Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg tvrde kapsule

Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg indiciran je:

• kao zamjenska terapija za liječenje hipertenzije u odraslih bolesnika kojima je stanje dovoljno dobro kontrolirano istodobnom primjenom perindoprila, indapamida, amlodipina i bisoprolola u navedenim dozama, ali u obliku zasebnih lijekova

• kao dodatna terapija za liječenje rezistentne hipertenzije u odraslih bolesnika kojima krvni tlak nije dovoljno dobro kontroliran perindoprilom u dozi od 10 mg, indapamidom u dozi od

  2,5 mg i amlodipinom u maksimalnoj podnošljivoj dozi (5 mg ili 10 mg).

Doziranje

Odrasli

Uobičajena doza je jedna kapsula jedanput na dan, a uzima se ujutro, prije doručka. Fiksna kombinacija doza nije prikladna za početno liječenje.

Ako je potrebno promijeniti dozu, titraciju treba provesti primjenom pojedinačnih sastavnica kao zasebnih lijekova.

Kad se razmatra prekid liječenja, preporučuje se postupno smanjivati dozu primjenom pojedinačnih sastavnica kao zasebnih lijekova jer nagli prekid primjene bisoprolola može dovesti do povrata simptoma.

Posebne populacije

Starije osobe (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata smanjena je u starijih osoba.

Starije osobe mogu se liječiti lijekom Quadrixam u skladu s bubrežnom funkcijom.

Oštećenje bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4):

Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje učestalo kontroliranje razina kreatinina i kalija.

Kod teškog oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 30 - 60 ml/min) kontraindicirano je liječenje lijekom Quadrixam u dozama od 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg.

U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindicirana je i istodobna primjena lijeka Quadrixam s aliskirenom (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2):

Liječenje lijekom Quadrixam kontraindicirano je kod teškog oštećenja jetrene funkcije.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije Quadrixam treba primjenjivati uz oprez jer nisu utvrđene preporučene doze amlodipina za te bolesnike.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Quadrixam u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena u djece i adolescenata.

Način primjene

Peroralno.

• Preosjetljivost na djelatne tvari, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, druge inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (engl. angiotensin converting enzyme, ACE) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Akutno zatajenje srca ili tijekom epizoda dekompenziranog zatajivanja srca koje zahtijeva i.v. inotropnu terapiju

• Hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda

• Neliječeno dekompenzirano zatajivanje srca

• AV blok drugog ili trećeg stupnja (bez srčanog elektrostimulatora)

• Sindrom bolesnog sinusa

• Sinoatrijski blok

• Simptomatska bradikardija (srčana frekvencija manja od 60 otkucaja u minuti prije početka liječenja)

• Simptomatska hipotenzija (sistolički krvni tlak < 100 mmHg)

• Šok, uključujući kardiogeni šok

• Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. aortna stenoza visokog stupnja)

• Teška bronhijalna astma

• Teški oblici periferne arterijske okluzivne bolesti ili teški oblici Raynaudova sindroma

• Neliječen feokromocitom (vidjeti dio 4.4)

• Metabolička acidoza

• Dijaliza

• Izvantjelesne terapije kod kojih krv dolazi u doticaj s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

• Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min)

• Umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/min) za kombinacije koje sadrže 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg perindoprila/indapamida/amlodipina/bisoprolola (tj. Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg i Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg)

• Značajna obostrana stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije koja vodi u jedini funkcionalni bubreg (vidjeti dio 4.4)

• Hipokalijemija

• Angioedem (Quinckeov edem) povezan s prethodnim liječenjem ACE inhibitorima u anamnezi (vidjeti dio 4.4)

• Nasljedni/idiopatski angioedem

• Teško oštećenje jetrene funkcije

• Jetrena encefalopatija

• Istodobna primjena lijeka Quadrixam i lijekova koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Quadrixam se ne smije uvesti manje od 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

Sva upozorenja i mjere opreza pri uporabi za pojedinačne sastavnice odnose se i na Quadrixam.

Kad se primjenjuje kao dodatna terapija, lijek treba uvesti tek nakon što se potvrdi da se bolesnik pridržava postojeće trojne terapije.

Prekid liječenja

Liječenje bisoprololom ne smije se naglo prekinuti, osobito u bolesnika s ishemijskom srčanom bolešću, osim ako to nije jasno indicirano, jer može doći do privremenog pogoršanja srčane bolesti. Uvođenje i prekid liječenja bisoprololom zahtijevaju redovito praćenje. Dozu treba postupno smanjivati, primjenom pojedinačnih sastavnica kao zasebnih lijekova, idealno tijekom razdoblja od dva tjedna, te po potrebi istodobno uvesti nadomjesnu terapiju.

Zatajivanje srca/teška srčana insuficijencija

Bolesnike sa zatajivanjem srca treba liječiti uz oprez. U dugoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s teškim zatajivanjem srca (NYHA stupnja III i IV), u skupini liječenoj amlodipinom prijavljena je viša incidencija plućnog edema nego u onoj koja je primala placebo. Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca jer oni mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

Bolesnicima s teškom srčanom insuficijencijom (stupnja IV) liječenje treba uvesti pod nadzorom liječnika uz primjenu smanjene početne doze. Liječenje beta-blokatorima u bolesnika s hipertenzijom i srčanom insuficijencijom ne smije se prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

AV blok prvog stupnja

Bisoprolol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s AV blokom prvog stupnja.

