Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Edarbi 20 mg
Doziranje
Preporučena početna doza za odrasle je 40 mg jedanput na dan. Doza se može povisiti na najviše 80 mg jedanput na dan u bolesnika čiji se krvni tlak ne može kontrolirati nižom dozom na odgovarajući način.
Gotovo najjači antihipertenzivni učinak postaje vidljiv nakon 2 tjedna, a najjači učinci postižu se nakon 4 tjedna.
Ako se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati samo s lijekom Edarbi, dodatno sniženje krvnog tlaka može se postići istovremenom primjenom ovog lijeka s drugim antihipertenzivnim
lijekovima, uključujući diuretike (kao što su klortalidon i hidroklorotiazid) i blokatore kalcijevih kanala (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Edarbi u početku liječenja starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2), iako se u vrlo starih bolesnika (≥ 75 godina) u kojih može postojati rizik od hipotenzije može razmotriti
20 mg kao početna doza.
Oštećenje funkcije bubrega
Potreban je oprez u bolesnika s hipertenzijom i teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti, jer nema iskustva s primjenom lijeka Edarbi u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Hemodijalizom se azilsartan ne može ukloniti iz sistemske cirkulacije.
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Edarbi nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se stoga ne preporučuje njegova primjena u te skupine bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
Budući je iskustvo s primjenom lijeka Edarbi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ograničeno, preporučuje se pažljiv nadzor tih bolesnika, a može se razmotriti i primjena 20 mg kao početne doze (vidjeti dio 5.2).
Smanjen intravaskularni volumen
Bolesnicima u kojih može biti smanjen intravaskularni volumen ili im može nedostajati elektrolita (npr. bolesnici koji povraćaju, imaju proljev ili uzimaju visoke doze diuretika), Edarbi treba početi primjenjivati uz strogi medicinski nadzor, a može se razmotriti i primjena 20 mg kao početne doze (vidjeti dio 4.4).
Populacija crne rase
Nije potrebna prilagodba doze u populacije crne rase, iako su opažena sniženja krvnog tlaka manja nego u drugih populacija (vidjeti dio 5.1). To općenito vrijedi i za druge antagoniste receptora angiotenzina II (AT1) i inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Posljedično tome, za kontrolu krvnog tlaka u bolesnika crne rase može biti potrebno postupno povećavati dozu lijeka Edarbi i istovremeno davati dodatnu terapiju.
Pedijatrijska populacija
Edarbi nije indiciran za primjenu u djece ili adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutačno dostupni podaci o djeci ili adolescentima u dobi od 6 do < 18 godina opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju. Sigurnost i djelotvornost lijeka Edarbi u djece mlađe
od 6 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Edarbi je namijenjen za peroralnu primjenu i može se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Aktivirani renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS)
U bolesnika čiji krvožilni tonus i funkcija bubrega ovise pretežno o djelovanju RAAS-a (npr. bolesnici s kongestivnim zatajenjem srca, teškim oštećenjem funkcije bubrega ili stenozom bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na taj sustav, poput inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i antagonista receptora angiotenzina II, povezuje se s akutnom hipotenzijom, azotemijom, oligurijom i, u rijetkim slučajevima, zatajenjem funkcije bubrega. Ne može se isključiti mogućnost da Edarbi ima slične učinke.
Potreban je oprez u preosjetljivih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, kongestivnim zatajenjem srca ili stenozom bubrežne arterije, jer ne postoji iskustvo s primjenom lijeka Edarbi u tih bolesnika (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Preveliko sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Dvostruka blokada RAAS-a
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Presađivanje bubrega
Trenutno nema iskustva s primjenom lijeka Edarbi u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg.
Oštećenje funkcije jetre
Edarbi nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i stoga se njegova primjena ne preporučuje u ove skupine bolesnika (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Hipotenzija u bolesnika sa smanjenim volumenom i/ili nedostatkom elektrolita
Bolesnici s izrazito smanjenim volumenom i/ili nedostatkom elektrolita (npr. bolesnika koji povraćaju, imaju proljev ili uzimaju visoke doze diuretika) u početku liječenja lijekom Edarbij mogu razviti simptomatsku hipotenziju. Prije primjene lijeka Edarbi treba korigirati hipovolemiju ili liječenje treba započeti pod strogim medicinskim nadzorom te razmotriti davanje početne doze od 20 mg.
