Vabysmo 120 mg/ml otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije, ATK oznaka:

S01LA09.

Mehanizam djelovanja

Faricimab je humanizirano bispecifično imunoglobulinsko G1 (IgG1) protutijelo koje djeluje tako da neutralizira i angiopoietin-2 (Ang-2) i vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A), čime inhibira dva različita signalizacijska puta.

Ang-2 uzrokuje nestabilnost krvnih žila tako što potiče destabilizaciju endotela, gubitak pericita i patološku angiogenezu, čime povećava vaskularno propuštanje (engl. leakage) i pospješuje upalu. Uz to, čini krvne žile osjetljivima na aktivnost VEGF-A i tako dodatno pridonosi destabilizaciji krvnih žila. Ang-2 i VEGF-A sinergijski povećavaju propusnost krvnih žila i pospješuju neovaskularizaciju.

Dvojnom inhibicijom Ang-2 i VEGF-A faricimab smanjuje propusnost i upalu krvnih žila, inhibira patološku angiogenezu i ponovno uspostavlja stabilnost krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

U šest ispitivanja faze III koja su opisana u nastavku opaženo je smanjenje medijana koncentracija slobodnog Ang-2 i slobodnog VEGF-A u oku u odnosu na početnu vrijednost, koje je zabilježeno od

7. dana nadalje.

nAMD

U ispitivanjima TENAYA i LUCERNE terapijske odluke u vremenskim točkama za ocjenu aktivnosti bolesti (20. i 24. tjedan) donosile su se na temelju objektivnih, unaprijed specificiranih vidnih i anatomskih kriterija, kao i na temelju kliničke ocjene nadležnog liječnika.

Srednja vrijednost smanjenja središnje debljine makule (engl. central subfield thickness, CST) od početne vrijednosti do vrijednosti u vrijeme posjeta radi ocjene primarne mjere ishoda (prosječna vrijednost za 40. - 48. tjedan) bila je usporediva s vrijednostima opaženima uz primjenu aflibercepta te je iznosila -137 µm odnosno -137 µm u bolesnika liječenih faricimabom koji se primjenjivao u intervalima od najviše 16 tjedana u odnosu na -129 µm odnosno -131 µm u bolesnika liječenih afliberceptom u ispitivanju TENAYA odnosno LUCERNE. Te su se srednje vrijednosti smanjenja CST-a održala tijekom 2. godine.

U obama je ispitivanjima u 48. tjednu opažen usporediv učinak faricimaba i aflibercepta na smanjenje nakupljanja intraretinalne tekućine (engl. intraretinal fluid, IRF) i subretinalne tekućine (engl. subretinal fluid, SRF) te PED-a. Ti su se učinci na IRF, SRF i PED održali u 2. godini. Uz to su opažene i usporedive promjene ukupne površine lezije uzrokovane neovaskularizacijom žilnice i smanjenje površine lezije zahvaćene vaskularnim propuštanjem u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih faricimabom i afliberceptom.

DME

U ispitivanjima YOSEMITE i RHINE ocjene aktivnosti bolesti na temelju kojih su se donosile terapijske odluke uključivale su i anatomske parametre povezane s makularnim edemom.

Srednja vrijednost smanjenja CST-a od početka ispitivanja do posjeta radi ocjene primarne mjere ishoda (prosječna vrijednost za 48. - 56. tjedan) bila je brojčano veća od one opažene uz aflibercept te je u ispitivanju YOSEMITE iznosila -207 µm u bolesnika koji su primali faricimab svakih 8 tjedana odnosno -197 µm u onih koji su ga primali prema prilagodljivom režimu primjene u intervalima od najviše 16 tjedana naspram -170 µm u bolesnika koji su primali aflibercept svakih 8 tjedana, dok su u ispitivanju RHINE te vrijednosti iznosile 196 µm, 188 µm odnosno 170 µm. Dosljedna smanjenja CST-a opažena su do kraja 2. godine. U obama je ispitivanjima udio bolesnika koji su postigli izostanak IRF-a i odsutnost DME-a (koji se definirao kao CST < 325 µm) tijekom 2 godine bio veći u objema skupinama liječenima faricimabom nego u onoj koja je primala aflibercept.

RVO

U ispitivanjima faze III u bolesnika s okluzijom ogranka mrežnične vene (engl. branch retinal vein occlusion, BRVO) (ispitivanje BALATON) i okluzijom središnje mrežnične vene (engl. central retinal vein occlusion, CRVO) / hemiretinalnom venskom okluzijom (engl. hemiretinal vein occlusion, HRVO) (ispitivanje COMINO) uz faricimab primijenjen svaka 4 tjedna opažena su smanjenja srednje vrijednosti CST-a od početka ispitivanja do 24. tjedna, koja su bila usporediva s onima opaženima uz aflibercept primijenjen svaka 4 tjedna. Srednja vrijednost smanjenja CST-a od početka ispitivanja do

24. tjedna iznosila je 311,4 μm uz faricimab primijenjen svaka 4 tjedna naspram 304,4 μm uz aflibercept primijenjen svaka 4 tjedna u ispitivanju BALATON, odnosno 461,6 μm uz faricimab naspram 448,8 μm uz aflibercept u ispitivanju COMINO. Smanjenja CST-a održala su se do 72. tjedna kad su bolesnici prešli na prilagodljiv režim primjene faricimaba u intervalima od najviše 16 tjedana.