Prinzmetalova angina

Zabilježeni su slučajevi koronarnog vazospazma. Unatoč visokoj selektivnosti bisoprolola za β₁ receptore, kod njegove primjene bolesnicima s Prinzmetalovom anginom ne mogu se u potpunosti isključiti napadaji angine.

Hipertenzijska kriza

Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost amlodipina kod hipertenzijske krize.

Periferna arterijska okluzivna bolest

Bolesnici se mogu pojačano žaliti na smetnje, osobito na početku liječenja.

Ateroskleroza

Rizik od hipotenzije prisutan je u svih bolesnika, ali poseban je oprez potreban u onih s ishemijskom srčanom bolešću ili cerebralnom cirkulacijskom insuficijencijom, kojima liječenje treba započeti niskom dozom.

Bronhospazam (bronhijalna astma, opstruktivne bolesti dišnih putova)

Iako kardioselektivni (β₁) beta-blokatori mogu manje utjecati na plućnu funkciju od neselektivnih beta-blokatora, baš kao sve beta-blokatore, treba ih izbjegavati u bolesnika s opstruktivnim bolestima dišnih putova, osim ako ne postoje uvjerljivi klinički razlozi za njihovu primjenu. U tom se slučaju Quadrixam može primjenjivati uz oprez. U bolesnika s opstruktivnim bolestima dišnih putova

liječenje bisoprololom treba započeti najmanjom mogućom dozom, a bolesnike pažljivo nadzirati zbog moguće pojave novih simptoma (npr. dispneje, nepodnošenja napora, kašlja). Kod bronhijalne astme ili drugih kroničnih opstruktivnih plućnih bolesti koje mogu izazvati simptome potrebno je istodobno primjenjivati bronhodilatacijsku terapiju. U bolesnika s astmom ponekad može doći do povećanja otpora dišnih putova, pa će možda trebati povećati dozu stimulansa β² receptora.

Kašalj

Kod primjene ACE inhibitora prijavljen je suhi kašalj. Karakteriziraju ga ustrajna priroda i povlačenje nakon prekida liječenja. U slučaju pojave tog simptoma treba razmotriti jatrogenu etiologiju. Ako se primjena ACE inhibitora i dalje smatra poželjnom, može se razmotriti nastavak liječenja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koje se stavlja pod opću anesteziju beta-blokatori smanjuju incidenciju aritmija i ishemije miokarda tijekom uvođenja anestezije i intubacije, kao i post-operacijskom periodu. Trenutna je preporuka nastaviti terapiju održavanja beta-blokatorima tijekom perioperacijskog razdoblja.

Anesteziolog mora biti svjestan primjene beta-blokatora zbog mogućih interakcija s drugim lijekovima koje bi mogle dovesti do bradiaritmije, slabljenja refleksne tahikardije i smanjene refleksne sposobnosti nadomještanja izgubljene krvi. Ako se smatra potrebnim prekinuti liječenje

beta-blokatorima prije kirurškog zahvata, to treba učiniti postupno i dovršiti približno 48 sati prije anestezije.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima mogu izazvati hipotenziju u slučaju anestezije, osobito ako se primjenjuje anestetik s hipotenzijskim potencijalom.

Stoga se liječenje dugodjelujućim ACE inhibitorima kao što je perindopril preporučuje prekinuti jedan dan prije kirurškog zahvata kad god je to moguće.

Kombinacija s antagonistima kalcija, antiaritmicima skupine I i centralno djelujućim antihipertenzivima

Načelno se ne preporučuje primjena bisoprolola s antagonistima kalcija verapamilskog ili diltiazemskog tipa, antiaritmicima skupine I i centralno djelujućim antihipertenzivima (vidjeti dio 4.5).

Litij

Obično se ne preporučuje primjena litija u kombinaciji s perindoprilom/indapamidom (vidjeti dio 4.5).

Dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Stoga se ne preporučuje dvojna RAAS blokada kombinacijom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se dvojna blokada smatra posve neophodnom, smije se provoditi isključivo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Lijekovi s poštednim učinkom na kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij Obično se ne preporučuje kombinacija perindoprila i lijekova s poštednim učinkom na kalij, nadomjestaka kalija ili zamjena za sol koje sadrže kalij (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima prijavljene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom koji nemaju drugih komplicirajućih faktora neutropenija se javlja rijetko.

