira i metotreksatom nego uz monoterapiju lijekom Humira. Uzimajući to u obzir, preporučuje se da se Humira daje u kombinaciji s metotreksatom, a u monoterapiji samo u onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna (vidjeti dio 4.2).

   pJIA II

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15 kg) s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su primali 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od 20 mg, svaki drugi tjedan kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz najmanje 24 tjedna. Tijekom ispitivanja, većina ispitanika je istodobno uzimala metotreksat, a manje njih je prijavilo primjenu kortikosteroida ili NSAIL-a.

   U 12. i 24. tjednu, pedijatrijski odgovor ACR30 bio je 93,5%, odnosno 90,0%, što je utvrđeno na temelju zabilježenih podataka. Udio ispitanika s pedijatrijskim odgovorom ACR50/70/90 u 12. i 24. tjednu bio je 90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. tjednu (n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do 60 tjedana u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su primali lijek Humira kroz ovo razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je liječeno 60 tjedana ili duže.

   Artritis povezan s entezitisom

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) s umjerenim artritisom povezanim s entezitisom. Bolesnici su bili randomizirani i primali su ili 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svaki drugi tjedan

   tijekom 12 tjedana. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svaki drugi tjedan supkutano tijekom najviše 192 dodatna tjedna. Primarna mjera ishoda bila je postotna promjena broja aktivnih zglobova zahvaćenih artritisom (oticanje koje nije posljedica deformacije ili zglobovi smanjene pokretljivosti uz bol i/ili osjetljivost) od početka ispitivanja do 12. tjedna, koja je postignuta uz srednji postotak smanjenja od -62,6% (medijan postotka promjene -88,9%) u bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira u usporedbi s -11,6% (medijan postotka promjene -50,0%) u bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata za broj aktivnih zglobova zahvaćenih artritisom održalo se tijekom otvorenog razdoblja kroz 156 tjedana ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom Humira koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno, većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera ishoda kao što su broj mjesta zahvaćenih entezitisom, broj osjetljivih zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i pedijatrijski odgovor ACR 70.

   Plak psorijaza u djece

   Djelotvornost lijeka Humira ocjenjivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 114 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 ili više godina s teškom kroničnom plak psorijazom (koja se definirala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela od > 20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% uz vrlo debele lezije ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) u kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

   Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 40 mg),

   0,4 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom tjedno (do najviše 25 mg). U 16. tjednu, pozitivan odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomiziranih za primanje doze od 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan ili za liječenje MTX-om.

   Tablica 27: Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u

   16. tjednu

   	MTXa N=37	Humira 0,8 mg/kg svaki drugi tjedanN=38
   PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
   PGA: bez bolesti/minimalnoc	15 (40,5%)	23 (60,5%)
   a MTX = metotreksatb P=0,027, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-ac P=0,083, Humira 0,8 mg/kg naspram MTX-a

   U bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tijekom razdoblja do najviše 36 tjedana te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stupnja). Bolesnici su zatim ponovno započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan tijekom dodatnih 16 tjedana, a stope odgovora primijećene tijekom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

   U otvorenom razdoblju ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' održali su se tijekom dodatna 52 tjedna, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

   Adolescentni gnojni hidradenitis

   Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Djelotvornost adalimumaba u liječenju adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđa se na temelju dokazane djelotvornosti i povezanosti izloženosti i odgovora u

   odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tijek bolesti, patofiziologija i učinici lijeka u suštini slični kao u odraslih osoba pri istim razinama izloženosti. Sigurnost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji s gnojnim hidradenitisom temelji se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).

   Crohnova bolest u djece

   Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40 kg ili ≥ 40 kg) u 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i uključujući) 6 i 17 godina s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću (engl. Crohn's disease, CD), definiranom rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohnove bolesti u djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje ako je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno (uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Sudjelovati su mogli i bolesnici koji su izgubili odgovor na prethodno liječenje infliksimabom ili koji ga nisu podnosili.

   Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80 mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.

