Flonseno je indiciran za redovito liječenje astme za koju je prikladna kombinacija lijekova (β² agonista dugog djelovanja i inhalacijskog kortikosteroida):

• u bolesnika u kojih astma nije na odgovarajući način kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidom i po potrebi inhalacijskim kratkodjelujućim β² agonistom ili

• u bolesnika u kojih je astma već na odgovarajući način kontrolirana kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida i β² agonista dugog djelovanja.

Doziranje

Put primjene: za inhalaciju.

Bolesnike je potrebno uputiti da se Flonseno mora primjenjivati svaki dan radi postizanja optimalne djelotvornosti, čak i onda kada bolesnici nemaju simptome.

Liječnik mora redovito ponovno procjenjivati bolesnike da bi jačina lijeka Flonseno koju primaju ostala optimalna te se jačina smije mijenjati samo na temelju savjetu liječnika. Dozu je potrebno titrirati na najmanju dozu kojom se održava učinkovita kontrola simptoma. Kada se kontrola simptoma održava najmanjom jačinom kombinacije lijekova primijenjene dva puta dnevno, u sljedećem se koraku može probati primijeniti samo inhalacijski kortikosteroid. Druga je mogućnost da se u bolesnika kojima je potreban dugodjelujući β² agonist lijek titrira na Flonseno jednom dnevno ako bi, prema mišljenju liječnika koji propisuje lijek, to bilo prikladno za održavanje kontrole bolesti. U slučaju doziranja jednom dnevno bolesnici koji su prethodno imali noćne simptome dozu lijeka moraju primjenjivati navečer, a oni koji su imali pretežno dnevne simptome dozu lijeka moraju primjenjivati ujutro.

Bolesnicima se mora propisati jačina lijeka Flonseno koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonpropionata za težinu bolesti. Napomena: Flonseno 25 mikrograma/50 mikrograma nije prikladan za odrasle i djecu s teškom astmom. Ako su bolesniku potrebne doze lijeka izvan preporučenog režima doziranja, potrebno je propisati odgovarajuće doze β² agonista i/ili kortikosteroida.

Preporučene doze

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji:

• dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno ili

• dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 125 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno ili

• dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 250 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno

  Kratkotrajna primjena salmeterola/flutikazonpropionata kao početne terapije održavanja može se razmotriti u odraslih ili adolescenata s umjerenom trajnom astmom (koji se definiraju kao bolesnici s dnevnim simptomima, dnevnom primjenom lijeka za hitno ublažavanje simptoma i umjerenim do teškim ograničenjem protoka zraka) u kojih je neophodna brza kontrola astme. U tom se slučaju preporučuje početna doza od dvije inhalacije u količini od 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno. Nakon što se postigne kontrola astme, potrebno je preispitati liječenje i razmotriti trebaju li bolesnici prijeći samo na inhalacijski kortikosteroid. Važno je redovito nadzirati stanje bolesnika tijekom smanjenja doze terapije.

  Nije jasno dokazana korist u odnosu na početnu terapiju održavanja samo inhalacijskim flutikazonpropionatom ako nedostaju jedan ili dva kriterija za ocjenu težine astme. Općenito, inhalacijski kortikosteroidi ostaju prva linija liječenja za većinu bolesnika. Flonseno nije namijenjen za početno liječenje blage astme. Flonseno jačine 25 mikrograma/50 mikrograma nije prikladan za odrasle i djecu s teškom astmom; u bolesnika s teškom astmom preporučuje se odrediti odgovarajuću dozu inhalacijskog kortikosteroida prije nego što se primijeni bilo koja fiksna kombinacija.

  Pedijatrijska populacija:

  Djeca u dobi od 4 godine i više:

• dvije inhalacije 25 mikrograma salmeterola i 50 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno

Najveća dopuštena doza flutikazonpropionata primijenjenog putem inhalatora Flonseno u djece iznosi 100 mikrograma dva puta dnevno.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Flonseno u djece mlađe od 4 godine nije utvrđena (vidjeti dio 5.1). Djeca mlađa od 12 godina mogu imati poteškoća u usklađivanju aktiviranja aerosola s udisanjem.

