Farmakoterapijska skupina: ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12 Mehanizam djelovanja

Predloženo tumačenje djelotvornosti aripiprazola u shizofreniji i bipolarnom poremećaju tipa I jest da

je ono posredovano kombinacijom djelomičnog agonizma s dopaminskim D2 i serotoninskim 5-HT1A receptorima i antagonizma sa serotoninskim 5-HT2A receptorima. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva u životinjskim modelima dopaminergičke hiperaktivnosti i agonistička svojstva u životinjskim modelima dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je in vitro pokazao visok afinitet vezanja za dopaminske D2 i D3, serotoninske 5-HT1A i 5-HT2A receptore i umjeren afinitet za dopaminske D4, serotoninske 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je također pokazao umjeren afinitet vezanja za mjesto ponovne pohrane serotonina i zanemariv afinitet za muskarinske receptore. Interakcija s drugim receptorima osim dopaminskog i serotoninskog podtipa može objasniti neke druge kliničke učinke aripiprazola.

Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 do 30 mg primijenjene jedanput dnevno u zdravih ispitanika tijekom 2 tjedna proizvele su o dozi ovisno smanjenje vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nukleus caudatusu i putamenu, kako se pokazalo pozitronskom emisijskom tomografijom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Shizofrenija

U tri kratkotrajna (4-6 tjedana), placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 1228 odraslih bolesnika s pozitivnim ili negativnim simptomima shizofrenije, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjima psihotičnih simptoma u usporedbi s placebom.

Aripiprazol je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom kontinuirane terapije u odraslih bolesnika koji su na početku liječenja pokazali terapijski odgovor. U haloperidolom kontroliranom ispitivanju, udio bolesnika u kojih se održao terapijski odgovor na lijek do 52. tjedna ispitivanja bio je sličan u obje skupine (aripiprazol 77 % i haloperidol 73 %). Ukupna stopa dovršetka ispitivanja bila je značajno viša u skupini bolesnika koji su uzimali aripiprazol (43 %) nego u onih na haloperidolu

(30 %). Stvarni rezultati na ocjenskim ljestvicama, uključujući PANSS i Montgomery-Asberg ocjensku skalu depresije, koji su se koristili kao sekundarne mjere ishoda, pokazali su značajno poboljšanje u odnosu na haloperidol.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana koje je uključilo stabilne odrasle bolesnike s kroničnom shizofrenijom, aripiprazol je imao značajno veće smanjenje stope relapsa, 34 % u skupini koja je uzimala aripiprazol u odnosu na 57 % u skupini koja je primala placebo.

Povećanje tjelesne težine

U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol inducira klinički značajno povećanje tjelesne težine. U 26-tjednom, olanzapinom kontroliranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju shizofrenije koje je uključilo 314 odraslih bolesnika i gdje je primarna mjera ishoda bilo povećanje tjelesne težine, značajno manje bolesnika imalo je povećanje tjelesne težine od najmanje 7 % u odnosu

na početnu vrijednost (tj. prirast od najmanje 5,6 kg na prosječnu početnu težinu od ~80,5 kg) u skupini na aripiprazolu (n = 18, ili 13 % bolesnika koji su se mogli procijeniti) u usporedbi sa skupinom koja je uzimala olanzapin (n = 45, ili 33 % bolesnika koji su se mogli procijeniti).

Lipidni parametri

U objedinjenoj analizi lipidnih parametara prikupljenih u placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika nije se pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajne promjene razine ukupnog kolesterola, triglicerida, HDL-a i LDL-a.

-Ukupni kolesterol: incidencija promjena u razinama od normalne (< 5,18 mmol/l) do visoke

(≥ 6,22 mmol/l) bila je 2,5 % za aripiprazol i 2,8 % za placebo, a srednja vrijednost promjene u odnosu

na početnu bila je −0,15 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,115) za aripiprazol i −0,11 mmol/l (95 % CI:

−0,148, −0,066) za placebo.

-Trigliceridi natašte: incidencija promjena u razinama od normalne (< 1,69 mmol/l) do visoke

(≥ 2,26 mmol/l) bila je 7,4 % za aripiprazol i 7,0 % za placebo, a srednja vrijednost promjene u odnosu

na početnu vrijednost iznosila je −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,046) za aripiprazol i

−0,07 mmol/l (95 % CI: −0,148, 0,007) za placebo.

-HDL: incidencija promjena u razinama od normalne (≥ 1,04 mmol/l) do niske (< 1,04 mmol/l) bila je 11,4 % za aripiprazol i 12,5 % za placebo, a srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost bila je −0,03 mmol/l (95 % CI: −0,046, −0,017) za aripiprazol i −0.04 mmol/l (95 % CI:

−0,056, −0,022) za placebo.

