Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200 mg/245 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg/245 mg
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. je indiciran u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji za liječenje odraslih osoba koje su zaražene virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. je također indiciran za liječenje adolescenata koji su zaraženi virusom HIV-1, s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. NRTIs) ili toksičnošću koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Terapiju lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.
Doziranje
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 35 kg: jedna tableta, jedanput na dan.
Za liječenje infekcije virusom HIV-1 postoje odvojeni pripravci emtricitabina i tenofovirdizoproksila ako postane neophodno prekinuti primjenu ili prilagoditi dozu jedne od djelatnih tvari lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. Molimo pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.
Ako se propustilo uzeti dozu lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. treba što prije uzeti i potom je nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako se propustilo uzeti dozu lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u roku duljem od 12 sati a već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, propuštenu dozu ne treba uzeti nego jednostavno treba nastaviti uzimati lijek
prema uobičajenom rasporedu.
Ako nastupi povraćanje, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., treba uzeti drugu tabletu. Ako povraćanje nastupi nakon više od 1 sata od uzimanja lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., nije potrebno uzeti drugu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe: Nije potrebna prilagodba doziranja (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir eliminiraju se izlučivanjem putem bubrega
i izloženost emtricitabinu i tenofoviru povećava se u osoba s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Odrasle osobe s oštećenjem funkcije bubrega:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. se smije koristiti samo u osoba s klirensom kreatinina (CrCl) < 80 mL/min ako se smatra da su moguće koristi veće od mogućih rizika. Vidjeti Tablicu 1.
Tablica 1: Preporuke za doziranje u odraslih osoba s oštećenjem funkcije bubrega| Liječenje infekcije virusom HIV-1 | |
| Blago oštećenje funkcije bubrega (CrCl 50-80 mL/min) | Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju jedanput na dan (vidjeti dio 4.4). |
| Umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30-49 mL/min) | Primjena svakih 48 sati preporučuje se na temelju modela farmakokinetičkih podataka za pojedinačnu dozu emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ispitanika koji nisu zaraženi virusom HIV-a, s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30mL/min) i bolesnici na hemodijalizi | Primjena se ne preporučuje jer se kombiniranom tabletom ne mogu postići prikladna smanjenja doze. |
Pedijatrijska populacija s oštećenjem bubrega
Ne preporučuje se primjena u osoba mlađih od 18 godina koje imaju oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre: U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost primjene emtricitabin/tenofovirdizoproksila u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Peroralna primjena. Lijek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. je najbolje uzimati s hranom.
Filmom obložena tableta može se smrviti u približno 100 mL vode, soka od naranče ili soka od grožđa i odmah uzeti.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Bolesnici s virusom HIV-1 koji nosi mutaciju
Primjenu lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. treba izbjegavati u bolesnika s HIV-1
koji nose mutaciju K65R, a koji su već bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s infekcijom virusom hepatitisa B ili C
Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 i s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. Liječnici se trebaju pridržavati trenutno važećih smjernica za liječenje infekcije HIV-om u bolesnika istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).
U slučaju istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo da također pročitate važeći sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove. Vidjeti također niže pod Primjena s ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom.
Tenofovir dizoproksil je indiciran za liječenje HBV-a, a farmakodinamička ispitivanja pokazala su da emtricitabin djeluje protiv HBV-a, no sigurnost i djelotvornost emtricitabin/tenofovirdizoproksila nisu posebno ustanovljene u bolesnika s kroničnom infekcijom HBV-om.
Prekid terapije lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u bolesnika zaraženih HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike zaražene HBV-om koji prestanu uzimati lijek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. treba pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ako je prikladno, nastavak terapije hepatitisa B može biti opravdan. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, prekid liječenja se ne preporučuje jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.
Bolest jetre
Sigurnost i djelotvornost primjene emtricitabin/tenofovirdizoproksila nisu ustanovljene u bolesnika sa značajnim podležećim poremećajima jetre. Farmakokinetika tenofovira ispitana je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i u tih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na minimalni jetreni metabolizam i eliminaciju emtricitabina putem bubrega, malo je vjerojatno da bi u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre bilo potrebno prilagođavati dozu lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 i s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.
Učinci na bubrege i kosti u odraslih
Učinci na bubrege
Emtricitabin i tenofovir primarno se izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Pri uporabi tenofovirdizoproksila zabilježeni su zatajenje bubrega,
oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Prije nego se započne terapija lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. za liječenje infekcije virusom HIV-1, preporučuje se u svih osoba izračunati klirens kreatinina.
U osoba bez čimbenika rizika za bolest bubrega, preporučuje se pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) nakon dva do četiri tjedna primjene, nakon tri mjeseca primjene te nakon toga svakih tri do šest mjeseci.