U obama je ispitivanjima udio bolesnika koji su postigli izostanak IRF-a, izostanak SRF-a i izostanak makularnog edema (koji se definirao kao CST < 325 µm) tijekom 24 tjedna bio usporediv u skupini koja je primala faricimab svaka 4 tjedna i onoj koja je primala aflibercept svaka 4 tjedna. Ti su se rezultati održali do 72. tjedna kad su bolesnici prešli na prilagodljiv režim primjene faricimaba u intervalima od najviše 16 tjedana.

Klinička djelotvornost i sigurnost

nAMD

Sigurnost i djelotvornost faricimaba ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, multicentričnim, dvostruko maskiranim, aktivnim usporednim lijekom kontroliranim 2-godišnjim ispitivanjima neinferiornosti provedenima u bolesnika s nAMD-om, pod nazivom TENAYA i LUCERNE. Uključeno je ukupno 1329 bolesnika, a 1135 (85%) bolesnika dovršilo je ispitivanja do 112. tjedna. Ukupno je 1326 bolesnika primilo najmanje jednu dozu lijeka (664 njih faricimab). Dob bolesnika kretala se u rasponu od 50 do 99 godina, pri čemu je srednja vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) iznosila 75,9 (8,6) godina.

U obama su ispitivanjima bolesnici bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od dviju liječenih skupina

koje su primale:

• faricimab u dozi od 6 mg u intervalima od najviše 16 tjedana nakon početne 4 doze jedanput

  mjesečno

• aflibercept u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon početne 3 doze jedanput mjesečno

  Nakon primjene prve 4 doze jedanput mjesečno (0., 4., 8. i 12. tjedan) bolesnici randomizirani za liječenje faricimabom primali su lijek svakih 16 tjedana, svakih 12 tjedana ili svakih 8 tjedana, ovisno o ocjeni aktivnosti bolesti u 20. i 24. tjednu. Aktivnost bolesti ocjenjivala se na temelju objektivnih unaprijed specificiranih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST) kriterija, kao i kliničke ocjene nadležnog liječnika o prisutnosti makularnog krvarenja ili aktivnosti nAMD-a koji zahtijevaju liječenje (samo u 24. tjednu). Bolesnici su nastavili primati lijek u tim fiksnim intervalima do 60. tjedna bez dodatne terapije. Od 60. tjedna nadalje, bolesnici u skupini liječenoj faricimabom prešli su na prilagodljiv režim primjene, prema kojem se njihov interval liječenja mogao promijeniti, tj. produljiti za najviše

  4 tjedna (do primjene svakih 16 tjedana) ili smanjiti do intervala primjene svakih 8 tjedana na temelju automatizirane, objektivne ocjene unaprijed specificiranih vidnih (BCVA) i anatomskih (CST i makularno krvarenje) kriterija aktivnosti bolesti. Bolesnici u skupini koja je primala aflibercept nastavili su s primjenom lijeka svakih 8 tjedana tijekom cijelog razdoblja ispitivanja. Oba su ispitivanja trajala 112 tjedana.

  Rezultati

  U obama je ispitivanjima dokazana djelotvornost s obzirom na primarnu mjeru ishoda, koja se definirala kao srednja vrijednost promjene BCVA rezultata od početne vrijednosti do prosječne vrijednosti pri posjetima u 40., 44. i 48. tjednu, mjerena brojem slova na ljestvici iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Tablica 2 i Tablica 3). U obama su ispitivanjima bolesnici koji su primali faricimab u intervalima od najviše 16 tjedana postigli srednju vrijednost promjene početnog BCVA rezultata koja je bila neinferiorna onoj opaženoj u bolesnika liječenih afliberceptom svakih 8 tjedana u 1. godini, a ta su se poboljšanja vida održala do 112. tjedna. Na Slici 1 prikazana su poboljšanja BCVA rezultata od početka ispitivanja do 112. tjedna.

  Udio bolesnika u pojedinoj skupini s obzirom na interval liječenja u 112. tjednu ispitivanja TENAYA odnosno LUCERNE iznosio je:

• svakih 16 tjedana: 59% odnosno 67% bolesnika

• svakih 12 tjedana: 15% odnosno 14% bolesnika

• svakih 8 tjedana: 26% odnosno 19% bolesnika

Tablica 2: Ishodi za djelotvornost pri posjetima radi ocjene primarne mjere ishoda^a i u

2. godini^b u ispitivanju TENAYA

aProsječna vrijednost za 40., 44. i 48. tjedan; bProsječna vrijednost za 104., 108. i 112. tjedan BCVA: najbolja korigirana oštrina vida

ETDRS: ljestvica iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti LS (engl. least squares): metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Tablica 3: Ishodi za djelotvornost pri posjetima radi ocjene primarne mjere ishoda^a i u

2. godini^b u ispitivanju LUCERNE

aProsječna vrijednost za 40., 44. i 48. tjedan; bProsječna vrijednost za 104., 108. i 112. tjedan BCVA: najbolja korigirana oštrina vida

ETDRS: ljestvica iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti LS (engl. least squares): metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka ispitivanja do 2. godine (112. tjedna); objedinjeni podaci iz ispitivanja TENAYA i LUCERNE

I u ispitivanju TENAYA i u ispitivanju LUCERNE poboljšanja BCVA rezultata i CST-a od početka ispitivanja do 60. tjedna bila su usporediva u objema liječenima skupinama i odgovarala su onima opaženima u 48. tjednu.