Perindopril treba primjenjivati uz izuzetan oprez u bolesnika s bolešću vezivnog tkiva, bolesnika liječenih imunosupresijskom terapijom, onih liječenih alopurinolom ili prokainamidom ili bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih faktora, osobito ako imaju otprije postojeće oštećenje bubrežne funkcije. U nekih od tih bolesnika razvile su se ozbiljne infekcije, koje u nekim slučajevima nisu odgovorile na intenzivnu antibiotičku terapiju. Ako se perindopril primjenjuje u takvih bolesnika, preporučuje se povremeno kontrolirati broj bijelih krvnih stanica i uputiti bolesnike da prijave svaki znak infekcije (npr. grlobolju, vrućicu) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril, rijetko je prijavljen angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana (vidjeti dio 4.8). On se može javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. U takvim slučajevima treba odmah prekinuti liječenje lijekom Quadrixam i uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja bolesnika (za nagli prekid liječenja vidjeti i raniji odlomak „Prekid liječenja“). U slučajevima kad je oticanje bilo ograničeno na lice i usne obično se povuklo bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može biti smrtonosan. U slučaju zahvaćenosti jezika, glotisa ili grkljana kod koje je vjerojatna opstrukcija dišnih putova odmah treba uvesti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati supkutanu primjenu otopine adrenalina u omjeru 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) i/ili mjere za osiguravanje prohodnosti dišnih putova.

U crnaca liječenih ACE inhibitorima prijavljena je viša incidencija angioedema nego u pripadnika drugih rasa.

Bolesnici koji u anamnezi imaju angioedem nepovezan s primjenom ACE inhibitora mogli bi biti izloženi povećanom riziku od angioedema tijekom liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.3).

Kombinacija perindoprila i sakubitrila/valsartana kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan ne smiju se uvesti manje od 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekine, liječenje perindoprilom ne smije se uvesti manje od 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora i inhibitora neprilizina (npr. racekadotrila), mTOR inhibitora (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i gliptina (npr. linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina) može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje mogu i ne moraju pratiti dišne tegobe) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez pri uvođenju racekadotrila,

mTOR inhibitora (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i gliptina (npr. linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina) bolesnicima koji već uzimaju ACE inhibitor.

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima rijetko je prijavljen crijevni angioedem. Ti su se bolesnici žalili na bol u abdomenu (ponekad praćenu mučninom ili povraćanjem); u nekim slučajevima bolesnici nisu prethodno imali angioedem lica, a razine C-1 esteraze bile su im normalne. Angioedem se dijagnosticirao postupcima koji su uključivali CT oslikavanje abdomena ili ultrazvuk ili tijekom kirurškog zahvata, a simptomi su se povukli nakon prekida primjene ACE inhibitora. Crijevni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika liječenih ACE inhibitorima koji se žale na bol u abdomenu.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Prijavljeni su izolirani slučajevi u kojima su bolesnici liječeni ACE inhibitorima imali dugotrajne i po život opasne anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa).

ACE inhibitore treba primjenjivati uz oprez u alergičnih bolesnika koji se podvrgavaju desenzibilizaciji te izbjegavati u onih koji se liječe imunoterapijom otrovom opnokrilaca. Međutim, u bolesnika kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzibilizacija te bi se reakcije mogle spriječiti privremenim prekidom primjene ACE inhibitora najmanje 24 sata prije liječenja (za nagli prekid liječenja vidjeti i raniji odlomak „Prekid liječenja“).

Kao i drugi beta-blokatori, bisoprolol može povećati i osjetljivost na alergene i težinu anafilaktoidnih reakcija. Liječenjem adrenalinom ne postiže se uvijek očekivan terapijski učinak.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze

U rijetkim su slučajevima bolesnici liječeni ACE inhibitorima doživjeli po život opasne anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (engl. low density lipoprotein; LDL) uz primjenu dekstran sulfata. Te su se reakcije izbjegle privremenim prekidom liječenja ACE inhibitorima prije svake afereze (za nagli prekid liječenja vidjeti i raniji odlomak „Prekid liječenja“).

Anafilaktoidne reakcije u bolesnika na hemodijalizi

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima u kojih se istodobno provodila dijaliza visokopropusnim membranama (npr. AN 69^®) prijavljene su anafilaktoidne reakcije. U tih bolesnika treba razmotriti uporabu drugačije vrste membrane za dijalizu ili primjenu antihipertenziva iz nekog drugog razreda lijekova.

Bubrežna funkcija

• Učinak kombiniranog lijeka Quadrixam nije se ispitivao u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Za doziranje lijeka Quadrixam kod oštećenja bubrežne funkcije treba se pridržavati preporuka za pojedinačne sastavnice primijenjene u obliku zasebnih lijekova.

• Kod teškog oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

• U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina< 60 ml/min) kontraindicirano je liječenje lijekom Quadrixam u dozama koje sadrže 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg perindoprila/indapamida/amlodipina/bisoprolola (tj. Quadrixam

  10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg i Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).

• U određenih bolesnika s hipertenzijom bez otprije postojećih primjetnih bubrežnih lezija kod kojih nalazi krvnih pretraga za ocjenu bubrežne funkcije pokazuju funkcijsku bubrežnu insuficijenciju liječenje treba prilagoditi (za nagli prekid liječenja vidjeti i raniji odlomak

  „Prekid liječenja“). U tih će bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje uključivati često kontroliranje razine kalija i kreatinina, prvo nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom razdoblja stabilne terapije. Zatajivanje bubrega prvenstveno je prijavljeno u bolesnika s teškim zatajivanjem srca ili podležećim zatajivanjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ovaj se lijek obično ne preporučuje u slučaju obostrane stenoze bubrežnih arterija ili samo jednog funkcionalnog bubrega.

• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, deplecije vode i elektrolita itd.). Kod primjene perindoprila opažena je izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, osobito tijekom značajne deplecije vode i elektrolita (zbog prehrane sa strogo ograničenim unosom natrija ili dugotrajnog liječenja diureticima), u bolesnika kojima je krvni tlak na početku bio nizak te u slučajevima stenoze bubrežnih arterija, kongestivnog zatajivanja srca ili ciroze praćene edemom i ascitesom. Stoga bi blokiranje tog

  sustava ACE inhibitorom, osobito pri njegovoj prvoj primjeni i tijekom prva dva tjedna liječenja, moglo uzrokovati iznenadan pad krvnog tlaka i/ili porast plazmatskih razina kreatinina, ukazujući na funkcijsku bubrežnu insuficijenciju. Vrijeme do nastupa obično varira, a u rijetkim slučajevima nastup može biti akutan.

  U takvim slučajevima liječenje treba uvesti u smanjenoj dozi i zatim je postupno povećavati. U bolesnika s ishemijskom srčanom ili cerebrovaskularnom bolešću prevelik pad krvnog tlaka može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog incidenta.

• Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici potpuno su djelotvorni samo kad je bubrežna funkcija normalna ili tek neznatno oštećena (razine kreatinina ispod približno 25 mg/l, tj.

  220 µmol/l za odraslu osobu). U starijih osoba plazmatsku razinu kreatinina treba prilagoditi u skladu s dobi, tjelesnom težinom i spolom.

  Hipovolemija kao posljedica gubitka vode i natrija uslijed primjene diuretika na početku liječenja dovodi do smanjenja glomerularne filtracije. To može dovesti do porasta razina ureje i kreatinina u krvi. Ta privremena funkcijska bubrežna insuficijencija nema štetnih posljedica u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, ali može pogoršati već postojeće oštećenje bubrežne funkcije.

• Amlodipin se u bolesnika sa zatajivanjem bubrega može primjenjivati u normalnim dozama.

  Promjene plazmatskih koncentracija amlodipina nisu u korelaciji sa stupnjem oštećenja bubrežne funkcije.

  Hipotenzija te deplecija vode i natrija

• U slučaju otprije postojeće deplecije natrija (osobito u osoba sa stenozom bubrežnih arterija) postoji rizik od iznenadne hipotenzije. Stoga treba redovito provoditi pretrage zbog mogućih kliničkih znakova deplecije vode i elektrolita, uz koju se istodobno može javiti i epizoda proljeva ili povraćanja. U takvih bolesnika treba redovito kontrolirati plazmatske razine elektrolita.

  Izražena hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju izotonične fiziološke otopine. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja. Nakon ponovne uspostave zadovoljavajućeg krvnog volumena i krvnog tlaka liječenje se može ponovno uvesti primjenom smanjene doze ili samo jedne od sastavnica.

• Budući da smanjenje razina natrija na početku može biti asimptomatsko, redovite su pretrage neophodne. Pretrage treba provoditi češće u starijih osoba i bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

  Svaki diuretik može uzrokovati hiponatrijemiju, ponekad s vrlo ozbiljnim posljedicama. Hiponatrijemija u kombinaciji s hipovolemijom može biti uzrok dehidracije i ortostatske hipotenzije. Istodobni gubitak kloridnih iona može za posljedicu imati sekundarnu kompenzacijsku metaboličku alkalozu, ali se incidencija i stupanj tog učinka smatraju neznatnima.

  Renovaskularna hipertenzija

  Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak, bolesnicima s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivni kirurški zahvat ili u kojih se takav zahvat ne može izvesti koristiti mogu inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima.

  Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kod liječenja ACE inhibitorima u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije koja vodi u jedini funkcionalni bubreg (vidjeti dio 4.3). Tome može pridonijeti i liječenje diureticima. Gubitak bubrežne funkcije moguć je i uz samo neznatne promjene serumskih razina kreatinina, čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

  Ako se Quadrixam propisuje bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, liječenje treba započeti u bolničkom okruženju primjenom male doze uz praćenje bubrežne funkcije i razina kalija jer se u nekih bolesnika razvila funkcijska bubrežna insuficijencija koja se povukla nakon prekida liječenja.

  Razine kalija

• Kombinacija indapamida, perindoprila, amlodipina i bisoprolola ne sprječava nastup hipokalijemije, osobito u bolesnika sa šećernom bolešću ili onih sa zatajivanjem bubrega. Kao

  kod svih antihipertenziva koji se primjenjuju u kombinaciji s diuretikom, potrebno je redovito pratiti plazmatske razine kalija.