Primarni hiperaldosteronizam
Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće imati terapijski dogovor na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije RAAS-a. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Edarbi u tih bolesnika.
Hiperkalemija
Na temelju iskustva s primjenom drugih lijekova koji utječu na RAAS, istovremena primjena lijeka Edarbi s diureticima koji čuvaju kalij, nadomjescima kalija, zamjenskim solima koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (npr. heparin) može dovesti do povećanja kalija u serumu u bolesnika s hipertenzijom (vidjeti dio 4.5). U starijih bolesnika, bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, bolesnika sa šećernom bolešću i/ili bolesnika s istovremeno prisutnim drugim bolestima, povećan je rizik od hiperkalemije, koja može imati smrtni ishod. Kalij treba pratiti prema potrebi.
Aortalna i mitralna stenoza, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Indiciran je poseban oprez u bolesnika koji boluju od aortalne ili mitralne stenoze ili hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka azilsartanmedoksomila i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Trudnoća
Ne smije se započeti s primjenom antagonista receptora angiotenzina II tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju zamijeniti terapiju drugim lijekovima za čiji je sigurnosni profil ustanovljeno da se mogu uzimati tijekom trudnoće. Kad se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti te, ako je to prikladno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dio 4.3 i 4.6).
Litij
Kao i za druge antagoniste receptora angiotenzina II, ne preporučuje se kombinacija litija i lijeka Edarbi (vidjeti dio 4.5).
Edarbi sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi čija se istovremena primjena ne preporučuje
Litij
Tijekom istovremene primjene litija i inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg inhibitora zabilježena su reverzibilna povećanja koncentracije litija. Sličan učinak može nastati i s antagonistima receptora angiotenzina II. Ta se kombinacija ne preporučuje zbog toga što nema iskustva s istovremenom primjenom azilsartanmedoksomila i litija. Ako se ta kombinacija smatra neophodnom, preporučuje se pažljivo pratiti razine litija u serumu.
Lijekovi čija istovremena primjena zahtijeva oprez
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (> 3 g na dan) i neselektivne NSAIL
Kad se antagonisti receptora angiotenzina II primjenjuju istovremeno s NSAIL (npr. selektivnim COX-2 inhibitorima, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g na dan) i neselektivnim NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Nadalje, istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II i NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i povećanja razine kalija u serumu. Stoga se preporučuje primjerena hidracija i praćenje funkcije bubrega na početku liječenja.
Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij i druge tvari koje mogu povisiti razine kalija
Istovremena primjena diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, zamjenskih soli koje sadrže kalij ili drugih lijekova (npr. heparina) može povisiti razine kalija. Kalij u serumu treba pratiti prema potrebi (vidjeti dio 4.4).
Dodatne informacije
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE- inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti
U ispitivanjima nisu zabilježene klinički značajne interakcije azilsartanmedoksomila ili azilsartana kad se davao s amlodipinom, antacidima, klortalidonom, digoksinom, flukonazolom, gliburidom, ketokonazolom, metforminom i varfarinom. Nakon primjene s mješavinom proba supstrata enzima citokroma P450 (CYP) nisu uočene klinički značajne interakcije lijeka s kofeinom (CYP1A2), tolbutamidom (CYP2C9), dekstrometorfanom (CYP2D6) ili midazolamom (CYP3A4).
Azilsartanmedoksomil brzo hidrolizira do djelatnog oblika azilsartana zbog esteraza u gastrointestinalnom traktu i/ili tijekom apsorpcije lijeka (vidjeti dio 5.2). In vitro ispitivanja pokazuju da je mala vjerojatnost interakcija na temelju inhibicije esteraza.