Upotreba komorice za udisanje s lijekom Flonseno preporučuje se u bolesnika koji imaju ili će vjerojatno imati poteškoća u usklađivanju aktivacije s udisanjem. Nedavno kliničko ispitivanje pokazalo je da su pedijatrijski bolesnici koji upotrebljavaju komoricu za udisanje postigli izloženost sličnu onoj u odraslih koji ne upotrebljavaju komoricu za udisanje i u pedijatrijskih bolesnika koji upotrebljavaju Diskus, što potvrđuje da komorica za udisanje nadomješta lošu tehniku inhaliranja (vidjeti dio 5.2). S lijekom Flonseno smije se

upotrebljavati isključivo komorica za udisanje AeroChamber Plus. Bolesnike je potrebno educirati o ispravnoj upotrebi i održavanju inhalatora i komorice za udisanje te provjeravati njihovu tehniku da bi se osigurala optimalna isporuka inhalacijskog lijeka u pluća. Bolesnici trebaju nastaviti upotrebljavati komoricu za udisanje AeroChamber Plus jer prelazak na drugu komoricu za udisanje može dovesti do promjena u dozi lijeka koja se isporučuje u pluća (vidjeti dio 4.4).

Ponovna titracija na najmanju djelotvornu dozu uvijek treba uslijediti nakon početka upotrebe ili promjene komorice za udisanje.

Posebne skupine bolesnika

Nema potrebe za prilagodbom doze u starijih bolesnika ili bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primjeni salmeterola/flutikazonpropionata u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Upute za uporabu

Bolesnicima je potrebno dati upute o ispravnoj upotrebi inhalatora (vidjeti Uputu o lijeku).

Bolesnik bi tijekom inhalacije po mogućnosti trebao sjediti ili stajati. Inhalator je osmišljen za upotrebu u uspravnom položaju.

Provjera inhalatora:

Prije prve upotrebe inhalatora bolesnik treba ukloniti poklopac s nastavka za usta tako da lagano pritisne bočne strane poklopca te držati inhalator između prstiju i palca tako da je palac na dnu, ispod nastavka za usta. Da bi se uvjerio da inhalator radi, bolesnik ga treba dobro protresti, usmjeriti nastavak za usta od sebe i čvrsto pritisnuti spremnik da bi se raspršena doza ispustila u zrak. Te korake potrebno je ponoviti drugi put tako da se inhalator protrese prije ispuštanja druge raspršene doze u zrak. Prije upotrebe inhalatora u zrak je potrebno ispustiti ukupno dvije raspršene doze.

Ako se inhalator nije upotrebljavao tjedan dana ili dulje ili ako se inhalator jako ohladi (ispod 0 ºC), bolesnik treba ukloniti poklopac s nastavka za usta, dobro protresti inhalator i ispustiti dvije raspršene doze u zrak.

Upotreba inhalatora:

1. Bolesnici trebaju skinuti poklopac s nastavka za usta tako da lagano pritišću bočne strane poklopca.

2. Bolesnici trebaju provjeriti inhalator iznutra i izvana, uključujući nastavak za usta, te potvrditi da nema slobodnih čestica.

3. Bolesnici trebaju dobro protresti inhalator da bi se sve slobodne čestice uklonile i da bi se sadržaj inhalatora ravnomjerno izmiješao.

4. Bolesnici trebaju držati inhalator uspravno između prstiju i palca, s palcem na dnu ispod nastavka za usta.

5. Bolesnici trebaju izdahnuti do granice neugode i zatim postaviti nastavak za usta u usta, između zuba, i obuhvatiti nastavak usnama. Bolesnike je potrebno uputiti da ne smiju zagristi nastavak za usta.

6. Neposredno nakon što počnu udisati kroz usta, bolesnici trebaju čvrsto pritisnuti gornji dio inhalatora da bi ispustili lijek Flonseno te istovremeno udisati jednolično i duboko.

7. Dok zadržavaju dah, bolesnici trebaju izvaditi inhalator iz usta i maknuti prst s vrha inhalatora. Bolesnici trebaju nastaviti zadržavati dah sve do granice neugode.