U 60. tjednu 46% bolesnika u ispitivanju TENAYA i u ispitivanju LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 16 tjedana. Među njima je 69% bolesnika iz oba ispitivanja nastavilo primati terapiju svakih 16 tjedana do 112. tjedna bez skraćivanja intervala liječenja.

U 60. tjednu 80% bolesnika u ispitivanju TENAYA odnosno 78% bolesnika u ispitivanju LUCERNE primalo je terapiju u intervalu od ≥ 12 tjedana (svakih 16 ili svakih 12 tjedana). Među njima je 67% odnosno 75% bolesnika nastavilo primati terapiju u intervalu od ≥ 12 tjedana do 112. tjedna bez skraćivanja intervala liječenja na manje od 12 tjedana.

U 60. tjednu 33% bolesnika u ispitivanju TENAYA i u ispitivanju LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 12 tjedana. Među njima je 3,2% bolesnika iz ispitivanja TENAYA odnosno 0% bolesnika iz ispitivanja LUCERNE nastavilo primati terapiju svakih 12 tjedana do 112. tjedna.

U 60. tjednu 20% bolesnika iz ispitivanja TENAYA odnosno 22% bolesnika iz ispitivanja LUCERNE primalo je terapiju u intervalima od 8 tjedana. Među njima je 34% bolesnika iz ispitivanja TENAYA odnosno 30% bolesnika iz ispitivanja LUCERNE nastavilo primati terapiju svakih 8 tjedana do

112. tjedna.

Rezultati za djelotvornost u svim podskupinama pogodnima za ocjenu (npr. podskupinama prema dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, tipu lezija i veličini lezija) u svakom ispitivanju pojedinačno i u analizi objedinjenih podataka odgovarali su rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.

U obama je ispitivanjima faricimab primijenjen u intervalima od najviše 16 tjedana poboljšao unaprijed specificiranu mjeru ishoda za djelotvornost - srednju vrijednost promjene objedinjenog rezultata upitnika za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za bolesti oka (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) od početka ispitivanja do 48. tjedna, koja je

bila usporediva s onom opaženom uz aflibercept primijenjen svakih 8 tjedana i nadmašila graničnu

vrijednost od 4 boda. Veličina tih promjena odgovarala je povećanju BCVA rezultata za 15 slova.

U 112. tjednu incidencija očnih nuspojava u ispitivanom oku iznosila je 53,9% u skupini liječenoj faricimabom i 52,1% u skupini liječenoj afliberceptom, dok je incidencija nuspojava izvan oka iznosila 73,3% i 74,3% za navedene skupine (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ukupno 1029 bolesnika koji su prethodno završili sudjelovanje u ispitivanjima TENAYA ili LUCERNE bilo je uključeno u AVONELLE-X, dvogodišnji, multicentrični, dugoročni nastavak ispitivanja osmišljen za procjenu dugoročne sigurnosti i podnošljivosti intravitrealno primjenjenog faricimaba u dozi od 6 mg, prema prilagodljivom režimu doziranja.

Dugoročni sigurnosni profil faricimaba zabilježen u ispitivanju AVONELLE-X bio je u skladu s ispitivanjima TENAYA i LUCERNE.

DME

Sigurnost i djelotvornost faricimaba ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, multicentričnim, dvostruko maskiranim, aktivnim usporednim lijekom kontroliranim 2-godišnjim ispitivanjima neinferiornosti provedenima u bolesnika s DME-om (YOSEMITE i RHINE). U ta je dva ispitivanja bio uključen ukupno 1891 bolesnik, a 1622 (86%) bolesnika dovršila su 100 tjedana ispitivanja.

Ukupno je 1887 bolesnika primilo najmanje jednu dozu lijeka do 56. tjedna (1262 njih faricimab). Dob bolesnika kretala se u rasponu od 24 do 91 godine, pri čemu je srednja vrijednost (SD) iznosila 62,2 (9,9) godine. Ukupna je populacija uključivala i bolesnike koji prethodno nisu primali inhibitore VEGF-a (78%) i one koji su prije sudjelovanja u ispitivanju bili liječeni tim lijekovima (22%). U obama su ispitivanjima bolesnici bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje jednog od sljedeća tri terapijska režima:

• faricimaba u dozi od 6 mg svakih 8 tjedana nakon početnih 6 doza jedanput mjesečno

• faricimaba u dozi od 6 mg prema prilagodljivom režimu primjene u intervalima od 4, 8, 12 ili najviše 16 tjedana nakon početne 4 doze jedanput mjesečno

• aflibercepta u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon početnih 5 doza jedanput mjesečno

U skupini liječenoj u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana lijek se primjenjivao prema standardiziranom načelu „liječi i produži“. Interval primjene mogao se povećavati u koracima od 4 tjedna ili smanjivati u koracima od 4 ili 8 tjedana, ovisno o anatomskim i/ili vidnim ishodima na temelju podataka prikupljenih isključivo pri posjetima radi primjene ispitivanog lijeka.