Trudnoća
Ne preporučuje se primjena antagonista receptora angiotenzina II tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Primjena antagonista receptora angiotenzina II kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Nema podataka o primjeni azilsartanmedoksomila u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Epidemiološki dokazi u pogledu rizika teratogenosti nakon izlaganja inhibitorima
angiotenzin-konvertirajućeg enzima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku primjene antagonista receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici za cijelu klasu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, potrebno ih je zamijeniti drugim antihipertenzivnim liječenjem s ustanovljenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Kad se dijagnosticira trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti i, po potrebi, početi s terapijom alternativnim lijekovima.
Poznato je da izlaganje terapiji antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog ili trećeg tromjesečja ima fetotoksično djelovanje u ljudi (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, zakašnjelu osifikaciju lubanje) i toksično djelovanje na novorođenčad (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko je do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II došlo nakon drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.
Dojenčad čije majke uzimaju antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo nadzirati zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Dojenje
Budući da nema dostupnih informacija o primjeni azilsartanmedoksomila tijekom dojenja, ne preporučuje se primjena lijeka Edarbi i prednost se daje alternativnim liječenjima s ustanovljenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, osobito kad se doji novorođenče ili nedonošče.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku azilsartanmedoksomila na plodnost u ljudi. Neklinička ispitivanja pokazala su da azilsartan nema vidljivih učinaka na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti
dio 5.3).
Azilsartanmedoksomil ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, potrebno je uzeti u obzir da povremeno mogu nastati omaglica i umor.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka Edarbi u dozama 20, 40 ili 80 mg ispitana je u kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika koji su bili liječeni do 56 tjedana. U tim su kliničkim ispitivanjima nuspojave povezane s liječenjem lijekom Edarbi bile uglavnom blage do umjerene, uz ukupnu incidenciju sličnu onoj uz placebo. Najčešća nuspojava bila je omaglica. Spol, dob i rasa nisu utjecali na incidenciju nuspojava pri tom liječenju. U jednom placebom kontroliranom ispitivanju nuspojave su prijavljene sličnom učestalošću za Edarbi u dozi od 20 mg, kao i za doze od 40 mg i 80 mg.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave na temelju objedinjenih podataka (za doze od 40 i 80 mg) navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim izrazima. Prikazane su prema učestalosti pomoću sljedeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Nuspojave na lijek u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet | ||
| Klasa organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji živčanog sustava | često | omaglica |
| Krvožilni poremećaji | manje često | hipotenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | često manje često | proljev mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | manje često rijetko | osip, svrbež angioedem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | nepoznato manje često | artralgija spazam mišića |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | manje često | umorperiferni edemi |
| Pretrage | često manje često | povišena kreatin fosfokinaza u krvipovišen kreatinin u krvipovišena mokraćna kiselina u krvi / hiperuricemija |
Opis odabranih nuspojava
Kad se Edarbi primjenjivao istovremeno s klortalidonom, učestalost povišenja kreatinina u krvi i hipotenzije bila je povećana s manje često na često.
Kad se Edarbi primjenjivao istovremeno s amlodipinom, učestalost perifernih edema bila je povećana s manje često na često, ali bila je niža nego uz sam amlodipin.
Nakon primjene antagonista receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.4).
Pretrage
Kreatinin u serumu
U randomiziranim, placebom kontroliranim ispitivanjima monoterapije, incidencija povišenja kreatinina u serumu nakon liječenja lijekom Edarbi bila je slična onoj uz placebo. Istovremena
primjena lijeka Edarbi s diureticima, kao što je klortalidon, rezultirala je većom incidencijom povišenja kreatinina i to je opažanje sukladno onome s drugim antagonistima receptora angiotenzina II i inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Povišenja kreatinina u serumu tijekom istovremene primjene lijeka Edarbi s diureticima bila su povezana s većim sniženjima krvnog tlaka u nego kod primjene samo jednog od tih lijekova. U mnogim su slučajevima ta povišenja bila prolazna ili neprogresivna dok su se ispitanici nastavljali liječiti. Nakon prekida liječenja, većina povišenja koja se nije povukla tijekom liječenja bila je reverzibilna i razine kreatinina su se u većine ispitanika vratile na početne ili gotovo početne vrijednosti.