8. Za drugu inhalaciju bolesnici moraju držati inhalator uspravno i pričekati otprilike pola minute, a zatim ponoviti korake od 3. do 7.

9. Bolesnici trebaju odmah vratiti poklopac na nastavak na usta tako da ga čvrsto pritisnu te namjeste u pravilan položaj. Postupak ne zahtijeva prekomjernu silu, a poklopac mora sjesti na mjesto uz „klik“.

VAŽNO

Bolesnici ne smiju žuriti s postupcima navedenima pod točkom 5., 6. i 7. Važno je da bolesnici počnu disati što je sporije moguće neposredno prije upotrebe inhalatora. Prvih nekoliko puta bolesnici bi trebali vježbati

upotrebu inhalatora ispred ogledala. Ako uoče „maglicu” kako izlazi iz vrha inhalatora ili sa strane njihovih usta, trebali bi početi ispočetka od 3. koraka.

Bolesnici moraju isprati usta vodom te je ispljunuti vodu i/ili oprati zube nakon svake doze lijeka da bi se rizik orofaringealne kandidijaze i promuklosti sveo na najmanju moguću mjeru.

Čišćenje (također detaljno opisano u Uputi o lijeku)

Inhalator je potrebno očistiti najmanje jednom tjedno.

1. Skinite poklopac s nastavka za usta.

2. Nemojte odvajati spremnik pod tlakom od plastičnog kućišta.

3. Obrišite unutarnji i vanjski dio nastavka za usta i plastičnog kućišta suhom krpom ili maramicom.

4. Vratite poklopac za nastavak za usta na mjesto u ispravni položaj. Postupak ne zahtijeva prekomjernu silu, a poklopac mora sjesti na mjesto uz „klik“.

NEMOJTE STAVLJATI METALNI SPREMNIK POD TLAKOM U VODU.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Salmeterol/flutikazon ne smije se primjenjivati u liječenju akutnih simptoma astme za koje je potreban kratkodjelujući bronhodilatator s brzim nastupom djelovanja. Bolesnike je potrebno savjetovati da inhalator koji se upotrebljava za ublažavanje simptoma prilikom akutnih napadaja astme trebaju stalno imati uz sebe. Bolesnici ne smiju započeti liječenje salmeterolom/flutikazonom tijekom pogoršanja ili ako pokazuju znakove značajnog pogoršanja ili akutnog pogoršanja astme.

Tijekom liječenja salmeterolom/flutikazonom mogu se javiti ozbiljni štetni događaji i pogoršanja povezana s astmom. Bolesnike je potrebno savjetovati da nastave liječenje, ali da potraže savjet liječnika ako su simptomi astme i dalje nekontrolirani ili se pogoršaju nakon početka liječenja salmeterolom/flutikazonom.

Povećana potreba za primjenom lijeka za hitno ublažavanje simptoma (kratkodjelujućih bronhodilatatora) ili oslabljen odgovor na primjenu lijeka za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje astme i zahtijeva liječnički pregled bolesnika.

Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme može ugroziti život bolesnika koji u tom slučaju mora biti hitno podvrgnut liječničkom pregledu. Potrebno je razmotriti povećanje doze kortikosteroida.

Kada se postigne kontrola simptoma astme, moguće je razmotriti postupno smanjenje doze salmeterola/flutikazona. Važno je redovito nadzirati stanje bolesnika tijekom smanjenja doze terapije. Potrebno je primjenjivati najnižu djelotvornu dozu (vidjeti dio 4.2).

Liječenje se ne smije se naglo prekinuti zbog rizika od pogoršanja. Terapijska doza mora se postupno smanjivati pod nadzorom liječnika.

Kao i sve inhalacijske lijekove koji sadrže kortikosteroide, salmeterol/flutikazonpropionat potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s plućnom tuberkulozom u aktivnom stanju ili u stanju mirovanja te gljivičnim, virusnim ili ostalim infekcijama dišnih putova. Ako je indicirano, potrebno je brzo započeti s odgovarajućim liječenjem.