U osoba u s rizikom od bolesti bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega. Vidjeti također niže pod Istovremena primjena s drugim lijekovima.
Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje funkcije bubrega u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 Ako su u bilo kojeg bolesnika koji prima Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. fosfati u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili se klirens kreatinina smanji na < 50 mL/min, unutar jednoga
tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u urinu (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Također treba razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u bolesnika u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 mL/min ili u kojih su fosfati u serumu sniženi na < 1,0 mg/dL
(0,32 mmol/L). Prekid liječenja lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.
Sigurnost bubrega uz emtricitabin/tenofovirdizoproksil istraživana je samo u vrlo ograničenoj mjeri u bolesnika zaraženih s HIV-1 s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min).
Preporučuje se prilagođavanje intervala doziranja u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 s klirensom kreatinina između 30 i 49 mL/min (vidjeti dio 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da produljeni interval doziranja nije optimalan i da može rezultirati povećanom toksičnošću i mogućim neadekvatnim odgovorom. Nadalje, u malom kliničkom ispitivanju, podskupina bolesnika s klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s emtricitabinom svaka 24 sata imala je za 2−4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Stoga je potrebna oprezna procjena odnosa koristi i rizika kad se Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. primjenjuje u bolesnika s klirensom kreatinina
< 60 mL/min i treba pažljivo pratiti funkciju bubrega. Osim toga, klinički odgovor na liječenje treba pažljivo pratiti u bolesnika koji primaju Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u produljenom intervalu doziranja. Primjena lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i bolesnicima kojima je potrebna hemodijaliza, jer se kombiniranom tabletom ne može postići odgovarajuće smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Učinci na kosti
Abnormalnosti na kostima, poput osteomalacije, koje se mogu očitovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima te rijetko pridonose prijelomima, mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).
U slučaju sumnje na ili otkrivanja abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.
Liječenje infekcije virusom HIV-1
Smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) pri primjeni tenofovirdizoproksila opaženo je u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do 144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV om ili HBV om. Ta smanjenja BMD a obično su se poboljšala nakon prekida liječenja.
U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. Ukupno gledano, u bolesnika s osteoporozom ili prijelomima kostiju u anamnezi potrebno je razmotriti druge režime liječenja s obzirom na abnormalnosti na kostima povezane s primjenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od prijeloma.
Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijskoj populaciji
Pri liječenju infekcije virusom HIV-1 u pedijatrijskoj populaciji, postoje nesigurnosti vezane uz dugoročne učinke tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti. Štoviše, reverzibilnost toksičnosti za
bubrege ne može se sa sigurnošću utvrditi.
Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se odredio omjer koristi i rizika primjene emtricitabina/tenofovira, odlučilo o prikladnom praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za dodatnim liječenjem od slučaja do slučaja.
Učinci na bubrege
Bubrežne nuspojave u skladu s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom zabilježene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina zaraženih virusom HIV-1 u kliničkom ispitivanju
GS-US-104-0352 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) treba procijeniti prije liječenja i treba je pratiti tijekom primjene kao i u odraslih osoba (vidjeti gore).
Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje funkcije bubrega
Ako su u bilo kojeg pedijatrijskog bolesnika koji prima Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. fosfati u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), unutar jednog tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se posumnja na abnormalnosti funkcije bubrega ili ih se otkrije, potrebno je konzultirati se s nefrologom o mogućnosti prekida primjene emtricitabina/tenofovira.
Prekid primjene lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio ni jedan drugi uzrok.
Istovremena primjena i rizik od toksičnosti za bubrege
Vrijede iste preporuke kao za odrasle (vidjeti dio Istovremena primjena drugih lijekova, u nastavku).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se primjena u osoba s oštećenjem bubrega mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.2). Liječenje lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne smije se započeti u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega i mora se prekinuti u pedijatrijskih bolesnika koji tijekom primjene lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. razviju oštećenje bubrega.
Učinci na kosti
Primjena tenofovirdizoproksila može izazvati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezanih s tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma nisu izvjesni (vidjeti dio 5.1).
Ako se tijekom primjene emtricitabina/tenofovira u nekog pedijatrijskog bolesnika otkriju abnormalnosti kosti ili se na njih posumnja, potrebno je konzultirati se s endokrinologom i/ili nefrologom.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine i razine lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. U pogledu lipida, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u uspostavljenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti na klinički odgovarajući način.
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija u HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima
nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije, te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.
Oportunističke infekcije
Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji primaju lijek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om pa stoga trebaju biti pod pažljivim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s bolestima povezanima s HIV-om.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.