Mokraćna kiselina
Opažena su mala prosječna povišenja mokraćne kiseline u serumu uz primjenu lijeka Edarbi (10,8 µmol/l) u usporedbi s placebom (4,3 µmol/l).
Hemoglobin i hematokrit
Mala sniženja hemoglobina odnosno hematokrita (prosječna sniženja od približno 3 g/l odnosno
1 volumnog postotka) bila su opažena u placebom kontroliranim ispitivanjima monoterapije. Ovaj je učinak bio opažen i s drugim inhibitorima RAAS-a.
Pedijatrijska populacija
Provedeno je kliničko ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti lijeka Edarbi u djece i adolescenata u dobi od 6 do < 18 godina (vidjeti dio 5.1). Ukupni sigurnosni profil lijeka Edarbi u pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Na temelju farmakoloških razmatranja, glavni znakovi predoziranja najvjerojatnije su simptomatska hipotenzija i omaglica. Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u zdravih odraslih ispitanika, doze do 320 mg azilsartanmedoksomila bile su primijenjene jedanput na dan tijekom 7 dana i dobro su se podnosile.
Liječenje
Ako nastupi simptomatska hipotenzija, potrebno je uvesti potporno liječenje i pratiti vitalne znakove. Azilsartan se ne uklanja dijalizom.
Farmakološka svojstva - Edarbi 20 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, antagonisti angiotenzina II, čisti, ATK oznaka: C09CA09.
Mehanizam djelovanja
Azilsartanmedoksomil je peroralno djelatan predlijek koji se brzo konvertira do djelatnog oblika, azilsartana, koji selektivno antagonistički djeluje na učinke angiotenzina II time što blokira njegovo vezanje za receptor AT1 u raznim tkivima (vidjeti dio 5.2). Angiotenzin II glavni je presor u RAAS-u, s učincima koji uključuju vazokonstrikciju, stimulaciju sinteze i oslobađanje aldosterona, srčanu stimulaciju i bubrežnu reapsorpciju natrija.
Blokada receptora AT1 inhibira negativnu regulatornu povratnu spregu angiotenzina II na lučenje renina, ali posljedično pojačanje aktivnosti renina u plazmi i povišenje razine cirkulirajućeg angiotenzina II ne mogu nadvladati antihipertenzivni učinak azilsartana.
Esencijalna hipertenzija
U sedam dvostruko slijepih, kontroliranih ispitivanja ukupno je bilo procijenjeno 5941 odraslih bolesnika (3672 je dobivalo Edarbi, 801 je dobivalo placebo, a 1468 je dobivalo aktivnu kontrolu). Među bolesnicima je bilo 51% muškaraca, a 26% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina (5% ≥ 75 godina); 67% bili su bijelci, a 19% crnci.
U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 6 tjedana, Edarbi je bio uspoređen s placebom i aktivnom kontrolom. Sniženja krvnog tlaka u usporedbi s placebom na temelju 24-satnog prosječnog krvnog tlaka određenog na temelju ambulatornog praćenja krvnog tlaka (ABPM) i kliničkih mjerenja krvnog tlaka na kraju doznog intervala u oba ispitivanja prikazana su u tablici niže. Nadalje, Edarbi u dozi od 80 mg značajno je više snizio krvni tlak nego najviša odobrena doza olmesartanmedoksomila ili valsartana.