Rezultati

U obama je ispitivanjima dokazana djelotvornost s obzirom na primarnu mjeru ishoda, koja se definirala kao srednja vrijednost promjene BCVA rezultata od početka ispitivanja do 1. godine (prosječna vrijednost pri posjetima u 48., 52. i 56. tjednu) mjereno brojem slova na ETDRS ljestvici. U obama su ispitivanjima bolesnici koji su primali faricimab u intervalima od najviše 16 tjedana postigli srednju vrijednost promjene BCVA rezultata od početka ispitivanja do 1. godine koja je bila neinferiorna onoj opaženoj u bolesnika liječenih afliberceptom svakih 8 tjedana, a to se poboljšanje vida održalo do kraja 2. godine.

Nakon primjene početne 4 doze jedanput mjesečno bolesnici liječeni faricimabom u prilagodljivim

intervalima od najviše 16 tjedana mogli su ukupno primiti najmanje 6, a najviše 21 injekciju do

96. tjedna. U 52. tjednu ispitivanja YOSEMITE odnosno RHINE 74% odnosno 71% bolesnika liječenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana postiglo je interval primjene od 16 ili 12 tjedana (53% odnosno 51% bolesnika primalo je lijek svakih 16 tjedana, a njih 21% odnosno 20% svakih 12 tjedana). Među tim je bolesnicima njih 75% u ispitivanju YOSEMITE i 84% u ispitivanju RHINE nastavilo primati lijek u intervalima od ≥ 12 tjedana do 96. tjedna bez skraćivanja intervala primjene na manje od 12 tjedana; među bolesnicima koji su u 52. tjednu primali lijek svakih 16 tjedana njih 70% u ispitivanju YOSEMITE odnosno 82% u ispitivanju RHINE nastavilo je primati

lijek u istom tom intervalu do 96. tjedna bez skraćivanja intervala primjene. U 96. tjednu obaju ispitivanja 78% bolesnika liječenih faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana postiglo je interval primjene od 16 ili 12 tjedana (60% odnosno 64% bolesnika primalo je lijek svakih 16 tjedana, a njih 18% odnosno 14% svakih 12 tjedana). U 4% odnosno 6% bolesnika u ispitivanjima YOSEMITE i RHINE interval primjene produljen je na 8 tjedana i održao se na ≤ 8 tjedana do

96. tjedna; 3% odnosno 5% bolesnika primalo je lijek samo u intervalima od 4 tjedna do 96. tjedna.

Detaljni rezultati analiza podataka iz ispitivanja YOSEMITE i RHINE prikazani su u Tablici 4, Tablici 5 i na Slici 2 u nastavku.

Tablica 4: Ishodi za djelotvornost pri posjetima radi ocjene primarne mjere ishoda u 1. godini^a i u 2. godini^b ispitivanja YOSEMITE

^aProsječna vrijednost za 48., 52. i 56. tjedan; ^bProsječna vrijednost za 92., 96. i 100. tjedan BCVA: najbolja korigirana oštrina vida

ETDRS: ljestvica iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LS: metoda najmanjih kvadrata CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazana je ponderirana (CMH) postotna vrijednost za skupinu liječenu afliberceptom za usporedbu između

faricimaba svakih 8 tjedana i aflibercepta; međutim, odgovarajuća ponderirana (CMH) postotna vrijednost za usporedbu

između faricimaba prema prilagodljivom režimu primjene i aflibercepta slična je gore navedenoj.

Tablica 5: Ishodi za djelotvornost pri posjetima radi ocjene primarne mjere ishoda u 1. godini^a i u 2. godini^b ispitivanja RHINE

^aProsječna vrijednost za 48., 52. i 56. tjedan; ^bProsječna vrijednost za 92., 96. i 100. tjedan BCVA: najbolja korigirana oštrina vida

ETDRS: ljestvica iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LS: metoda najmanjih kvadrata CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se

koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazana je ponderirana (CMH) postotna vrijednost za skupinu liječenu afliberceptom za usporedbu između faricimaba svakih 8 tjedana i aflibercepta; međutim, odgovarajuća ponderirana (CMH) postotna vrijednost za usporedbu između faricimaba prema prilagodljivom režimu primjene i aflibercepta slična je gore navedenoj.

Slika 2: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka ispitivanja do 2. godine (100. tjedan); objedinjeni podaci iz ispitivanja YOSEMITE i RHINE

Rezultati za djelotvornost u bolesnika koji prije sudjelovanja u ispitivanju nisu primali anti-VEGF terapiju i u svim drugim podskupinama pogodnima za ocjenu (npr. podskupinama prema dobi, spolu, rasi, početnoj vrijednosti HbA1c i početnoj oštrini vida) u svakom su ispitivanju odgovarali rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.