• U nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril, opažena su povećanja serumskih razina kalija. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje bubrežne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, određene istodobne događaje, osobito dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istodobnu primjenu diuretika s poštednim učinkom na kalij (npr. spironolaktona, eplerenona, triamterena ili amilorida), nadomjestaka kalija ili zamjena za sol koje sadrže kalij te primjenu drugih lijekova povezanih s povećanjem serumskih razina kalija (npr. heparina ili kotrimoksazola, koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), a osobito antagonista aldosterona ili blokatora angiotenzinskih receptora. Primjena nadomjestaka kalija, diuretika s poštednim učinkom na kalij ili zamjena za sol koje sadrže kalij, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, može dovesti do značajnog povećanja serumskih razina kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike s poštednim učinkom na kalij i blokatore angiotenzinskih receptora treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe

  ACE inhibitorima, uz praćenje serumskih razina kalija i bubrežne funkcije. Ako se istodobna primjena prethodno navedenih lijekova ocijeni prikladnom, treba je provoditi uz oprez i često kontroliranje serumskih razina kalija (vidjeti dio 4.5).

• Deplecija kalija praćena hipokalijemijom velik je rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Hipokalijemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, prvenstveno kod teške hipokalijemije. Rizik od pada razina kalija

(< 3,4 mmol/l) treba eliminirati u nekim visokorizičnim populacijama kao što su starije i/ili neuhranjene osobe (neovisno o tome uzimaju li više lijekova), bolesnici s cirozom koji imaju edem i ascites, bolesnici s koronarnom bolešću i bolesnici sa zatajivanjem srca.

U takvim slučajevima hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Riziku su izložene i osobe s dugim QT intervalom, neovisno o tome je li on urođen ili mu je uzrok jatrogen. Baš kao i bradikardija, hipokalijemija djeluje kao faktor koji pridonosi nastupu teških poremećaja srčanog ritma, osobito torsades de pointes, koji mogu biti smrtonosni.

U svakom je slučaju potrebno češće kontrolirati razine kalija. Prvo mjerenje plazmatskih razina kalija treba provesti tijekom prvih tjedan dana nakon početka liječenja.

Ako se utvrdi da su razine kalija niske, treba ih korigirati. Hipokalijemija koju prate niske serumske koncentracije magnezija može biti refraktorna na liječenje ako se razine magnezija u serumu ne korigiraju.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija kroz mokraću te tako uzrokovati blago i prolazno povećanje plazmatskih razina kalcija. Izraženo povećanje razina kalcija može biti povezano s nedijagnosticiranom hiperparatireozom. U tom slučaju liječenje treba prekinuti prije ocjene funkcije doštitne žlijezde (vidjeti dio 4.8).

Magnezij u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i njima srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija kroz mokraću, što može dovesti do hipomagnezijemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Oštećenje jetrene funkcije

Učinak kombiniranog lijeka Quadrixam nije se ispitivao u bolesnika s jetrenom disfunkcijom. Uzimajući u obzir učinak svake pojedinačne sastavnice ove kombinacije, primjena lijeka Quadrixam kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, a u onih s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije treba ga primjenjivati uz oprez.

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana sa sindromom koji počinje kolestatskom žuticom i uznapreduje do fulminantne nekroze jetre te (ponekad) smrti. Mehanizam u pozadini tog sindrom nije razjašnjen. Bolesnicima koji primjenjuju ACE inhibitore i kod kojih se

razviju žutica ili izražena povišenja vrijednosti jetrenih enzima treba prekinuti liječenje ACE inhibitorima te uvesti odgovarajuće medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije bilježe se produljen poluvijek amlodipina i više vrijednosti AUC-a; nisu utvrđene preporuke za doziranje. Stoga amlodipin treba uvesti u nižoj dozi te primjenjivati uz oprez i na početku liječenja i pri povećanju doze.

Jetrena encefalopatija

Kad je jetrena funkcija narušena, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu uzrokovati jetrenu encefalopatiju (osobito u slučaju neravnoteže elektrolita), koja može uznapredovati do kome uslijed zatajivanja jetre.

Ako se to dogodi, primjenu lijeka Quadrixam treba odmah prekinuti (za nagli prekid liječenja vidjeti i raniji odlomak „Prekid liječenja“).

Mokraćna kiselina

Bolesnici s hiperuricemijom mogu biti skloniji napadajima gihta.

Feokromocitom

Bolesnicima s feokromocitomom bisoprolol se smije dati tek nakon blokade α-receptora.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom u načelu neće odgovoriti na liječenje antihipertenzivima koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se primjena ovog lijeka u takvih bolesnika ne preporučuje.

Bolesnici sa šećernom bolešću

U bolesnika sa šećernom bolešću koji su ovisni o inzulinu (spontana sklonost povišenim razinama kalija) liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika uz primjenu smanjene početne doze.

U osoba sa šećernom bolešću koje su se prethodno liječile oralnim antidijabeticima ili inzulinom potrebno je pažljivo pratiti glikemijske vrijednosti, i to tijekom prvih mjesec dana liječenja

ACE inhibitorom.