Istovremena primjena drugih lijekova
Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. uz istovremenu ili nedavnu primjenu nefrotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.5). Ako se istovremena primjena s nefrotoksičnim lijekovima ne može izbjeći, potrebno je tjedno pratiti funkciju bubrega.
Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon što se započelo s primjenom visoke doze ili većeg broja nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 liječenih tenofovirdizoproksilom koji imaju čimbenike rizika za poremećaj funkcije bubrega. Ako se Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je na odgovarajući način pratiti funkciju bubrega.
U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s ritonavirom ili kobicistatom pojačanim inhibitorom proteaze zabilježen je veći rizik od oštećenja funkcije bubrega. U tih je bolesnika potrebno pažljivo praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.5). U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 s bubrežnim čimbenicima rizika potrebno je pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksila s pojačanim inhibitorom proteaze.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim
lijekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.
Primjena s ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom
Pokazalo se da istovremena primjena tenofovirdizoproksila s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, osobito kad se primjenjuje zajedno s HIV režimom koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).
Sigurnost tenofovirdizoproksila kad se primjenjuje istovremeno s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom, osobito u bolesnika s povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Bolesnike koji primaju ledipasvir/ sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir istovremeno s tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV-proteaze potrebno je pratiti zbog mogućih nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom.
Istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina
Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.5). Trostruka terapija nukleozidima
Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 kada se tenofovirdizoproksil kombinirao s lamivudinom
i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan. Između lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici tih dvaju lijekova. Stoga se mogu uočavati isti problemi ako se Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. daje s nekim trećim analogom nukleozida.
Starije osobe
Emtricitabin/tenofovirdizoproksil se nije ispitivao u osoba starijih od 65 godina. U osoba starijih od 65 godina veća je vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potrebno primijeniti oprez kad se Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. primjenjuje u starijih osoba.
Laktoza
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sadrži emtricitabin i tenofovirdizoproksil, pa sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primjeni tih lijekova mogu nastupiti i s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.
Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže nije se promijenila kada su emtricitabin i tenofovirdizoproksil primijenjeni zajedno, u odnosu na primjenu svakoga lijeka posebno.
In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju emtricitabin i tenofovirdizoproksil s drugim lijekovima, nizak.
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. se ne smije istovremeno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.
Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
d.d. i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 2).
Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istovremena primjena lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.
Treba izbjegavati primjenu lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. istovremeno s primjenom ili nakon nedavne primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).
Druge interakcije
Interakcije između emtricitabin/tenofovirdizoproksila ili pojednačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 2 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.” i jedanput na dan kao „q.d.”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.
Tablica 2: Interakcije između pojedinačnih komponenti emtricitabin/tenofovirdizoproksila i drugih lijekova| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni (mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI | ||
| Antiretrovirusni lijekovi | ||
| Inhibitori proteaze | ||
| Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproksil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofovir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećana izloženost tenofoviru može pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). |
| Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproksil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećana izloženost tenofoviru može pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdizoproksil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) | Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećana izloženost tenofoviru može pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| Didanozin/Tenofovirdizoproksil | Istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina rezultira 40-60% - tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu. | Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. i didanozina (vidjeti dio 4.4).Povećanje sistemske izloženosti didanozinu može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom. Prijavljeni su rijetki slučajevi pankreatitisa i laktacidoze, ponekad sa smrtnim ishodom. Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg na dan povezana je sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, što je možda zbog intracelularne interakcije koja povećava fosforilirani (tj. aktivni) didanozin. Smanjena doza od250 mg didanozina primijenjena s terapijom tenofovirdizoproksilom povezuje se sa prijavljenim visokim stopama virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitivanih kombinacija za liječenje HIV-1 infekcije. |
| Didanozin/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Lamivudin/Tenofovirdizoproksil | Lamivudin:AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12) Cmin: NITenofovir: | Lamivudin i Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne smiju se primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.4). |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108) Cmin: NI | ||
| Efavirenz/Tenofovirdizoproksil | Efavirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↓ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 to ↑ 2) Cmin: NITenofovir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22) Cmin: NI | Nije potrebna prilagodba doziranja efavirenza. |
| ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI | ||
| Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa B (HBV) | ||
| Adefovirdipivoksil/Tenofovirdizoproksil | Adefovirdipivoksil:AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↓ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0) Cmin: NITenofovir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6) Cmin: NI | Adefovirdipivoksil i Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne smiju se primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.4). |
| Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C (HCV) | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150)Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84) Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64)Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔ | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena.Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije ako zamjensko liječenje nije dostupno (vidjeti dio 4.4). |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57) | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25) GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70) | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena.Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije ako zamjensko liječenje nije dostupno (vidjeti dio 4.4). |