U svim je ispitivanjima faricimab primijenjen svakih 8 tjedana ili u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana poboljšao unaprijed specificiranu mjeru ishoda za djelotvornost - srednju vrijednost promjene objedinjenog NEI VFQ-25 rezultata od početka ispitivanja do 52. tjedna, koja je bila usporediva s onom opaženom uz aflibercept primijenjen svakih 8 tjedana i nadmašila graničnu vrijednost od 4 boda. Faricimab primijenjen svakih 8 tjedana ili u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana ostvario je i klinički važna poboljšanja unaprijed specificirane mjere ishoda za djelotvornost - promjene NEI VFQ-25 rezultata za aktivnosti koje zahtijevaju vid na blizinu, aktivnosti koje zahtijevaju vid na daljinu i vožnju, od početka ispitivanja do 52. tjedna, koje su bile usporedive s onima opaženima uz aflibercept primijenjen svakih 8 tjedana. Veličina tih promjena odgovarala je povećanju BCVA rezultata za 15 slova. Udio bolesnika koji su postigli klinički važno poboljšanje objedinjenog NEI VFQ-25 rezultata za ≥ 4 boda od početka ispitivanja do 52. tjedna (unaprijed specificirana mjera ishoda za djelotvornost) bio je usporediv među bolesnicima koji su primali faricimab svakih 8 tjedana, onih koji su primali faricimab u prilagodljivim intervalima od najviše

16 tjedana i onih koji su primali aflibercept svakih 8 tjedana. Ti su rezultati ostali održani i u

100. tjednu.

Dodatni ključni ishod za djelotvornost u ispitivanjima kod DME-a bila je promjena rezultata na ljestvici za ocjenu težine dijabetičke retinopatije iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale,

ETDRS-DRSS) od početka ispitivanja do 52. tjedna. Od 1891 bolesnika uključenog u ispitivanja YOSEMITE i RHINE, njih 708 odnosno 720 bilo je pogodno za ocjenu mjera ishoda koje su se odnosile na dijabetičku retinopatiju.

Na početku ispitivanja ETDRS-DRSS rezultati kretali su se u rasponu od 10 do 71.

Većina je bolesnika (približno 60%) na početku ispitivanja imala umjerenu do tešku neproliferativnu dijabetičku retinopatiju (DRSS 43/47/53).

Udio bolesnika koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i ≥ 3 stupnja od početka

ispitivanja do 52. odnosno 96. tjedna prikazan je u Tablici 6 i Tablici 7 u nastavku.

Tablica 6: Udio bolesnika koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i

≥ 3 stupnja od početka ispitivanja do 52. odnosno 96. tjedna u ispitivanju YOSEMITE

(populacija pogodna za ocjenu dijabetičke retinopatije)

1. godinu, 95% CI za

2. godinu)

ETDRS-DRSS: ljestvica za ocjenu težine dijabetičke retinopatije iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazana je ponderirana (CMH) postotna vrijednost za skupinu liječenu afliberceptom za usporedbu između faricimaba svakih 8 tjedana i aflibercepta; međutim, odgovarajuća ponderirana (CMH) postotna vrijednost za usporedbu između faricimaba prema prilagodljivom režimu primjene i aflibercepta slična je gore navedenoj.

Tablica 7: Udio bolesnika koji su postigli poboljšanje ETDRS-DRSS rezultata za ≥ 2 i

≥ 3 stupnja od početka ispitivanja do 52. odnosno 96. tjedna u ispitivanju RHINE (populacija

pogodna za ocjenu dijabetičke retinopatije)

1. godinu, 95% CI za

2. godinu)

ETDRS-DRSS: ljestvica za ocjenu težine dijabetičke retinopatije iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se

koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Napomena: Prikazana je ponderirana (CMH) postotna vrijednost za skupinu liječenu afliberceptom za usporedbu između faricimaba svakih 8 tjedana i aflibercepta; međutim, odgovarajuća ponderirana (CMH) postotna vrijednost za usporedbu između faricimaba prema prilagodljivom režimu primjene i aflibercepta slična je gore navedenoj.

Učinci liječenja u podskupinama pogodnima za ocjenu (npr. podskupinama prema prethodnoj primjeni anti-VEGF terapije, dobi, spolu, rasi, početnoj vrijednosti HbA1c i početnoj oštrini vida) u svakom su ispitivanju u načelu odgovarali rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.

Učinci liječenja u podskupinama prema početnoj težini dijabetičke retinopatije bili su različiti, a najveća stopa poboljšanja DRSS rezultata za ≥ 2 stupnja opažena je među bolesnicima s umjereno teškom i teškom neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom na početku ispitivanja, pri čemu je približno 90% bolesnika iz obaju ispitivanja ostvarilo dosljedna poboljšanja neovisno o liječenoj skupini.

U 100. tjednu incidencija očnih nuspojava u ispitivanom oku iznosila je 49,7% u skupini liječenoj faricimabom svakih 8 tjedana, 49,2% u skupini liječenoj faricimabom u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana i 45,4% u skupini liječenoj afliberceptom svakih 8 tjedana, dok je incidencija nuspojava izvan oka iznosila 73,0%, 74,2% i 75,7% za navedene skupine (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ukupno 1474 bolesnika koji su prethodno dovršili sudjelovanje u ispitivanjima YOSEMITE ili RHINE uključeno je u RHONE-X, 2-godišnji, multicentrični, dugoročni nastavak ispitivanja osmišljen za procjenu dugoročne sigurnosti i podnošljivosti intravitrealnog faricimaba u dozi od 6 mg, primjenjivanog u personaliziranom intervalu liječenja.