Salmeterol/flutikazonpropionat rijetko može uzrokovati srčane aritmije, npr. supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i fibrilaciju atrija, kao i blago prolazno sniženje kalija u serumu pri visokim terapijskim dozama.

Salmeterol/flutikazonpropionat mora se oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim kardiovaskularnim poremećajima ili poremećajima srčanog ritma, kao i u bolesnika s dijabetesom, tireotoksikozom, nekorigiranom hipokalijemijom ili u bolesnika s predispozicijom za niske razine kalija u serumu.

Vrlo rijetko prijavljen je porast razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8), što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja ovog lijeka bolesnicima s poviješću dijabetesa.

Kao i kod druge inhalacijske terapije, može se pojaviti paradoksalni bronhospazam s trenutnim porastom piskanja i nedostatkom zraka nakon primjene doze. Paradoksalni bronhospazam reagira na brzodjelujući bronhodilatator i potrebno ga je odmah liječiti. Odmah je potrebno prekinuti primjenu salmeterola/flutikazona, procijeniti stanje bolesnika i, ako je potrebno, započeti liječenje drugim lijekom.

Prijavljene su farmakološke nuspojave liječenja β² agonistom, poput tremora, palpitacija i glavobolje, no obično su prolaznog karaktera i smanjuju se uz redovitu primjenu terapije.

Prilikom primjene bilo kojeg inhalacijskog kortikosteroida mogu se pojaviti sustavni učinci, posebno ako se primjenjuje dulje vrijeme u visokim dozama. Ti učinci nastupaju puno rjeđe nego prilikom liječenja oralnim kortikosteroidima. Mogući sustavni učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu i glaukom te rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebice u djece) (za informacije o sustavnim učincima inhalacijskih kortikosteroida u djece i adolescenata vidjeti podnaslov „Pedijatrijska populacija” u nastavku). Stoga je važno redovito nadzirati stanje

bolesnika i smanjiti dozu inhalacijskog kortikosteroida na najnižu moguću dozu pri kojoj se održava učinkovita kontrola astme.

Produljeno liječenje bolesnika visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida može dovesti do adrenalne supresije i akutne adrenalne krize. Opisani su i vrlo rijetki slučajevi adrenalne supresije i akutne adrenalne krize prilikom primjene flutikazonpropionata u dozama između 500 mikrograma i manje od 1000 mikrograma. Situacije koje potencijalno mogu aktivirati akutnu adrenalnu krizu uključuju traumu, operaciju, infekciju ili bilo koje naglo smanjenje doze lijeka. Simptomi koji na to ukazuju obično su nejasni i mogu uključivati anoreksiju, bolove u abdomenu, gubitak tjelesne mase, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, hipotenziju, smanjeno stanje svijesti, hipoglikemiju i napadaje. Primjenu dodatnih sustavnih kortikosteroida potrebno je razmotriti tijekom razdoblja stresa ili kod elektivnih kirurških zahvata.

Sustavna apsorpcija salmeterola i flutikazonpropionata najvećim se dijelom odvija kroz pluća. Upotreba komorice za udisanje s inhalatorom s odmjernim dozama može povećati isporuku djelatne tvari u pluća, no treba napomenuti da to potencijalno može dovesti do povećanja rizika od sustavnih nuspojava.

Terapija inhalacijskim flutikazonpropionatom trebala bi smanjiti potrebu za oralnim steroidima, no bolesnici koji prijeđu s liječenja oralnim steroidima i dalje mogu biti izloženi riziku od smanjene adrenalne rezerve dulje vrijeme. Stoga te bolesnike treba osobito pažljivo liječiti te redovito kontrolirati adrenokortikalnu funkciju. Bolesnici koji su prije dobivali visoke doze kortikosteroida za hitno ublažavanje simptoma također mogu biti izloženi riziku. U hitnim i elektivnim situacijama koje će vjerojatno uzrokovati stres uvijek je potrebno imati na umu ovu mogućnost rezidualnog oštećenja te je potrebno razmotriti odgovarajuće liječenje kortikosteroidima. Procjena liječnika specijalista u pogledu težine oštećenja nadbubrežne žlijezde može biti potrebna prije elektivnih postupaka.