   U četvrtom tjednu su ispitanici randomizirani u omjeru 1:1 na temelju njihove tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom dozom održavanja, kako je prikazano u Tablici 28.

   Tablica 28 Režim održavanja

   Tjelesna težina bolesnika	Niska doza	Standardna doza
   < 40 kg	10 mg svaki drugi tjedan	20 mg svaki drugi tjedan
   ≥ 40 kg	20 mg svaki drugi tjedan	40 mg svaki drugi tjedan

   Rezultati djelotvornosti

   Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je klinička remisija u 26. tjednu, definirana kao PCDAI rezultat

   ≤ 10.

   Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definirano kao smanjenje PCDAI rezultata za barem

   15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su u Tablici 29. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora prikazane su u Tablici 30.

   Tablica 29Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece PCDAI klinička remisija i odgovor
   	Standardna doza40/20 mg svaki drugi tjedanN = 93	Niska doza 20/10 mg svaki drugi tjedanN = 95	Pvrijednost*
   26. tjedan
   Klinička remisija	38,7%	28,4%	0,075
   Klinički odgovor	59,1%	48,4%	0,073
   52. tjedan
   Klinička remisija	33,3%	23,2%	0,100
   Klinički odgovor	41,9%	28,4%	0,038
   * p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

   Tablica 30Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djecePrestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula
   	Standardna doza40/20 mg svaki drugi tjedan	Niska doza20/10 mg svaki drugi tjedan	P vrijednost1
   Prekinuta primjena kortikosteroida	N= 33	N=38
   26. tjedan	84,8%	65,8%	0,066
   52. tjedan	69,7%	60,5%	0,420
   Prekinuta primjena imunomodulatora2	N=60	N=57
   52. tjedan	30,0%	29,8%	0,983
   Remisija fistula3	N=15	N=21
   26. tjedan	46,7%	38,1%	0,608
   52. tjedan	40,0%	23,8%	0,303

   1 p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

   2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u 26. tjednu ili kasnije, prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterij kliničkog odgovora

   3 definirano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja

   U obje skupine su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja) indeksa tjelesne mase i brzine rasta u 26. i 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti.

   Također su u obje skupine u odnosu na početne vrijednosti zabilježena statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života (uključujući IMPACT III).

   Stotinu bolesnika (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je sudjelovanje u otvorenom dugotrajnom produžetku ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 bolesnika koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) bolesnika i dalje imalo klinički odgovor prema PCDAI rezultatu.

   Ulcerozni kolitis u djece

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju provedenom u 93 pedijatrijska bolesnika u dobi od 5 do 17 godina s umjerenim do teškim oblikom ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3 boda, potvrđen centralno očitanim rezultatima endoskopije) koji nisu postigli

   zadovoljavajući odgovor ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju. Oko 16% bolesnika u ispitivanju nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a. Bolesnicima koji su primali kortikosteroide pri uključivanju bilo je dopušteno postupno smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. tjedna.

   U indukcijskom razdoblju ispitivanja 77 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 3:2 za primanje dvostruko slijepog liječenja lijekom Humira u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu ili u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu te placeba u 1. tjednu i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u

   2. tjednu. Obje su skupine primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. tjednu i u 6. tjednu. Nakon izmjene i dopune plana ispitivanja, preostalih 16 bolesnika koji su se uključili u indukcijsko razdoblje primilo je otvoreno liječenje lijekom Humira u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu.

   U 8. tjednu 62 bolesnika koja su pokazala klinički odgovor prema djelomičnom Mayo rezultatu (engl. Partial Mayo Score, PMS; definiran kao smanjenje PMS-a ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) ravnomjerno su randomizirana za primanje dvostruko slijepog liječenja održavanja lijekom Humira u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan ili doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan. Prije izmjene i dopune plana ispitivanja 12 dodatnih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor prema PMS-u randomizirano je za primanje placeba, no nije uključeno u potvrdnu analizu djelotvornosti.