Dugoročni sigurnosni profil faricimaba zabilježen u ispitivanju RHONE-X bio je u skladu s ispitivanjima YOSEMITE i RHINE.

Liječenje oba oka

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti istodobne primjene faricimaba u oba oka (vidjeti dio 4.4)

Od 1029 bolesnika uključenih u ispitivanje AVONELLE-X, 199 bolesnika primilo je injekcije faricimaba u oba oka. U populaciji s primjenom u oba oka, medijan trajanja izloženosti bio je

95,1 tjedan u ispitivanom oku i 36,7 tjedana u drugom oku. Sigurnosni profil zabilježen u populaciji s primjenom u oba oka bio je usporediv s ukupnom populacijom bolesnika u ispitivanju nAMD-a.

Od 1474 bolesnika uključena u ispitivanje RHONE-X, 416 bolesnika primilo je injekcije faricimaba u oba oka. U populaciji s primjenom u oba oka, medijan trajanja izloženosti bio je 100 tjedana u ispitivanom oku i 16,9 tjedana u drugom oku. Sigurnosni profil zabilježen u populaciji s primjenom u oba oka bio je usporediv s ukupnom populacijom bolesnika u ispitivanju DME-a.

RVO

Sigurnost i djelotvornost faricimaba ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, multicentričnim, dvostruko maskiranim, 72-tjednim ispitivanjima provedenima u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom BRVO-a (BALATON) ili CRVO-a/HRVO-a (COMINO). Podaci za razdoblje kontrolirano aktivnim usporednim lijekom dostupni su do 6. mjeseca.

U ta su dva ispitivanja bila uključena ukupno 1282 bolesnika (553 u ispitivanje BALATON, 729 u ispitivanje COMINO), a 1276 bolesnika primilo je najmanje jednu dozu lijeka do 24. tjedna (641 njih faricimab). Dob bolesnika u ispitivanju BALATON kretala se u rasponu od 28 do 93 godine, uz srednju vrijednost (SD) od 64 (10,7) godine, dok se u ispitivanju COMINO kretala u rasponu od 22 do 100 godina, uz srednju vrijednost (SD) od 65 (13,2) godina.

Od 553 randomizirana bolesnika u ispitivanju BALATON ukupno je njih 489 dovršilo ispitivanje u

72. tjednu; 263 bolesnika prvobitno randomizirana za primanje faricimaba (prethodno liječeni faricimabom) i 267 bolesnika prvobitno randomiziranih za primanje aflibercepta (prethodno liječeni afliberceptom) primilo je najmanje jednu dozu faricimaba tijekom faze liječenja faricimabom u prilagodljivim intervalima.

Od 729 randomiziranih bolesnika u ispitivanju COMINO ukupno je njih 656 dovršilo ispitivanje u

72. tjednu; 353 bolesnika prethodno liječena faricimabom i 342 bolesnika prethodno liječena afliberceptom primila su najmanje jednu dozu faricimaba tijekom faze liječenja faricimabom u prilagodljivim intervalima.

U obama su ispitivanjima bolesnici bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od dviju liječenih skupina

koje su do 24. tjedna primale:

• faricimab u dozi od 6 mg svaka 4 tjedna tijekom 6 uzastopnih mjesečnih doza

• aflibercept u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna tijekom 6 uzastopnih mjesečnih doza

Nakon prvih 6 mjesečnih doza, bolesnici koji su prvobitno randomizirani u skupinu liječenu afliberceptom u dozi od 2 mg prešli su na liječenje faricimabom te su mogli primati faricimab u dozi od 6 mg prema prilagodljivom režimu primjene u intervalima od najviše 16 tjedana, pri čemu se interval primjene mogao povećavati u koracima od 4 tjedna ili smanjivati za 4, 8 ili 12 tjedana na temelju automatizirane, objektivne ocjene unaprijed specificiranih vidnih i anatomskih kriterija aktivnosti bolesti.

Rezultati

U obama je ispitivanjima dokazana djelotvornost s obzirom na primarnu mjeru ishoda, koja se definirala kao promjena BCVA rezultata od početka ispitivanja do 24. tjedna prema broju slova na ETDRS ljestvici. U obama su ispitivanjima bolesnici koji su primali faricimab svaka 4 tjedna postigli srednju vrijednost promjene BCVA rezultata od početka ispitivanja koja je bila neinferiorna onoj opaženoj u bolesnika liječenih afliberceptom svaka 4 tjedna, a ta su se poboljšanja vida održala do

72. tjedna kad su bolesnici prešli na prilagodljiv režim primjene faricimaba u intervalima od najviše 16 tjedana.

Između 24. i 68. tjedna u ispitivanjima BALATON i COMINO 81,5% odnosno 74,0% bolesnika liječenih faricimabom prema prilagodljivom režimu primjene u intervalima od najviše 16 tjedana postiglo je interval primjene od ≥ 12 tjedana (svakih 16 ili svakih 12 tjedana). Među tim je bolesnicima do 68. tjedna njih 72,1% u ispitivanju BALATON odnosno 61,6% u ispitivanju COMINO dovršilo najmanje jedan ciklus primjene svakih 12 tjedana i nastavilo primati terapiju u intervalu od

≥ 12 tjedana bez skraćivanja intervala liječenja na manje od 12 tjedana; 1,2% bolesnika u ispitivanju BALATON odnosno 2,5% njih u ispitivanju COMINO je do 68. tjedna primalo lijek samo u intervalima od 4 tjedna.