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔ | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110) | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin: | Nije potrebna prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)Velpatasvir:AUC: ↑ 142% (↑ 123 do↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena.Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11) | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Cmin: ↔ | (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. | |
| Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). | |
| Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) +Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85) | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i lopinavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom)nije ustanovljena. |
| Lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). | |
| Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir (400 mg b.i.d) +Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48) | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Očekuje se da će istovremena primjena sofosbuvira/velpatasvira i efavirenza smanjiti koncentracije velpatasvira u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primjena sofosbuvira/velpatasvira s režimima koji sadrže efavirenz. |
| Velpatasvir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) | ||
| Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104) |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nužno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voksilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: NPGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: NPVelpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira/voksilapr evira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila pri istovremenoj primjeni sa sofosbuvirom/velpatasvirom/voksi laprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. |
| Voxilaprevir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300% | Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). | |
| Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Ritonavir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔Emtricitabine: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | ||
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10) GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ | Nije potrebna prilagodba doziranja. |
| Ribavirin/Tenofovirdizoproksil | Ribavirin:AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1) Cmin: NI | Nije potrebna prilagodba doziranja ribavirina. |
| Antivirusni lijekovi za herpes virus | ||
| Famciklovir/Emtricitabin | Famciklovir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NIEmtricitabin:AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NI | Nije potrebna prilagodba doziranja famciklovira. |
| Antimikobakterijski lijekovi | ||
| Rifampicin/Tenofovirdizoproksil | Tenofovir:AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10) | Nije potrebna prilagodba doziranja. |
| Lijek prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene za AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ako su dostupni(mehanizam) | Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (emtricitabin 200 mg,tenofovirdizoproksil 245 mg) |
| Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9) | ||
| ORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Norgestimat/Etinilestradiol/Tenofovirdizopr oksil | Norgestimat:AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NIEtinilestradiol:AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6) | Nije potrebna prilagodba doziranja norgestimata/etinilestradiola. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Takrolimus/Tenofovirdizoproksil/Emtricitab in | Takrolimus:AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9) Cmin: NIEmtricitabin:AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5) Cmin: NITenofovir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13)Cmax: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 27) Cmin: NI | Nije potrebna prilagodba doziranja takrolimusa. |
| NARKOTIČKI ANALGETICI | ||
| Metadon/Tenofovirdizoproksil | Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14) Cmin: NI | Nije potrebna prilagodba doziranja metadona. |
NI = nije izračunato.
NP = nije primjenjivo.
1 podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.
2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.
3 Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloženosti voksilapreviru očekivane u bolesnika zaraženih HCV-om.
NP = nije primjenjivo.
Trudnoća
Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) ukazuju da emtricitabin i tenofovirdizoproksil ne uzrokuju malformacije ili da nemaju fetalnu/neonatalnu toksičnost. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se može razmotriti primjena lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. tijekom trudnoće, ako je neophodno.
Dojenje
Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima emtricitabina i tenofovira na novorođenčad/dojenčad, stoga se lijek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.
Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku emtricitabin/tenofovirdizoproksila na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No, osobe je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja i emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom.
Sažetak profila sigurnosti primjene
U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju na odraslima (GS-01-934), najčešće zabilježene nuspojave za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom, bile su mučnina (12%) i proljev (7%) (vidjeti dio 5.1). Profil sigurnosti primjene emtricitabina i tenofovirdizoproksila u tom ispitivanju odgovarao je prethodnom iskustvu kada se svaki od tih lijekova primjenjivao s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave za koje se na temelju kliničkog ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 smatra da su barem moguće povezane s liječenjem sastojcima tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom, navedene su niže u Tablici 3 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 3: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom na temelju kliničkih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet| Učestalost | Emtricitabin | Tenofovirdizoproksil |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava: | ||
| Često: | neutropenija | |
| Manje često: | anemija2 | |
| Poremećaji imunološkog sustava: | ||
| Često: | alergijska reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane: | ||
| Vrlo često: | hipofosfatemija1 | |
| Često: | hiperglikemija, hipertrigliceridemija | |
| Manje često: | hipokalemija1 | |
| Rijetko: | laktacidoza | |
| Psihijatrijski poremećaji: | ||
| Često: | nesanica, abnormalni snovi | |
| Poremećaji živčanog sustava: | ||
| Vrlo često: | glavobolja | omaglica |
| Često: | omaglica | glavobolja |
| Poremećaji probavnog sustava: | ||
| Učestalost | Emtricitabin | Tenofovirdizoproksil |
| Vrlo često: | proljev, mučnina | proljev, povraćanje, mučnina |
| Često: | povišena amilaza uključujući povišenu amilazu gušterače, povišena serumska lipaza, povraćanje, bolovi utrbuhu, dispepsija | bolovi u trbuhu, distenzija trbuha, flatulencija |
| Manje često: | pankreatitis | |
| Poremećaji jetre i žuči: | ||
| Često: | povišena aspartat aminotransferaza (AST) u serumu i/ili povišena alanin aminotransferaza (ALT) u serumu,hiperbilirubinemija | povišene transaminaze |
| Rijetko: | jetrena steatoza, hepatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | ||
| Vrlo često: | osip | |
| Često: | vezikulobulozni osip, pustulozni osip, makulopapularni osip, osip, svrbež, urtikarija, promjena boje kože(pojačana pigmentacija)2 | |
| Manje često: | angioedem3 | |
| Rijetko: | angioedem | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: | ||
| Vrlo često: | povišena kreatin kinaza | |
| Često: | smanjena mineralna gustoća kostiju | |
| Manje često: | rabdomioliza1, mišićna slabost1 | |
| Rijetko: | osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosiprijelomima)1,3, miopatija1 | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: | ||
| Manje često: | povišen kreatinin, proteinurija, proksimalna bubrežna tubulopatijauključujući Fanconijev sindrom | |
| Rijetko: | zatajenje bubrega (akutno i kronično), akutna tubularna nekroza, nefritis (uključujući akutni intersticijskinefritis)3, nefrogeni dijabetes insipidus | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: | ||
| Vrlo često: | astenija | |
| Često: | bol, astenija | |
1 Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.