| Placebo | Edarbi 20 mg | Edarbi 40 mg# | Edarbi 80 mg# | OLM-M40 mg# | Valsartan 320 mg# | |
| Primarna mjera ishoda:24-satni prosječni sistolički krvni tlak: LS prosječna promjena od početne vrijednosti do 6. tjedna (mm Hg) | ||||||
| Ispitivanje 1 | ||||||
| Promjena od početne vrijednosti | -1,4 | -12,2 * | -13,5 * | -14,6 *† | -12,6 | - |
| Ispitivanje 2 | ||||||
| Promjena od početne vrijednosti | -0,3 | - | -13,4 * | -14,5 *† | -12,0 | -10,2 |
| Ključne sekundarne mjere ishoda:Klinički mjereni sistolički krvni tlak: LS prosječna promjena od početne vrijednosti do 6. tjedna (mm Hg) (LOCF) | ||||||
| Ispitivanje 1 | ||||||
| Promjena od početne vrijednosti | -2,1 | -14,3 * | -14,5 * | -17,6 * | -14,9 | - |
| Ispitivanje 2 | ||||||
| Promjena od početne vrijednosti | -1,8 | - | -16,4 *† | -16,7 *† | -13,2 | -11,3 |
OLM-M = olmesartanmedoksomil, LS = najmanji kvadrati, LOCF = prijenos zadnje mjerene vrijednosti
* Značajna razlika u odnosu na placebo pri razini značajnosti od 0,05 unutar okvira stupnjevite (engl. step-wise) analize.
† Značajna razlika u odnosu na aktivnu kontrolu(kontrole) pri razini značajnosti od 0,05 unutar okvira stupnjevite (engl. step-wise) analize.
# Najviša doza postignuta u Ispitivanju 2. Doze su bile forsirano titrirane u 2. tjednu s 20 na 40 mg i sa 40 na 80 mg za Edarbi, sa 20 na 40 mg za olmesartanmedoksomil i sa 160 na 320 mg za valsartan.
U ova dva ispitivanja, klinički važne i najčešće nuspojave uključivale su omaglicu, glavobolju i dislipidemiju. Zabilježena incidencija tih nuspojava uz Edarbi, olmesartanmedoksomil i valsartan iznosila je za omaglicu 3,0%, 3,3% odnosno 1,8%; za glavobolju 4,8%, 5,5% odnosno 7,6%, a za
dislipidemiju 3,5%, 2,4% odnosno 1,1%.
U ispitivanjima s aktivnom kontrolom pomoću valsartana ili ramiprila, učinak lijeka Edarbi na sniženje krvnog tlaka bio je održan tijekom dugotrajnog liječenja. Edarbi je imao nižu incidenciju kašlja (1,2%) u usporedbi s ramiprilom (8,2%).
Antihipertenzivni učinak azilsartanmedoksomila pokazao se unutar prva 2 tjedna doziranja, s time da je potpuni učinak postigao za 4 tjedna. Učinak azilsartanmedoksomila na sniženje krvnog tlaka održao
se tijekom cijelog 24-satnog razdoblja između dvije doze. Omjeri najniže i najviše vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog tlaka korigirani za placebo iznosili su 80% ili više.
Nije bila opažena povratna hipertenzija nakon naglog prekida terapije lijekom Edarbi nakon 6 mjeseci liječenja.
Nisu bile opažene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti lijeka Edarbi između starijih i mlađih bolesnika, ali ne može se isključiti veća osjetljivost nekih starijih pojedinaca na učinak sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.2). Kao i drugi antagonisti receptora angiotenzina II i inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima, antihipertenzivni učinak bio je slabiji u bolesnika crne rase (obično u populacije s niskim reninom).
Istovremena primjena lijeka Edarbi u dozi od 40 ili 80 mg s blokatorima kalcijevih kanala (amlodipinom) ili tiazidnom vrstom diuretika (klortalidonom) dovela je do dodatnog sniženja krvnog tlaka u usporedbi s drugim antihipertenzivom kad se primjenjivao sam. Nuspojave ovisne o dozi uključujući omaglicu, hipotenziju i povišenje kreatinina u serumu bile su češće kod istovremene primjene diuretika nego kad se Edarbi primjenjivao sam, dok je hipokalemija bila rjeđa u usporedbi s primjenom samo diuretika.
Korisni učinci lijeka Edarbi na smrtnost i kardiovaskularni pobol te oštećenje ciljnog organa trenutno nisu poznati.
Učinak na srčanu repolarizaciju
Provedeno je temeljito ispitivanje QT/QTc da bi se procijenio mogući učinak azilsartanmedoksomila na produljenje QT/QTc intervala u zdravih ispitanika. Nije bilo dokaza da azilsartanmedoksomil u dozi od 320 mg produljuje QT/QTc interval.