U obama su ispitivanjima u 24. tjednu bolesnici u skupini liječenoj faricimabom svaka 4 tjedna ostvarili poboljšanje unaprijed specificirane mjere ishoda za djelotvornost - promjene objedinjenog NEI VFQ-25 rezultata od početka ispitivanja do 24. tjedna, koje je bilo usporedivo s onim opaženim uz aflibercept primijenjen svaka 4 tjedna. Faricimab primijenjen svaka 4 tjedna ostvario je i poboljšanje unaprijed specificirane mjere ishoda za djelotvornost - promjene NEI VFQ-25 rezultata za aktivnosti koje zahtijevaju vid na blizinu i aktivnosti koje zahtijevaju vid na daljinu, od početka ispitivanja do 24. tjedna, koje je bilo usporedivo s onim opaženim uz aflibercept primijenjen svaka

4 tjedna. Ti su se rezultati održali do 72. tjedna kad su svi bolesnici primali faricimab prema prilagodljivom režimu primjene u intervalima od najviše 16 tjedana.

Tablica 8: Ishodi za djelotvornost pri posjetu radi ocjene primarne mjere ishoda u 24. tjednu i na završetku ispitivanja^a BALATON

aProsječna vrijednost za 64., 68. i 72. tjedan. BCVA: najbolja korigirana oštrina vida

ETDRS: ljestvica iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

LS: metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se

koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Tablica 9: Ishodi za djelotvornost pri posjetu radi ocjene primarne mjere ishoda u 24. tjednu i na završetku ispitivanja^a COMINO

a Prosječna vrijednost za 64., 68., 72. tjedan. BCVA: najbolja korigirana oštrina vida

ETDRS: ljestvica iz ispitivanja ranog liječenja dijabetičke retinopatije

CI: interval pouzdanosti

LS: metoda najmanjih kvadrata

CMH: Cochran–Mantel–Haenszelova metoda; statistički test koji daje procjenu povezanosti s binarnim ishodom i koji se koristi za ocjenu kategoričkih varijabli.

Slika 3: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka ispitivanja do 72. tjedna u ispitivanju BALATON

Primjena faricimaba u dozi od 6 mg u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana započela je u 24. tjednu, no nisu svi bolesnici primili faricimab u 24. tjednu.

Slika 4: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka ispitivanja do 72. tjedna u ispitivanju COMINO

Primjena faricimaba u dozi od 6 mg u prilagodljivim intervalima od najviše 16 tjedana započela je u 24. tjednu, no nisu svi bolesnici primili faricimab u 24. tjednu.

U 24. tjednu incidencija očnih nuspojava u ispitivanom oku iznosila je 20,1% u skupini liječenoj faricimabom svaka 4 tjedna i 24,6% u skupini liječenoj afliberceptom svaka 4 tjedna, dok je incidencija nuspojava izvan oka iznosila 32,9% u skupini liječenoj faricimabom svaka 4 tjedna i 36,4% u skupini liječenoj afliberceptom svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja faricimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje nAMD-a, DME-a i RVO-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Faricimab se primjenjuje intravitrealno radi postizanja lokalnih učinaka u oku.

Apsorpcija i distribucija

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize (koja je obuhvatila bolesnike s nAMD-om i

DME-om, N = 2246) procjenjuje se da će se maksimalne koncentracije (Cmax) slobodnog faricimaba u plazmi (nevezanog za VEGF-A i Ang-2) dosegnuti približno 2 dana nakon primjene doze.

Procijenjena srednja vrijednost (±SD [standardna devijacija]) Cmax u plazmi iznosi 0,23 (0,07) µg/ml u bolesnika s nAMD-om i 0,22 (0,07) µg/ml u bolesnika s DME-om. Procijenjena srednja vrijednost najnižih koncentracija slobodnog faricimaba u plazmi nakon ponovljene primjene svakih 8 tjedana iznosi 0,002 - 0,003 µg/ml.

Faricimab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi (na temelju Cmax i AUC-a) unutar raspona doza od 0,5 mg do 6 mg. Nakon primjene jedanput mjesečno nije opažena akumulacija faricimaba u staklovini ni u plazmi.

Predviđa se da su maksimalne koncentracije slobodnog faricimaba u plazmi približno 600 puta manje nego u očnoj vodici i približno 6000 puta manje nego u staklovini. Stoga nije vjerojatno da će doći do sistemskih farmakodinamičkih učinaka, što dodatno podupire i izostanak značajnih promjena koncentracije slobodnog VEGF-a i Ang-2 u plazmi nakon liječenja faricimabom u kliničkim ispitivanjima.

Populacijska farmakokinetička analiza ukazala je na učinak dobi i tjelesne težine na intraokularnu odnosno sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nijedan od tih učinaka nije se smatrao klinički značajnim; nije potrebno prilagođavati dozu.

Biotransformacija i eliminacija

Faricimab je proteinski lijek pa njegov metabolizam i eliminacija nisu u potpunosti opisani. Očekuje se da će se faricimab u lizosomima katabolizirati do malih peptida i aminokiselina, koji se mogu izlučiti putem bubrega, slično kao i endogeni IgG.