2 Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih bolesnika.
3 Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om ili u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksila ili programu proširenog pristupa terapiji tenofovirdizoproksilom. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju
(n = 7319).
Opis odabranih nuspojava
Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. može prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom.
Međutim, u nekih se bolesnika zaraženih virusom HIV-1 smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno povuklo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksila. Bolesnici s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su bolesnici s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili bolesnici koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti
dio 4.4).
Laktacidoza: Slučajevi laktacidoze prijavljeni su u slučajevima primjene samog tenofovirdizoproksila ili tenofovirdizoproksila u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima, kao što su bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da uzrokuju laktacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.
Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Procjena nuspojava povezanih s emtricitabinom temelji se na iskustvu triju ispitivanja provedenih na pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 4 mjeseca do 18 godina zaraženima HIV-om (n = 169), u kojima su bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni (n = 123) i prethodno liječeni bolesnici (n = 46) primali emtricitabin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Uz nuspojave zabilježene u odraslih, anemija (9,5%) i promjena boje kože (31,8%) pojavile su se češće u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava).
Procjena nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom temelji se na dva randomizirana ispitivanja (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) provedena na 184 pedijatrijska bolesnika zaražena virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 93) ili placebo/aktivni komparator (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1). Nuspojave zabilježene u pedijatrijskih bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u skladu su s onima dobivenim u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava i dio 5.1).
U pedijatrijskih bolesnika zabilježeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata (u dobi od 12 do
< 18 godina) zaraženih virusom HIV-1, z-vrijednosti BMD-a zabilježene u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bile su niže nego u ispitanika koji su dobili placebo. U djece (u dobi od 2 do
15 godina) zaražene virusom HIV-1, z-vrijednosti BMD-a bile su niže u ispitanika koji su prešli na liječenje tenofovirdizoproksilom nego u ispitanika koji su ostali na režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
U ispitivanju GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 medijana dobi od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) bilo je izloženo tenofovirdizoproksilu tijekom medijana od 331 tjedna. Osam od 89 bolesnika (9,0%) prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih događaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom. Sedmero bolesnika imalo je procijenjenu brzinu glomerularne filtracije
između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. U troje od njih pojavilo se klinički značajno smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije tijekom liječenja, koja se poboljšala nakon prestanka uzimanja tenofovirdizoproksila.
Druge posebne populacije
Osobe s oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovirdizoproksil može prouzročiti bubrežnu toksičnost, pa se preporučuje pomno praćenje funkcije bubrega u svih odraslih osoba s oštećenom funkcijom bubrega koji primaju Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).
Primjena lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ne preporučuje se u osoba mlađih od 18 godina s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Bolesnici istovremeno zaraženi HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934, profil nuspojava emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ograničenog broja bolesnika zaraženih HIV-om koji su istovremeno bili zaraženi HBV-om (n = 13) ili HCV-om (n = 26) bio je sličan profilu koji je zapažen u bolesnika zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. No, kao što se u toj populaciji bolesnika moglo očekivati, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.
Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U bolesnika zaraženih HBV-om, nakon prekida liječenja hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja osoba mora biti pod praćenjem zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.
Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.
Farmakološka svojstva - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg/245 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, kombinacije. ATK oznaka: J05AR03
Mehanizam djelovanja
Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.
Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabintrifosfat odnosno tenofovirdifosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabintrifosfat i tenofovirdifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK.
I emtricitabintrifosfat i tenofovirdifosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca, a toksičnost po mitohondrije nije dokazana in vitro i in vivo.
Antivirusno djelovanje in vitro
Sinergističko antivirusno djelovanje zapaženo je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivni do sinergistički učinci opaženi su u ispitivanjima kombinacije s inhibitorima proteaze te s nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze HIV-a.
Rezistencija
In vitro: Rezistencija je bila opažena in vitro i u nekih bolesnika zaraženih virusom HIV-1, zbog razvoja mutacije M184V/I uz emtricitabin ili mutacije K65R uz tenofovir.
Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R može se također izdvojiti s abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na ove lijekove plus lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil je potrebno izbjegavati u bolesnika s HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. HIV-1 koji je eksprimirao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (engl. thymidine-analoque associated mutations, TAMs), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazao je smanjenu osjetljivost na tenofovirdizoproksil.
In vivo – liječenje HIV-1: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) na bolesnicima koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, provedeno je određivanje genotipa na plazmatskim izolatima HIV-1 od svih bolesnika s potvrđenim HIV RNK > 400 kopija/mL u 48., 96. ili 144. tjednu ili u vrijeme prijevremenog prekida uzimanja ispitivanog lijeka. Počevši
od 144. tjedna:
-
Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih u bolesnika iz skupine emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, te u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih u bolesnika iz skupine lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji uspoređuje skupinu emtricitabin+tenofovirdizoproksil sa skupinom lamivudin/ zidovudin među svim bolesnicima).
-
Nijedan analizirani virus nije sadržavao mutaciju K65R ili K70E.
-
Genotipska rezistencija na efavirenz, pretežno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) bolesnika iz skupine emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz te kod virusa u 21/29 (72%) bolesnika u usporednoj skupini.
Klinički podaci
U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), odrasli bolesnici zaraženi s HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom primali su ili emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz (n = 255) po režimu doziranja jedanput na dan, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina davanu dva puta na dan te efavirenz jedanput na dan (n = 254). Bolesnicima u skupini emtricitabin i tenofovirdizoproksil davan je emtricitabin/tenofovirdizoproksil i efavirenz od 96. do
144. tjedna. Na početku su randomizirane skupine imale sličan medijan plazmatske HIV-1 RNK (5,02 i 5,00 log10 kopija/mL) i broj CD4 stanica (233 i 241 stanica/mm3). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je postizanje i održavanje potvrđene HIV-1 RNK koncentracije
< 400 kopija/mL tijekom 48 tjedana. Sekundarne su analize djelotvornosti tijekom 144 tjedna uključivale udio bolesnika s HIV-1 RNK koncentracijama < 400 ili < 50 kopija/mL te promjenu broja CD4 stanica od početne vrijednosti.
Podaci primarne mjere ishoda nakon 48 tjedana pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala veću antivirusnu djelotvornost u usporedbi s fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina s efavirenzom, kako je pokazano u Tablici 4. Podaci sekundarne mjere ishoda nakon 144 tjedna također su prikazani u Tablici 4.
Tablica 4: Podaci o djelotvornosti u 48. i 144. tjednu ispitivanja GS-01-934 u kojem su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz davani bolesnicima s HIV-1 infekcijom, koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom| GS-01-934Liječenje u trajanju od 48 tjedana | GS-01-934Liječenje u trajanju od 144 tjedna | ||||
| Emtricitabin+ tenofovirdizoproksil+efavirenz | Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz | Emtricitabin+ tenofovirdizoproksil+ efavirenz* | Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz | ||
| HIV-1 RNK < 400kopija/mL (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) | |
| p-vrijednost | 0,002** | 0,004** | |||
| % razlike (95%CI) | 11% (4% do 19%) | 13% (4% do 22%) | |||
| HIV-1 RNK < 50kopija/mL (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) | |
| p-vrijednost | 0,021** | 0,082** | |||
| % razlike (95%CI) | 9% (2% do 17%) | 8% (-1% do 17%) | |||
| Srednja promjena broja CD4 stanica od početne vrijednosti (stanice/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 | |
| p-vrijednost | 0,002a | 0,089a | |||
| Razlika (95%CI) | 32 (9 do 55) | 41 (4 do 79) | |||
* Bolesnicima koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz, davan je emtricitabin/tenofovirdizoproksil plus efavirenz od 96. do 144. tjedna.