Dodatne informacije
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.
VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Antihipertenzivni učinci azilsartanmedoksomila procijenjeni su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 u djece ili adolescenata u dobi od 6 do < 18 godina s primarnom ili sekundarnom
hipertenzijom. Ovo ispitivanje uključivalo je dvostruko slijepu, randomiziranu fazu liječenja (DB faza) u trajanju od 6 tjedana, nakon čega je slijedila 2-tjedna, dvostruko slijepa, randomizirana placebom kontrolirana faza odvikavanja (WD faza). U DB fazi ispitanici su randomizirani (1:1:1:1) u sljedeće skupine: azilsartanmedoksomil 10 mg, 20 mg i 40 mg/80 mg (na temelju tjelesne težine ispitanika) ili losartan. Svi bolesnici započeli su s liječenjem s 10 mg tijekom 2 tjedna; nakon toga, bolesnici su ili nastavili s dozom od 10 mg ili im je doza titrirana na 20, 40 ili 80 mg. U fazi WD, ispitanici su randomizirani (1:1) kako bi nastavili s prethodno dodijeljenim aktivnim liječenjem ili su prebačeni na placebo. Ovo ispitivanje također je uključivalo 44 tjedna otvorenog proširenja (OL faza), u kojem su svi ispitanici primali azilsartanmedoksomil ili azilsartanmedoksomil i druge antihipertenzivne lijekove prema potrebi, prema algoritmu titracije doziranja do ciljanog krvnog tlaka, počevši od 10 mg azilsartanmedoksomila.
U 6-tjednoj DB fazi, 162 ispitanika bila su izložena azilsartanmedoksomilu. U 2-tjednoj WD fazi, 77 ispitanika je bilo izloženo azilsartanmedoksomilu, a 103 ispitanika izloženo je placebu. U
44-tjednoj OL fazi, 156 ispitanika bilo je izloženo samo azilsartanmedoksomilu, a 41 ispitanik bio je izložen azilsartanmedoksomilu i drugim antihipertenzivima.
U razdoblju 2-tjednog prekida liječenja došlo je do gubitka kontrole krvnog tlaka u ispitanika randomiziranih na placebo, dok su ispitanici koji su ostali na liječenju azilsartanmedoksomilom imali stabilnu kontrolu krvnog tlaka. Razlika u srednjoj vrijednosti promjene dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju od 6. do 8. tjedna u ispitanika liječenih azilsartanmedoksomilom u odnosu na placebo bila je -5,42 mmHg (95% CI, -7,29 do -3,55 mmHg; p < 0,001). Postotak ispitanika koji su postigli ciljni krvni tlak (definiran kao < 90. percentil za dob, spol i visinu) u 8. tjednu (2. tjedan razdoblja prekida liječenja) bio je značajno veći uz liječenje azilsartanmedoksomilom u usporedbi s placebom. Ispitanici koji su liječeni azilsartanmedoksomilom (sve doze zajedno) imali su statistički značajno veću promjenu srednje vrijednosti dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju od početne vrijednosti do 6. tjedna u usporedbi s ispitanicima liječenim losartanom. Učinak azilsartanmedoksomila ostao je dosljedan tijekom vremena tijekom otvorene faze ispitivanja.
Nakon peroralne primjene, azilsartanmedoksomil brzo se hidrolizira do djelatnog oblika azilsartana u gastrointestinalnom traktu i/ili tijekom apsorpcije. Na temelju ispitivanja in vitro,
karboksimetilen-butenolidaza uključena je u hidrolizu u crijevima i jetri. Nadalje, esteraze u plazmi uključene su u hidrolizu azilsartanmedoksomila do azilsartana.
Apsorpcija
Približna apsolutna bioraspoloživost azilsartanmedoksomila nakon peroralne primjene određena na temelju razina azilsartana u plazmi iznosi približno 60%. Nakon peroralne primjene azilsartanmedoksomila, vršne koncentracije azilsartana u plazmi (Cmax) postižu se u roku od 1,5 do 3 sata. Hrana ne utječe na bioraspoloživost azilsartana (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Volumen distribucije azilsartana iznosi približno 16 litara. Azilsartan se u visokom postotku veže za proteine plazme (> 99%), uglavnom serumski albumin. Vezanje za proteine je konstantno pri koncentracijama azilsartana u plazmi puno višima od raspona koji se postiže preporučenim dozama.