U osoba sa šećernom bolešću važno je pratiti razine glukoze u krvi, osobito kad su razine kalija niske. Bisoprolol može maskirati simptome hipoglikemije (npr. tahikardiju ili palpitacije).

Strogi post

Bisoprolol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se pridržavaju strogog posta.

Fotoosjetljivost

Kod primjene tiazida i njima srodnih diuretika prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Ako reakcija fotoosjetljivosti nastupi tijekom liječenja, preporučuje se njegov prekid (za nagli prekid liječenja vidjeti i raniji odlomak „Prekid liječenja“). Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštititi područja izložena sunčevoj svjetlosti ili umjetnim

UVA zrakama.

Psorijaza

Bolesnicima s aktivnom psorijazom ili psorijazom u anamnezi beta-blokatori (npr. bisoprolol) smiju se dati tek nakon pažljive ocjene omjera koristi i rizika.

Tireotoksikoza

Liječenje bisoprololom može maskirati simptome tireotoksikoze.

Koroidni izljev, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamid ili njegovi derivati mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do koroidnog izljeva praćenog oštećenjem vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjenja oštrine vida ili boli u oku, a obično se javljaju u rasponu od nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon uvođenja lijeka. Neliječen akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje uključuje prekid primjene lijeka što je prije

moguće. Ako intraokularni tlak i nakon toga nije pod kontrolom, možda će trebati razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u anamnezi.

Trudnoća

ACE inhibitori ne smiju se uvoditi tijekom trudnoće. Ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na neku drugu antihipertenzijsku terapiju koja je dokazano sigurna za primjenu u trudnoći. Kad se potvrdi trudnoća, treba odmah zaustaviti liječenje ACE inhibitorima i uvesti zamjensku terapiju, ako je to prikladno (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.6).

Razlike s obzirom na etničko porijeklo

Kao i drugi inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima, perindopril se čini manje djelotvornim u snižavanju krvnog tlaka kod crnaca nego kod pripadnika drugih rasa, što bi mogla biti posljedica više prevalencije stanja koja karakterizira smanjena aktivnost renina u populaciji crnaca s hipertenzijom.

Starije osobe

Prije početka liječenja treba ocijeniti bubrežnu funkciju i odrediti razine kalija. Nakon uvođenja liječenja početnu dozu treba prilagoditi u skladu s odgovorom krvnog tlaka na terapiju, osobito u slučaju deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadan nastup hipotenzije.

U starijih se osoba doza amlodipina mora povećavati uz oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Sportaši

Sportaši moraju znati da ovaj lijek sadrži djelatnu tvar koja može izazvati pozitivan nalaz testa na zabranjene supstance (doping).

Pomoćne tvari

Quadrixam sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) primjenom kombinacije ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) nego primjena samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna je primjena ACE inhibitora i sakubitrila/valsartana kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Sakubitril/valsartan ne smiju se uvesti manje od 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Quadrixam ne smije se uvesti manje od 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i gliptina (npr. linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina) može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji izazivaju hiperkalijemiju

Iako serumske razine kalija obično ostaju unutar normalnog raspona, u nekih bolesnika liječenih lijekom Quadrixam može se javiti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili razredi lijekova mogu povećati učestalost hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici s poštednim učinkom na kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL-ovi, heparini, imunosupresivi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer se zna da trimetoprim djeluje kao diuretik s poštednim učinkom na kalij, kao što je amilorid. Kombinacija tih lijekova povećava rizik od

hiperkalijemije. Stoga se kombinacija lijeka Quadrixam s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako

je istodobna primjena indicirana, te lijekove treba primjenjivati uz oprez i često kontroliranje serumskih razina kalija.

Kontraindicirana istodobna primjena (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren: U bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije bilježi se povećan rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije te pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti.

Izvantjelesne terapije kod kojih krv dolazi u doticaj s negativno nabijenim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija uz uporabu određenih visokopropusnih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) te afereza lipoproteina male gustoće uz primjenu dekstran sulfata, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti uporabu drugačije vrste membrane za dijalizu ili primjenu antihipertenziva iz nekog drugog razreda lijekova.

• antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

• antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilij, sotalol)

• neki antipsihotici:

• druge tvari (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin)

S obzirom na učinke pojedinačnih sastavnica ovog kombiniranog lijeka na trudnoću, primjena lijeka Quadrixam ne preporučuje se u prvom tromjesečju trudnoće, osim ako klinička indikacija žene ne zahtijeva liječenje fiksnom kombinacijom doza perindoprila, indapamida, amlodipina i bisoprolola. Quadrixam je kontraindiciran za primjenu tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Quadrixam se ne preporučuje za primjenu tijekom dojenja. Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili trajno/privremeno obustaviti liječenje lijekom Quadrixam, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Trudnoća

Perindopril

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu pouzdani, ali se ne može isključiti malo povećanje tog rizika. Ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na neku drugu antihipertenzijsku terapiju koja je dokazano sigurna za primjenu u trudnoći. Kad se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima i uvesti zamjensku terapiju, ako je to prikladno.