   Razbuktavanje bolesti definirano je kao povećanje PMS-a od barem 3 boda (za bolesnike s PMS-om od 0 do 2 u 8. tjednu), barem 2 boda (za bolesnike s PMS-om od 3 do 4 u 8. tjednu) ili barem 1 bod (za bolesnike s PMS-om od 5 do 6 u 8. tjednu).

   Bolesnici koji su ispunili kriterije za razbuktavanje bolesti u 12. tjednu ili kasnije, randomizirani su za primanje ponovne indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili doze od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i nakon toga su nastavili primati svoje doze prema režimu održavanja.

   Rezultati djelotvornosti

   Koprimarne mjere ishoda ispitivanja bile su klinička remisija prema PMS-u (definirana kao PMS ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u 8. tjednu i klinička remisija prema ukupnom Mayo rezultatu (engl. Full Mayo Score, FMS) (definirana kao rezultat Mayo ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u

   52. tjednu u bolesnika koji su postigli klinički odgovor prema PMS-u u 8. tjednu.

   Stope kliničke remisije prema PMS-u u 8. tjednu za pojedine dvostruko slijepe indukcijske skupine bolesnika koje su primale lijek Humira prikazane su u Tablici 31.

   Tablica 31: Klinička remisija prema PMS-u u 8. tjednu

   	Humiraa Maksimalno 160 mg u nultom tjednu / placebo u 1. tjednuN = 30	Humirab, cMaksimalno 160 mg u nultom tjednu i 1. tjednuN = 47
   Klinička remisija	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
   a Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu, placebo u 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednub Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednuc Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu lijeka Humira od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu Napomena 1: obje su indukcijske skupine primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. tjednu i u 6. tjednuNapomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u 8. tjednu smatralo se danisu ispunili mjeru ishoda

   U 52. tjednu klinička remisija prema FMS-u u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu, klinički odgovor prema FMS-u (definiran kao smanjenje rezultata Mayo ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu, cijeljenje sluznice (definirano kao Mayo endoskopski podrezultat ≤ 1) u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu, klinička remisija prema FMS-u u bolesnika u remisiji u 8. tjednu i udio ispitanika s remisijom bez kortikosteroida prema FMS-u u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu procijenjeni su za bolesnike koji su primali lijek Humira u dvostruko slijepim dozama održavanja od maksimalno 40 mg svaki drugi tjedan (0,6 mg/kg) i 40 mg svaki tjedan (0,6 mg/kg) (Tablica 32).

   Tablica 32: Rezultati djelotvornosti u 52. tjednu

   	Humiraa Maksimalno 40 mg svakidrugi tjedanN=31	Humirab Maksimalno 40 mg svakitjedanN=31
   Klinička remisija ubolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
   Klinički odgovor ubolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
   Cijeljenje sluznice u bolesnika s odgovoromprema PMS-u u 8. tjednu	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
   Klinička remisija u bolesnika u remisiji premaPMS-u u 8. tjednu	9/21 (42,9 %)	10/22 (45,5 %)
   Remisija bez kortikosteroida u bolesnika s odgovorom prema PMS-uu 8. tjednuc	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
   a Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedanb Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedanc U bolesnika koji su na početku ispitivanja primali istodobnu terapiju kortikosteroidimaNapomena: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u 52. tjednu ili koji su randomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje održavanja smatralo seda nemaju odgovora za mjere ishoda u 52. tjednu

   Dodatne istraživačke mjere ishoda djelotvornosti uključivale su klinički odgovor prema indeksu aktivnosti ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (definiran kao smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 bodova u odnosu na početne vrijednosti) i kliničku remisiju prema PUCAI-u (definirana kao PUCAI < 10) u 8. i 52. tjednu (Tablica 33).