Biotransformacija
Azilsartan se metabolizira do dva primarna metabolita. Glavni metabolit u plazmi stvara se
O-dealkilacijom i naziva se metabolit M-II, dok se sporedni metabolit stvara dekarboksilacijom i naziva se metabolit M-I. Sistemska izloženost glavnom i sporednom metabolitu u ljudi iznosi približno 50%, odnosno manje od 1% izloženosti azilsartanu. M-I i M-II ne pridonose farmakološkom djelovanju azilsartanmedoksomila. Glavni enzim odgovoran za metabolizam azilsartana je CYP2C9.
Eliminacija
Nakon peroralne doze azilsartanmedoksomila označenog izotopom 14C, približno se 55% radioaktivnosti otkrije u stolici, a približno 42% u mokraći, s time da se 15% doze izluči u mokraći
kao azilsartan. Poluvijek eliminacije azilsartana iznosi približno 11 sati, a bubrežni klirens približno 2,3 ml/min. Koncentracije azilsartana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 5 dana, a kod ponovljenog doziranja jedanput na dan ne dolazi do nakupljanja u plazmi.
Linearnost/nelinearnost
Za azilsartan ustanovljena je izloženost proporcionalna dozi u rasponu doza azilsartanmedoksomila od 20 mg do 320 mg nakon jednokratne ili višekratne primjene.
Značajke u posebnim skupinama bolesnika
Pedijatrijska populacija
Populacijska farmakokinetika azilsartana nakon peroralnih doza azilsartanmedoksomila procijenjena je u djece s hipertenzijom u dobi od 6 do < 18 godina u ispitivanju s jednom dozom kao i u ispitivanju s višestrukim dozama od 10 mg do najviše 80 mg tijekom 6 tjedana. Općenito, zabilježeno je povećanje maksimalne koncentracije (Cmax,ss) i izloženosti (AUCss) azilsartanu proporcionalno dozi.
Izloženost azilsartanu ovisila je o tjelesnoj težini, općenito sa višom izloženosti uočenom u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≤ 50 kg u usporedbi s onima težine > 50 kg. Izloženost azilsartanu bila je slična u djece i odraslih kada je primijenjeno alometrijsko skaliranje.
Starije osobe
Farmakokinetika azilsartana ne razlikuje se značajno između mlađih (u dobi od 18 do 45 godina) i starijih (u dobi od 65 do 85 godina) bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna izloženost azilsartanu (AUC) bila je povećana za +30%, +25% odnosno +95%. Nije opaženo povećanje (+5%) u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji su bili na dijalizi. Međutim, ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti
dio 4.2). Azilsartan se hemodijalizom ne može ukloniti iz sistemskog krvotoka.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena lijeka Edarbi u trajanju do 5 dana u ispitanika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim
(Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre dovela je do blagog povećanja izloženosti azilsartanu (AUC povećan za 1,3 do 1,6 puta, vidjeti dio 4.2). Edarbi nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Spol
Farmakokinetika azilsartana ne razlikuje se značajno između muškaraca i žena. Nije potrebna prilagodba doze na temelju spola.
Rasa
Crnačka i bjelačka populacija ne razlikuju se značajno po farmakokinetici azilsartana. Nije potrebna prilagodba doze na temelju rase.
Farmaceutski podaci - Edarbi 20 mg
manitol (E 421)
fumaratna kiselina (E 297) natrijev hidroksid hidroksipropilceluloza (E 463) umrežena karmelozanatrij mikrokristalična celuloza (E 460) magnezijev stearat (E 572)
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Aluminijski blisteri
Veličine pakiranja: 14, 28, 56 ili 98 tableta. ili
Aluminijski blisteri s ugrađenim sredstvom za sušenje Veličine pakiranja: 14, 28, 30, 56, 90 ili 98 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.