** p-vrijednost se temeljila na Cochran-Mantel-Haenszelovu testu uslojenom prema početnom broju CD4 stanica TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora (engl. Time to Loss of Virologic Response)
a: Van Elterenov test
U randomiziranom kliničkom ispitivanju (M02-418) 190 odraslih osoba, koje prije nisu primale antiretrovirusnu terapiju, bilo je liječeno jedanput na dan emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom davanoj jedanput ili dvaput na dan. U 48. tjednu je 70% odnosno 64% bolesnika pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/mL uz režim doziranja lopinavira/ritonavira jedanput odnosno dvaput na dan. Srednje promjene broja CD4 stanica od početne vrijednosti bile su +185 stanica/mm3 odnosno +196 stanica/mm3.
Ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika koji su bili istovremeno zaraženi s HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da liječenje s emtricitabinom ili tenofovirdizoproksilom u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontroliranja infekcije HIV-om, rezultira smanjenjem HBV DNK (smanjenje od 3 log10 odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost emtricitabina/tenofovirdizoproksila u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene.
Liječenje infekcije virusom HIV-1 u pedijatrijskoj populaciji
Nisu provedena klinička ispitivanja emtricitabina/tenofovirdizoproksila u pedijatrijskoj populaciji zaraženoj virusom HIV-1.
Klinička djelotvornost i sigurnost emtricitabin/tenofovirdizoproksila utvrđene su na temelju ispitivanja provedenih s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom kao pojedinačnim lijekovima.
Ispitivanja s emtricitabinom
U dojenčadi i djece starije od 4 mjeseca, većina bolesnika koji su primali emtricitabin postigla je ili održala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK tijekom 48 tjedana (89% postiglo je
≤ 400 kopija/mL, a 77% postiglo je ≤ 50 kopija/mL).Ispitivanja s tenofovirdizoproksilom
U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaraženih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja, korist od tenofovirdizoproksila u usporedbi s placebom nije dokazana temeljem razina plazmatske HIV-1 RNK u 24. tjednu. Međutim, korist za adolescentsku populaciju očekuje se na temelju ekstrapolacije podataka za odrasle i usporednih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika koji su primili tenofovirdizoproksil odnosno placebo, početna srednja z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kralježnice bila je -1,004 odnosno -0,809, a početna srednja z-vrijednost ukupnog BMD-a bila je -0,866 odnosno -0,584. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 odnosno -0,165 u z-vrijednosti BMD-a u području lumbalne kralježnice
te -0,254 odnosno -0,179 u z-vrijednosti ukupnog BMD-a u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil odnosno placebo. Srednja vrijednost stope povećanja BMD-a bila je manja u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil nego u skupini koja je dobivala placebo. U 48. tjednu šest adolescenata u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent u skupini koja je dobivala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalne kralježnice (definiran kao gubitak > 4%). U 28 bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana, z-vrijednosti BMD-a u području lumbalne kralježnice smanjile su se za -0,341, a vrijednosti za cijelo tijelo
za -0,458.
U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, liječenih lijekovima koji sadrže stavudin ili zidovudin, randomizirani su u skupinu u kojoj je tenofovirdizoproksil zamijenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u skupinu koja je nastavila primati svoje prvotne lijekove (n = 49) tijekom 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% bolesnika u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i 92% bolesnika u skupini koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL. Razlika u udjelu bolesnika koji su održali < 400 kopija/mL u 48. tjednu uglavnom je posljedica većeg broja odustajanja u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% bolesnika u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i 94% bolesnika u skupini koja je dobivala stavudin ili zidovudin imalo je u 48. tjednu koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL.
U pedijatrijskih bolesnika zabilježena su smanjenja BMD-a. U bolesnika koji su primili tenofovirdizoproksil odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kralježnice bila je -1,034 odnosno -0,498, a ukupnog BMD-a -0,471 odnosno -0,386.
Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj randomizirane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 u z- vrijednostima BMD-a u području lumbalne kralježnice te -0,184 odnosno -0,027 u z-vrijednostima ukupnog BMD-a za skupinu koja je primila tenofovirdizoproksil odnosno skupinu koja je primila stavudin ili zidovudin. U 48. tjednu, srednja vrijednost stope povećanja BMD-a u području lumbalne kralježnice u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil bila je slična onoj skupine koja je primala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil nego u skupini koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan ispitanik iz skupine liječene tenofovirdizoproksilom (nijedan iz skupine liječene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u području lumbalne kralježnice u 48. tjednu. U 64 ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana z-vrijednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u području lumbalne kralježnice, a z-vrijednosti BMD-a cijelog tijela smanjile su se za -0,338. z- vrijednosti BMD-a nisu prilagođene s obzirom na visinu i težinu.
U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih bolesnika (9,0%) izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih događaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od
kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom (medijan izlaganja tenofovirdizoproksilu: 331 tjedan).