   Tablica 33: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI-u

   	8. tjedan
   	Humiraa Maksimalno 160 mg unultom tjednu / placebo u 1. tjednu N = 30	Humirab,c Maksimalno 160 mg u nultom tjednu i 1. tjednuN = 47
   Klinička remisija premaPUCAI-u	10/30 (33,3%)	22/47 (46,8%)
   Klinički odgovor premaPUCAI-u	15/30 (50,0%)	32/47 (68,1%)
   	52. tjedan
   	Humirad Maksimalno 40 mg svakidrugi tjedanN = 31	Humirae Maksimalno 40 mg svaki tjedanN = 31
   Klinička remisija prema PUCAI-u u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8.tjednu	14/31 (45,2%)	18/31 (58,1%)
   Klinički odgovor prema PUCAI-u u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8.tjednu	18/31 (58,1%)	16/31 (51,6%)
   a Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu, placebo u 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednub Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednuc Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu lijeka Humira od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednud Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedane Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedanNapomena 1: obje su indukcijske skupine primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. tjednu i u 6. tjednuNapomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u 8. tjednu smatralo se da nisu ispunili mjere ishodaNapomena 3: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u 52. tjednu ili koji surandomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje održavanja smatralo se da nemaju odgovora za mjere ishoda u 52. tjednu

   Među bolesnicima koji su liječeni lijekom Humira i koji su primili ponovno indukcijsko liječenje tijekom razdoblja održavanja, 2/6 (33%) postiglo je klinički odgovor prema FMS-u u 52. tjednu.

   Kvaliteta života

   U skupinama liječenim lijekom Humira zabilježena su klinički značajna poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u rezultatima IMPACT III upitnika i u rezultatima upitnika o radnoj učinkovitosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) kojeg su popunjavali njegovatelji.

   Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na početne vrijednosti primijećeno je za skupine liječene adalimumabom, a klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti zabilježeno je u ispitanika koji su primali visoku dozu održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/kg) svaki tjedan.

   Uveitis u djece

   Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko maskiranom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 90 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan s JIA i koji su bili refraktorni na najmanje

3. tjedana liječenja metotreksatom. Bolesnici su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne težine < 30 kg) odnosno 40 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne težine ≥ 30 kg) svaki drugi tjedan u kombinaciji s metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarna mjera ishoda bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'. Kriteriji koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja upale oka, djelomično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih popratnih očnih bolesti ili pogoršanje popratnih očnih bolesti, nedopuštena istodobna primjena drugih lijekova te prekid liječenja na dulje razdoblje.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odgodio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 3, P < 0,0001 iz log-rang testa). Medijan vremena do neuspjeha liječenja iznosio je 24,1 tjedan u ispitanika koji su primali placebo, dok se u ispitanika liječenih adalimumabom medijan vremena do neuspjeha liječenja nije mogao procijeniti jer je do neuspjeha liječenja došlo u manje od polovice tih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje omjer hazarda (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

VJEROJATNOST NEUSPJEHA LIJEČENJA

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja uveitisa u djece

VRIJEME (TJEDNI)

Liječenje Placebo Adalimumab Napomena: P = Placebo (broj bolesnika pod rizikom); H = HUMIRA (broj bolesnika pod rizikom).

Apsorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 40 mg, adalimumab se sporo apsorbira i raspodjeljuje, a vršne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba procijenjena nakon primjene jednokratne supkutane doze od 40 mg u tri ispitivanja bila je 64%. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0,5 mg/kg (~40 mg) klirens je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednji poluvijek u terminalnoj fazi iznosi približno dva tjedna. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tekućini nekolicine bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg/ml (bez istodobne primjene metotreksata), odnosno 8 do 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom razmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svaka dva tjedna, odnosno svakog tjedna.

Nakon primjene 24 mg/m² (maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) u dobi od 4 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene od 20. do 48. tjedna) bila je 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

U bolesnika s poliartikularnim JIA u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg, nakon primjene 24 mg/m² adalimumaba srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m² (maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u 24. tjednu) bila je

8,8 ± 6,6 µg/ml za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 µg/ml uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon supkutane primjene 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan u odraslih bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 68. tjednu iznosila je 8,0 ± 4,6 µg/ml.

U odraslih bolesnika sa psorijazom, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tijekom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svaki drugi tjedan.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. tjednu iznosile su približno 7 do 8 µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svaki tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. tjedna iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente s gnojnim hidradenitisom je 40 mg svaki drugi tjedan. Budući da veličina tijela može utjecati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tjelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svaki tjedan.