Zna se da izlaganje ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kod ljudi inducira fetotoksičnost (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, zakašnjelo okoštavanje lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajivanje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ako od drugog tromjesečja trudnoće dođe do izlaganja ACE inhibitorima, preporučuje se ultrazvučnim pregledom provjeriti bubrežnu funkciju i lubanju.

Novorođenčad majki koje su uzimale ACE inhibitore treba pažljivo nadzirati zbog moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Indapamid

Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci o primjeni indapamida u trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća).

Dugotrajno izlaganje tiazidima tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen majčine plazme i protok krvi kroz maternicu i posteljicu, što može dovesti do ishemije ploda i posteljice te zastoja u rastu. Osim toga, nakon izlaganja blizu termina poroda rijetko su prijavljeni slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Amlodipin

Nije ustanovljena sigurnost primjene amlodipina tijekom trudnoće u ljudi.

U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Bisoprolol

Bisoprolol ostvaruje farmakološke učinke koji mogu djelovati štetno na trudnoću i/ili plod/novorođenče. Blokatori β-adrenoreceptora općenito smanjuju perfuziju posteljice, što se povezuje sa zastojem u rastu, smrću u maternici, spontanim pobačajem i prijevremenim porodom. Mogući su štetni učinci na plod i novorođenče (npr. hipoglikemija i bradikardija). Ako se liječenje blokatorima

β-adrenoreceptora smatra neophodnim, prednost treba dati selektivnim blokatorima β¹-adrenoreceptora.

Bisoprolol se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije posve neophodno. Ako se liječenje bisoprololom smatra nužnim, treba pratiti protok krvi kroz maternicu i posteljicu te rast ploda. U slučaju štetnih učinaka na trudnoću ili plod potrebno je razmotriti druge moguće terapije.

Novorođenče treba pažljivo nadzirati. Simptomi hipoglikemije i bradikardije načelno se očekuju unutar prva 3 dana.

Dojenje

Perindopril

Budući da nema dostupnih informacija o primjeni perindoprila tijekom dojenja, njegova se primjena ne preporučuje te se prednost daje drugim terapijama koje su dokazano sigurne za primjenu tijekom dojenja, osobito ako žena doji novorođenče ili nedonošče.

Indapamid

Nema dovoljno informacija o izlučivanju indapamida/njegovih metabolita u majčino mlijeko. Mogu se javiti preosjetljivost na derivate sulfonamida i hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Indapamid je blisko srodan tiazidnim diureticima, čija se primjena tijekom dojenja povezuje sa smanjenom laktacijom ili čak njezinom supresijom.

Amlodipin

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Interkvartilni raspon udjela majčine doze koji se prenosi na dojenče procjenjuje se na 3 - 7%, a maksimalan udio iznosi 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Bisoprolol

Nije poznato izlučuju li se bisoprolol/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Stoga se ne preporučuje dojenje tijekom primjene bisoprolola.

Plodnost

Perindopril i indapamid

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na ženkama i mužjacima štakora nisu pokazala učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se nikakvi učinci na plodnost ljudi.

Amlodipin

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala prijavljene su reverzibilne biokemijske promjene glave spermija. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom su ispitivanju na štakorima zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Bisoprolol

Nema dostupnih kliničkih podataka o utjecaju na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja učinaka lijeka Quadrixam na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bisoprolol, perindopril i indapamid ne utječu izravno na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali u nekih se bolesnika mogu javiti pojedinačne reakcije povezane s niskim krvnim tlakom, osobito na početku liječenja, nakon promjene terapije ili pri istodobnoj konzumaciji alkohola.

Amlodipin može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici osjećaju omaglicu, glavobolju, umor, slabost ili mučninu, mogla bi im biti smanjena sposobnost reagiranja.

Zbog toga im sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima može biti narušena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave kod primjene perindoprila, indapamida, amlodipina i bisoprolola kao zasebnih lijekova su omaglica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, poremećaj vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, bradikardija, navale crvenila, pogoršanje zatajivanja srca, hipotenzija (i s njome povezani učinci), kašalj, dispneja, poremećaji probavnog sustava (bol u abdomenu, konstipacija, proljev, dispepsija, mučnina, povraćanje, promjena obrasca pražnjenja crijeva), pruritus, osip, makulopapularni osip, hladni ekstremiteti, mišićni grčevi, oticanje gležnjeva, astenija, edem i umor te hipokalijemija.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave opažene tijekom liječenja perindoprilom, indapamidom, amlodipinom ili bisoprololom (tijekom kliničkih ispitivanja i/ili kod primjene zasebnih djelatnih tvari nakon njihova stavljanja u promet), a navode se prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*Za spontano prijavljene nuspojave učestalost je izračunata na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su se uspoređivale doze indapamida od 1,5 mg i 2,5 mg analiza plazmatskih razina kalija pokazala je o dozi ovisan učinak indapamida:

• Indapamid 1,5 mg: Nakon 4 - 6 tjedana liječenja koncentracija kalija u plazmi iznosila je

  < 3,4 mmol/l u 10% bolesnika te < 3,2 mmol/l u 4% bolesnika. Srednja vrijednost pada plazmatske koncentracije kalija nakon 12 tjedana liječenja iznosila je 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: Nakon 4 - 6 tjedana liječenja koncentracija kalija u plazmi iznosila je

< 3,4 mmol/l u 25% bolesnika te < 3,2 mmol/l u 10% bolesnika. Srednja vrijednost pada plazmatske koncentracije kalija nakon 12 tjedana liječenja iznosila je 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju lijekom Quadrixam u ljudi.