Profil plazmatskih koncentracija faricimaba kroz vrijeme opadao je usporedo s profilom koncentracije u staklovini i očnoj vodici kroz vrijeme. Procijenjena srednja vrijednost poluvijeka faricimaba u oku i njegova prividnog sistemskog poluvijeka iznosi približno 7,5 dana.

Farmakokinetička analiza bolesnika s nAMD-om, DME-om i RVO-om (N=2977) pokazala je da je farmakokinetika faricimaba kod tih bolesnika usporediva.

Posebne populacije

Starije osobe

U 6 kliničkih ispitivanja faze III približno 58% (1496/2571) bolesnika randomiziranih za liječenje faricimabom imalo je ≥ 65 godina. Populacijska farmakokinetička analiza ukazala je na učinak dobi na

intraokularnu farmakokinetiku faricimaba. Taj se učinak nije smatrao klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja faricimaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Farmakokinetička analiza koja je obuhvatila bolesnike iz svih kliničkih ispitivanja, od kojih je njih 63% imalo oštećenje bubrežne funkcije (blago: 38%, umjereno: 23%, teško: 2%), nije ukazala ni na kakve razlike s obzirom na sistemsku farmakokinetiku faricimaba nakon intravitrealne primjene. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja faricimaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, ne treba poduzimati posebne mjere opreza u toj populaciji jer se metabolizam lijeka odvija proteolizom i ne ovisi o jetrenoj funkciji. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Rasa nije utjecala na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Pokazalo se da spol nema klinički značajnog utjecaja na sistemsku farmakokinetiku faricimaba. Nije potrebno prilagođavati dozu.

histidin

acetatna kiselina od 30% (za podešavanje pH) (E 260) metionin

polisorbat 20 (E 432) natrijev klorid saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Napunjena štrcaljka: 2 godine

Bočica: 30 mjeseci

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjenu štrcaljku u neotvorenom podlošku čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Neotvorena napunjena štrcaljka ili bočica se prije uporabe mogu čuvati na sobnoj temperaturi od

20 °C do 25 °C, u originalnom pakiranju, tijekom najviše 24 sata. Injekcija se mora primijeniti odmah nakon pripreme doze.

Napunjena štrcaljka

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, koja se sastoji od staklenog tijela (staklo tipa I) s oznakom doze, čepa klipa od butilne gume i zatvarača s evidencijom otvaranja (uključujući kruti zatvarač vrha, zatvarač vrha od butilne gume i luer lock nastavak). Napunjena štrcaljka opremljena je potisnikom klipa i produljenim hvatištem za prste. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 21 mg faricimaba u 0,175 ml sterilne otopine.

Veličina pakiranja: jedna sterilna igla za injekciju s ekstratankim stijenkama i filtrom (30G x ½ inča, 0,30 mm x 12,7 mm, 5 µm) pakirana zajedno s jednom napunjenom štrcaljkom.

Gumeni zatvarač vrha, gumeni čep klipa, stakleno tijelo i igla za injekciju s filtrom u doticaju su s lijekom.

Bočica

0,24 ml sterilne otopine u staklenoj bočici s obloženim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa žutom, plastičnom flip-off kapicom.

Veličina pakiranja: jedna bočica i jedna tupa igla za prijenos lijeka s filtrom (18G x 1½ inča, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

i druga rukovanja lijekom

Ne tresti.

Vabysmo treba vizualno pregledati nakon vađenja iz hladnjaka i prije primjene. Lijek se ne smije

upotrijebiti ako sadrži krute čestice ili ako je zamućen.

Napunjena štrcaljka

Napunjena štrcaljka namijenjena je za jednokratnu uporabu samo na jednom oku. Sterilna napunjena štrcaljka smije se otvoriti samo pod aseptičnim uvjetima. Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati. Napunjena štrcaljka ne smije se upotrijebiti ako sadrži krute čestice ili ako je lijek zamućen.

Napunjena štrcaljka sadrži više lijeka od preporučene doze od 6 mg faricimaba (što odgovara 0,05 ml). Jedna napunjena štrcaljka sadrži 21 mg faricimaba u 0,175 ml otopine. Prije primjene injekcije suvišni volumen mora se istisnuti.

Lijek se ne smije upotrijebiti ako su pakiranje, napunjena štrcaljka i/ili igla za injekciju s filtrom

oštećeni ili ako im je istekao rok valjanosti. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.

Bočica

Bočica sadrži više lijeka od preporučene doze od 6 mg. Ne smije se upotrijebiti ukupni volumen lijeka

sadržan u bočici (0,24 ml). Prije primjene injekcije treba istisnuti suvišni volumen. Injiciranje ukupnog

volumena sadržanog u bočici dovodi do predoziranja. Doza za injiciranje mora biti poravnata s

oznakom doze od 0,05 ml, tj. 6 mg faricimaba.

Sadržaj bočice i igla za prijenos lijeka s filtrom sterilni su i namijenjeni samo za jednokratnu uporabu. Lijek se ne smije upotrijebiti ako su pakiranje, bočica i/ili igla za prijenos lijeka s filtrom oštećeni ili ako im je istekao rok valjanosti. Detaljne upute za uporabu navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za uporabu napunjene štrcaljke:

Slika C