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s Crohnovom bolešću, nakon udarne doze od 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 40 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5 μg/ml, odnosno 12 μg/ml ako je udarna doza bila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu. U bolesnika s Crohnovom bolešću koji su primali dozu održavanja od 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7 μg/ml.

U pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću, otvorena indukcijska doza adalimumaba bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultom, odnosno drugom tjednu, ovisno o graničnoj vrijednosti za tjelesnu težinu od 40 kg. U četvrtom su tjednu bolesnici na temelju tjelesne težine randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je dobivala standardnu dozu (40/20 mg svaki drugi tjedan) ili nisku dozu (20/10 mg svaki drugi tjedan) kao terapiju održavanja. Srednje vrijednosti (±SD)

najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u 4. tjednu bile su 15,7 ± 6,6 µg/ml u bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg (160/80 mg) i 10,6 ± 6,1 µg/ml u bolesnika tjelesne težine < 40 kg (80/40 mg).

U bolesnika koji su nastavili terapiju na koju su randomizirani, srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u 52. tjednu bile su 9,5 ± 5,6 µg/ml za skupinu koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 µg/ml za skupinu koja je primala nisku dozu. Srednje vrijednosti najniže koncentracije održale su se u bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki drugi tjedan kroz 52 tjedna. U bolesnika čija je učestalost doziranja povišena sa svaka dva tjedna na svaki tjedan, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u 52. tjednu bile su 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, tjedno) i 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, tjedno).

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s ulceroznim kolitisom, nakon udarne doze od 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. U bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom lijeka Humira od 40 mg svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze određene na temelju tjelesne težine od 0,6 mg/kg (maksimalno

40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5,01 ± 3,28 µg/ml u

52. tjednu. Za bolesnike koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 15,7 ± 5,60 μg/ml u 52. tjednu.

U odraslih bolesnika s uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultom tjednu i zatim 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u pedijatrijskih bolesnika s uveitisom predviđena je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze u djece u dobi od < 6 godina. Predviđene razine izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modeliranjem i simulacijom predviđena je usporediva izloženost adalimumabu i djelotvornost adalimumaba u bolesnika liječenih dozom od 80 mg svaki drugi tjedan i u onih liječenih dozom od 40 mg svaki tjedan (uključujući odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom, gnojnim hidradenitisom, ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću ili psorijazom, bolesnike s adolescentnim gnojnim hidradenitisom i pedijatrijske bolesnike tjelesne težine ≥ 40 kg s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje u pedijatrijskoj populaciji

Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovica maksimalne vjerojatnosti za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. S povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno', u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 μg/ml (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na temelju podataka dobivenih u više od 1300 bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s bolesnikovom tjelesnom težinom. Nakon prilagodbe za razlike u tjelesnoj težini, činilo se da spol i dob imaju minimalnog učinka na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su razine slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za protutijela na adalimumab) niže u bolesnika s mjerljivim razinama protutijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Humira nije ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

manitol polisorbat 80 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica lijeka Humira može se čuvati na temperaturama do maksimalno 25°C u trajanju do 14 dana. Štrcaljku ili brizgalicu mora se zaštiti od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 14 dana.

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

• 1 napunjena štrcaljka (0,4 ml sterilne otopine) s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

• 2 napunjene štrcaljke (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

• 4 napunjene štrcaljke (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

• 6 napunjenih štrcaljki (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

  Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

  Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu od strane bolesnika koja sadrži napunjenu štrcaljku. Štrcaljka koja se nalazi unutar brizgalice je izrađena od stakla tipa I, s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

  Pakiranja:

• 1 napunjena brizgalica (0,4 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom, u blisteru.

• 2 napunjene brizgalice (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

• 4 napunjene brizgalice (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

• 6 napunjenih brizgalica (0,4 ml sterilne otopine), svaka s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

Na tržištu se ne moraju nalaziti svi oblici i veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.