-LDL natašte: incidencija promjena u razinama od normalne (< 2,59 mmol/l) do visoke

(≥ 4,14 mmol/l) bila je 0,6 % za aripiprazol i 0,7 % za placebo, a srednja vrijednost promjene od

početne bila je −0,09 mmol/l (95 % CI: −0,139, −0,047) za aripiprazol i −0,06 mmol/l (95 % CI:

−0,116, −0,012) za placebo.

Prolaktin

Razine prolaktina evaluirane su u svim ispitivanjima svih doza aripiprazola (n = 28,242). Pojava hiperprolaktinemije ili povećanog prolaktina u serumu u bolesnika liječenih aripiprazolom (0,3 %) bila je slična rezultatima placebo ispitivanja (0,2 %). Za bolesnike liječene aripiprazolom, srednje vrijeme do početka hiperprolaktinemije bilo je 42 dana, a srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 34 dana.

Pojava hipoprolaktinemije ili smanjenog prolaktina u serumu u bolesnika liječenih aripiprazolom je 0,4 % u usporedbi s 0,02 % za bolesnike liječene placebom. Za bolesnike liječene aripiprazolom, srednje vrijeme do početka hipoprolaktinemije bilo je 30 dana, a srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 194 dana.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I

U dva trotjedna, placebom kontrolirana ispitivanja monoterapije fleksibilnom dozom u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol je pokazao nadmoćnu djelotvornost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma tijekom 3 tjedna. Ova su ispitivanja uključila bolesnike sa ili bez psihotičnih značajki i sa ili bez brzih ciklusa.

U jednom trotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije fiksnom dozom koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol se nije pokazao djelotvornijim od placeba.

U dva placebom kontrolirana i aktivno kontrolirana ispitivanja monoterapije u trajanju od 12 tjedana u bolesnika s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I sa ili bez psihotičnih značajki, aripiprazol je pokazao nadmoćnu djelotvornost u odnosu na placebo u 3. tjednu, a održanje učinka bilo je usporedivo s onim litija ili haloperidola u 12. tjednu. Sličan udio bolesnika imao je simptomatsku remisiju manije uz aripiprazol kao i uz litij ili haloperidol u 12. tjednu.

U šestotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I sa ili bez psihotičnih značajki i djelomičnim nedostatkom odgovora na monoterapiju litijem ili valproatom tijekom 2 tjedna pri terapijskim razinama tih lijekova u serumu, dodatak aripiprazola kao adjuvantne terapije pokazao je nadmoćnu djelotvornost u smanjenju maničnih simptoma u odnosu na monoterapiju litijem ili valproatom.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, nakon kojeg je uslijedio produžetak u trajanju od 74 tjedna, u maničnih bolesnika koji su postigli remisiju pomoću aripiprazola tijekom stabilizacijske faze prije randomizacije, aripiprazol se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja, prvenstveno u prevenciji ponavljanja manije, ali nije se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja depresije.

U placebom kontroliranom ispitivanju, koje je trajalo 52 tjedna, u bolesnika s trenutno prisutnim maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja tipa 1, koji su postigli kontinuiranu remisiju (Y-MRS i MADRS ukupni rezultat ≤ 12) s aripiprazolom (10 mg/dan do 30 mg/dan) kao adjuvantnom terapijom uz litij ili valproat tijekom 12 uzastopnih tjedana, adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je nadmoć u odnosu na placebo sa 46 %-tnim smanjenjem rizika (omjer hazarda je 0,54) u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja i sa 65 %-tnim smanjenjem rizika (omjer hazarda je 0,35) u prevenciji ponavljanja maničnog poremećaja u odnosu na adjuvantnu terapiju placebom, ali nije uspjela pokazati nadmoć u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja depresije. Adjuvantna terapija aripiprazolom se pokazala nadmoćnom u odnosu na placebo u sekundarnoj mjeri ishoda, rezultatu na CGI-BP ljestvici težine bolesti (manija). U ovom ispitivanju, bolesnicima su ispitivači dodijelili otvorenu monoterapiju litijem ili valproatom da se utvrdi djelomičan izostanak odgovora. Bolesnici su bili stabilizirani tijekom najmanje 12 uzastopnih tjedana na kombinaciji aripiprazola i jednakog stabilizatora raspoloženja. Stabilizirani bolesnici su zatim randomizirani u dvostruko slijepo ispitivanje u kojem su nastavili primati isti stabilizator raspoloženja u kombinaciji s aripiprazolom ili placebom. Četiri podskupine stabilizatora raspoloženja su se procjenjivale u randomiziranoj fazi: aripiprazol + litij, aripiprazol + valproat, placebo + litij, placebo + valproat. Kaplan- Meierove stope ponavljanja bilo koje epizode raspoloženja u adjuvantnoj terapijskoj skupini bile su 16 % kod kombinacije aripiprazol + litij te 18 % kod kombinacije aripiprazol + valproat u odnosu na 45 % kod kombinacije placebo + litij te 19 % kod kombinacije placebo + valproat.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata

U šestotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su bila uključena 302 adolescentna bolesnika sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) i prisutnim pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem psihotičnih simptoma u usporedbi s placebom. U podanalizi adolescentnih bolesnika u dobi od 15 do 17 godina, koji su činili 74 % ukupne populacije uključene u ispitivanje, primijećeno je održanje učinka tijekom 26-tjednog otvorenog produžetka ispitivanja.

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 60 do

89 tjedana u adolescentnih ispitanika (n = 146; u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom postojala je statistički značajna razlika u stopi relapsa psihotičnih simptoma između skupine koja je primala aripiprazol (19,39%) i skupine koja je primala placebo (37,50%). Točkovna procjena omjera hazarda (HR) iznosila je 0,461 (95 % interval pouzdanosti: 0,242-0,879) u ukupnoj populaciji. U analizi podskupina, točkovna procjena HR-a iznosila je 0,495 u ispitanika u dobi od 13 do 14 godina u odnosu na 0,454 u ispitanika u dobi od 15 do 17 godina. Međutim, procjena HR-a u mlađoj (u dobi od 13 do 14 godina) skupini nije bila precizna zbog manjeg broja ispitanika u toj skupini (aripiprazol,

n = 29; placebo, n = 12), a interval pouzdanosti ove procjene (u rasponu od 0,151 do 1,628) nije dopustio donošenje zaključka o prisutnosti terapijskog učinka. Nasuprot tome, 95%-tni interval pouzdanosti za HR u starijoj podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) iznosio je 0,242 do 0,879 pa se stoga moglo zaključiti da je u starijih bolesnika bio prisutan terapijski učinak.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u djece i adolescenata

Aripiprazol se ispitivao u 30-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo

296 djece i adolescenata (10-17 godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterije za bipolarni poremećaj tipa I s maničnim ili miješanim epizodama, s psihotičnim značajkama ili bez njih, i koji su na početku liječenja imali Y-MRS rezultat ≥ 20. Među bolesnicima uključenima u primarnu analizu

djelotvornosti, njih 139 u tom je trenutku imalo dijagnosticiran ADHD kao popratnu bolest.

Aripiprazol je bio superioran u odnosu na placebo kada je u pitanju promjena ukupnog

Y-MRS rezultata u 4. i 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. U post-hoc analizi je poboljšanje u odnosu na placebo bilo izraženije u bolesnika s ADHD-om kao povezanom popratnom bolešću nego u skupini koja nije imala ADHD i u kojoj nije primijećena razlika u odnosu na placebo. Prevencija recidiva nije utvrđena.

Tablica 1: Srednje poboljšanje YMRS rezultata u odnosu na početnu vrijednost prema popratnim psihijatrijskim bolestima

Popratne psihijatrijske bolesti	4. tjedan	12. tjedan	ADHD	4. tjedan	12. tjedan
ABILIFY 10 mg (n = 48)	14,9	15,1	ABILIFY 10 mg (n = 44)	15,2	15,6
ABILIFY 30 mg (n = 51)	16,7	16,9	ABILIFY 30 mg (n = 48)	15,9	16,7
Placebo (n = 52)a	7,0	8,2	Placebo (n = 47)b	6,3	7,0
Bez popratnih psihijatrijskih bolesti	4. tjedan	12. tjedan	Bez ADHD-a	4. tjedan	12. tjedan
ABILIFY 10 mg (n = 27)	12,8	15,9	ABILIFY 10 mg (n = 37)	12,7	15,7
ABILIFY 30 mg (n = 25)	15,3	14,7	ABILIFY 30 mg (n = 30)	14,6	13,4
Placebo (n = 18)	9,4	9,7	Placebo (n = 25)	9,9	10,0

a n = 51 u 4. tjednu

b n = 46 u 4. tjednu

Nuspojave koje su se najčešće javljale tijekom liječenja u bolesnika koji su primali dozu od 30 mg bili

su ekstrapiramidni poremećaj (28,3 %), somnolencija (27,3 %), glavobolja (23,2 %) i mučnina

(14,1 %). Srednja vrijednost povećanja tjelesne težine tijekom 30-tjednog razdoblja liječenja iznosila

je 2,9 kg u usporedbi s 0,98 kg u bolesnika koji su primali placebo.

Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2) Aripiprazol se ispitivao u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 8 tjedana [jedno s fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan), drugo s fiksnom dozom (5, 10 ili 15 mg/dan)] i jednom otvorenom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Početna doza u ovim ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan te je bila povećana na 5 mg/dan nakon tjedan dana, a potom se povećavala za 5 mg/dan svakih tjedan dana sve dok se nije postigla ciljna doza. Više od

75 % bolesnika bilo je mlađe od 13 godina. Aripiprazol je bio statistički djelotvorniji u usporedbi s placebom prema rezultatima na podljestvici Razdražljivosti ABC ljestvice (engl. Aberrant Behavior Checklist). Međutim, klinička važnost ovog nalaza nije ustanovljena. Profil sigurnosti uključio je povećanje tjelesne težine i promjene razine prolaktina. Trajanje dugoročnog ispitivanja sigurnosti bilo je ograničeno na 52 tjedna. U objedinjenim je ispitivanjima incidencija niske razine prolaktina u serumu u djevojčica (< 3 ng/ml) liječenih aripiprazolom iznosila 27/46 (58,7 %), a u dječaka

(< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). U placebom kontroliranim ispitivanjima srednja vrijednost povećanja tjelesne težine iznosila je 0,4 kg u skupinama koje su primale placebo i 1,6 kg u skupinama koje su primale aripiprazol.

Aripiprazol je ispitivan i u placebom kontroliranom ispitivanju dugotrajnog praćenja. Nakon stabiliziranja stanja na aripiprazolu (2-15 mg/dan) tijekom 13-26 tjedana, bolesnici sa stabilnim odgovorom sljedećih su 16 tjedana održavani na aripiprazolu ili su prebačeni na placebo.

Kaplan-Meierova stopa relapsa u 16. tjednu za bolesnike na aripiprazolu iznosila je 35 % dok je za one na placebu bila 52 %; omjer hazarda relapsa u tih 16 tjedana (aripiprazol/placebo) bio je 0,57 (nije statistički značajna razlika). Srednje povećanje tjelesne težine bolesnika tijekom faze stabilizacije (najviše 26 tjedana) u ispitanika na aripiprazolu iznosilo je 3,2 kg, a u drugoj fazi ispitivanja

(16 tjedana) zabilježeno je dodatno srednje povećanje od 2,2 kg u usporedbi s 0,6 kg u bolesnika koji su primali placebo. Ekstrapiramidni simptomi uglavnom su prijavljeni tijekom faze stabilizacije u

17 % bolesnika, pri čemu se u 6,5 % bolesnika pojavio i tremor.

Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2)

Djelotvornost aripiprazola bila je ispitana u pedijatrijskih ispitanika s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana u kojem su terapijske skupine primale fiksne doze na temelju tjelesne težine u rasponu od 5 mg na dan do 20 mg na dan, uz početnu dozu od 2 mg. Bolesnici su bili u dobi od 7 do 17 godina i imali su prosječno 30 bodova na početku ispitivanja za ukupni zbroj tikova na Yaleovoj općoj ljestvici težine tikova (engl. Total Tic Score – Yale Global Tic Severity Scale – TTS-YGTSS). Aripiprazol je pokazao poboljšanje na ljestvici TTS-YGTSS od početne vrijednosti do one u 8. tjednu od 13,35 u skupini koja je primala nisku dozu (5 mg ili 10 mg) i 16,94 u skupini koja je primala visoku dozu (10 mg ili 20 mg) u usporedbi s poboljšanjem od 7,09 u skupini koja je primala placebo.

Djelotvornost aripiprazola također je bila procijenjena u fleksibilnom rasponu doza od 2 mg na dan do 20 mg na dan uz početnu dozu od 2 mg u pedijatrijskih ispitanika s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 10 tjedana provedenom u Južnoj Koreji. Bolesnici su bili u dobi od 6 do 18 godina i imali su prosječno 29 bodova na ljestvici TTS-YGTSS na početku ispitivanja. Skupina koja je primala aripiprazol pokazala je poboljšanje od 14,97 na ljestvici TTS-YGTSS od početne vrijednosti do one u 10. tjednu u usporedbi s poboljšanjem od 9,62 u skupini koja je primala placebo.

S obzirom na veličinu terapijskog učinka u odnosu na veliki učinak placeba i nejasne učinke u pogledu psihosocijalnog funkcioniranja, u ova dva kratkotrajna ispitivanja nije ustanovljena klinička važnost pronađene djelotvornosti. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj djelotvornosti i sigurnosti aripiprazola u ovom promjenjivom poremećaju.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ABILIFY u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju shizofrenije te u liječenju bipolarnog afektivnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).