Perindopril/indapamid Simptomi

Najvjerojatnija nuspojava u slučaju predoziranja je hipotenzija, koju ponekad prate mučnina, povraćanje, grčevi, omaglica, pospanost, konfuzija i oligurija koja može uznapredovati do anurije (zbog hipovolemije). Može doći do poremećaja ravnoteže soli i vode (niske razine natrija, niske razine kalija).

Liječenje

Prve su mjere koje treba poduzeti brza eliminacija primijenjenog lijeka ispiranjem želuca i/ili primjenom aktivnog ugljena, nakon čega slijedi normalizacija ravnoteže tekućina i elektrolita u specijaliziranom centru.

Ako dođe do izražene hipotenzije, ona se može zbrinuti polijeganjem bolesnika na leđa tako da mu je glava spuštena. Po potrebi se može primijeniti intravenska infuzija izotonične fiziološke otopine ili neka druga metoda povećanja volumena tekućine u tijelu.

Perindoprilat, koji je aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (vidjeti dio 5.2).

Amlodipin

Iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi je ograničeno.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi predoziranje velikim dozama moglo dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije i potencijalno refleksne tahikardije.

Prijavljena je izražena i obično dugotrajna sistemska hipotenzija, koja je u nekim slučajevima uključivala šok sa smrtnim ishodom.

Kao posljedica predoziranja amlodipinom rijetko je prijavljen nekardiogeni plućni edem koji može imati odgođen nastup (24 - 48 sati nakon ingestije) i zahtijevati ventilacijsku potporu. Tome mogu pridonijeti rane mjere oživljavanja (uključujući hiperhidraciju) koje se provode radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca.

Liječenje

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često kontroliranje srčane i dišne funkcije, podizanje ekstremiteta te praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena mokraće.

Za normalizaciju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka može se primijeniti vazokonstriktor, pod uvjetom da za to nema kontraindikacija. Učinci blokade kalcijevih kanala mogu se neutralizirati intravenskim kalcijevim glukonatom.

U nekim slučajevima pomoći može i ispiranje želuca. U zdravih se dobrovoljaca pokazalo da uzimanje ugljena do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina smanjuje brzinu apsorpcije amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine, dijaliza vjerojatno neće pomoći.

Bisoprolol Simptomi

Kod predoziranja (npr. dnevna doza od 15 mg umjesto 7,5 mg) prijavljeni su AV blok trećeg stupnja, bradikardija i omaglica. Općenito su najčešći znakovi koji se mogu očekivati kod predoziranja

beta-blokatorom bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i hipoglikemija. Dosad je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (najviše 2000 mg) u bolesnika s hipertenzijom i/ili koronarnom srčanom bolešću, kod kojih su zabilježene bradikardija i/ili hipotenzija; svi su se bolesnici oporavili. Bilježi se velika interindividualna varijabilnost osjetljivosti na samo jednu visoku dozu bisoprolola, a ta je osjetljivost vjerojatno vrlo visoka u bolesnika sa zatajivanjem srca. Stoga se tim bolesnicima liječenje mora uvesti uz postupno povećavanje doze prema rasporedu navedenom u dijelu 4.2.

Liječenje

U slučaju predoziranja treba prekinuti liječenje bisoprololom te uvesti potpornu i simptomatsku terapiju. Ograničeni podaci ukazuju na to da se bisoprolol u zanemarivoj mjeri uklanja dijalizom. S

obzirom na očekivano farmakološko djelovanje i preporuke za druge beta-blokatore, potrebno je razmotriti sljedeće opće mjere kad to klinička situacija iziskuje.

Bradikardija

Primijeniti intravenski atropin. Ako odgovor nije dovoljno dobar, može se oprezno primijeniti izoprenalin ili neki drugi lijek koji ima pozitivna kronotropna svojstva. U nekim će slučajevima možda trebati transvenski ugraditi srčani elektrostimulator.

Hipotenzija

Treba primijeniti intravenske tekućine i vazopresore. Pomoći može i intravenski glukagon.

AV blok (drugog ili trećeg stupnja)

Bolesnike treba pažljivo pratiti te liječiti infuzijom izoprenalina ili transvenskom ugradnjom srčanog elektrostimulatora.

Akutno pogoršanje zatajivanja srca

Primijeniti i.v. diuretike, inotropne lijekove, vazodilatatore.

Bronhospazam

Primijeniti bronhodilatacijsku terapiju kao što su izoprenalin, β²-simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija Primijeniti i.v. glukozu.