Apsorpcija
Bioekvivalencija jedne filmom obložene tablete emtricitabin/tenofovirdizoproksila s jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg i jednom filmom obloženom tabletom tenofovirdizoproksila od 245 mg, utvrđena je nakon primjene jednostruke doze u zdravih ispitanika natašte. Nakon peroralne primjene emtricitabin/tenofovirdizoproksila u zdravih ispitanika, emtricitabin i tenofovirdizoproksil se vrlo brzo apsorbiraju, a tenofovirdizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije emtricitabina i tenofovira zapažaju se u serumu unutar 0,5 do 3,0 h od doziranja natašte. Uzimanje emtricitabin/tenofovirdizoproksila s hranom rezultiralo je odgodom od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porastom vrijednosti AUC i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lijek uziman s obrokom bogatim mastima ili s laganim obrokom, u usporedbi s uzimanjem natašte. Da bi se optimizirala apsorpcija tenofovira, preporučuje se uzimanje lijeka Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. s hranom.
Distribucija
Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je približno 1,4 l/kg odnosno 800 mL/kg. Nakon peroralne primjene emtricitabina illi tenofovirdizoproksila, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju po tijelu. In vitro vezanje emtricitabina na humane plazmatske proteine bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/mL. In vitro proteinsko vezanje tenofovira na proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/mL.
Biotransformacija
Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (oko 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir in vitro nisu inhibirali metabolizam lijekova posredovan bilo kojim od glavnih humanih CYP450 izooblika uključenih u biotransformaciju lijekova. Također, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.
Eliminacija
Emtricitabin se prvenstveno izlučuje preko bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz urina (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u urinu kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 mL/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.
Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 mL/min. Procijenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 mL/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.
Starije osobe
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja emtricitabina ili tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) u starijih osoba (starijih od 65 godina).
Spol
Farmakokinetike emtricitabina i tenofovira slične su u bolesnika muškog i ženskog spola. Etnička pripadnost
Nisu ustanovljene klinički važne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane uz etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetička ispitivanja s emtricitabin/tenofovirdizoproksilom nisu provođena u djece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bila je procijenjena u 8 adolescentnih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) tjelesne težine ≥ 35 kg i u 23 djece zaražene virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta u ovih pedijatrijskih bolesnika koji su peroralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg tjelesne težine tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od
245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su jedanput dnevno primali doze od
245 mg tenofovirdizoproksila. Farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila nisu provedena u djece mlađe od 2 godine. Općenito, farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična je onoj opaženoj u odraslih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za emtricitabin i tenofovir nakon istovremene primjene odvojenih pripravaka ili kao fiksne kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a, a imali su različiti stupanj oštećenja funkcije bubrega. Stupanj oštećenja funkcije bubrega definiran je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje uz CrCl = 50-79 mL/min; umjereno oštećenje uz CrCl = 30-49 mL/min i teško oštećenje uz CrCl = 10-29 mL/min).
Prosječna je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla s 12 (25%) µg•h/mL u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) µg•h/mL,
25 (23%) µg•h/mL i 34 (6%) µg•h/mL, u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosječna je vrijednost (%CV) izloženosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ng•h/mL u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom, na 3064 (30%) ng•h/mL, 6009 (42%) ng•h/mL i
15 985 (45%) ng•h/mL u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Očekuje se da će povećani interval između doza emtricitabin/tenofovirdizoproksila rezultirati u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega višim vršnim koncentracijama u plazmi i nižim razinama Cmin u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. U ispitanika s bubrežnom bolešću u završnoj fazi (ESRD, end-stage renal disease) koji trebaju hemodijalizu, izloženost lijeku između dijaliza znatno se povećala tijekom 72 sata na
53 (19%) µg•h/mL emtricitabina, a tijekom 48 sati na 42 857 (29%) ng•h/mL tenofovira.
Provedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procijenila sigurnost primjene, antivirusno djelovanje i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji s emtricitabinom u bolesnika koji su zaraženi HIV-om i imaju oštećenje funkcije bubrega. Podskupina bolesnika s početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su primali dozu jedanput na dan, imala je 2-4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.
Nije ispitana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primijenjenog u obliku
tenofovirdizoproksila) u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika emtricitabin/tenofovirdizoproksila nije ispitana u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre.
Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika koji nisu zaraženi virusom HBV-a, a koji imaju različiti stupanj hepatičke insuficijencije. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba zaraženih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraženih bolesnika.
Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg dana je ispitanicima bez infekcije HIV-om, koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebna prilagodba doziranja. U normalnih ispitanika prosječne vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/mL odnosno
2050 (50,8%) ng•h/mL, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/mL i 2310 (43,5%) ng•h/mL u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/mL i 2740 (44,0%) ng•h/mL u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