Ritonavir može značajno povećati koncentraciju flutikazonpropionata u plazmi. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu flutikazonpropionata i ritonavira, osim u slučajevima kada potencijalna korist za bolesnika nadilazi rizik od sustavnih nuspojava kortikosteroida. Također postoji povećan rizik od sustavnih nuspojava kada se flutikazonpropionat primjenjuje u kombinaciji s drugim snažnim inhibitorima enzima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

U trogodišnjem ispitivanju u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) koji su primali salmeterol i flutikazonpropionat u kombinaciji fiksne doze primijenjene putem praška inhalata salmeterola/flutikazona (Diskus/Accuhaler) u usporedbi s placebom, češće su prijavljene infekcije donjih dišnih putova (posebice pneumonija i bronhitis) (vidjeti dio 4.8). U trogodišnjem ispitivanju KOPB-a, stariji bolesnici, bolesnici s nižim indeksom tjelesne mase (< 25 kg/m²) i bolesnici s vrlo teškim stupnjem bolesti (FEV1 < 30 % predviđenog) bili su izloženi najvećem riziku od upale pluća neovisno o liječenju. Liječnici bi trebali pozorno pratiti mogući razvoj upale pluća i ostalih infekcija donjih dišnih putova u bolesnika s KOPB- om, s obzirom da se često događa da se klinička obilježja takvih infekcija i pogoršanja preklapaju. Ako se u bolesnika s teškim KOPB-om razvije upala pluća, potrebno je ponovno razmotriti nastavak liječenja salmeterolom/flutikazonom. Sigurnost i djelotvornost salmeterola/flutikazona u bolesnika s KOPB-om nisu utvrđene, stoga salmeterol/flutikazon nije indiciran za liječenje bolesnika s KOPB-om.

Istodobna primjena sustavnog ketokonazola značajno povećava sustavnu izloženost salmeterolu. To može dovesti do povećanja pojavnosti sustavnih učinaka (tj. produljenja QTc intervala i palpitacija). Stoga je potrebno izbjegavati istodobno liječenje ketokonazolom ili drugim snažnim inhibitorima enzima CYP3A4, osim ako korist ne nadilazi potencijalno povećan rizik od sustavnih nuspojava liječenja salmeterolom (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji vida

Pri sustavnoj i lokalnoj primjeni kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, potrebno je razmotriti upućivanje bolesnika oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR), a koje su prijavljene nakon sustavne i lokalne primjene kortikosteroida.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze flutikazonpropionata (obično ≥ 1000 mikrograma dnevno) mogu biti izloženi posebnom riziku. Može doći do sustavnih nuspojava, posebice kada se visoke doze propisuju dulje vrijeme. Mogući sustavni učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, akutnu adrenalnu krizu i usporavanje rasta u djece i adolescenata te rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju. Potrebno je razmotriti upućivanje djeteta ili adolescenta specijalistu za pedijatrijske respiratorne bolesti.

Preporučuje se redovito praćenje visine djece u kojih se inhalacijski kortikosteroidi primjenjuju dulje vrijeme.

Doza inhalacijskog kortikosteroida treba se smanjiti na najnižu moguću dozu kojom se održava učinkovita kontrola astme.

Blokatori β-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak salmeterola. Potrebno je izbjegavati primjenu neselektivnih i selektivnih β-blokatora u bolesnika s astmom, osim u slučajevima kada postoje uvjerljivi razlozi za njihovu primjenu. Liječenje β² agonistima može uzrokovati potencijalno ozbiljnu hipokalijemiju. Osobit oprez preporučuje se kod akutne teške astme jer ovaj učinak može biti pojačan istodobnim liječenjem derivatima ksantina, steroidima i diureticima.

Istodobna primjena ostalih lijekova koji sadrže β-adrenergičke receptore može imati potencijalno dodatan učinak.

Flutikazonpropionat

U normalnim se okolnostima nakon inhalacijske doze postižu niske koncentracije flutikazonpropionata u plazmi zbog opsežnog metaboliziranja pri prvom prolasku i visokog sustavnog klirensa posredovanog enzimom CYP3A4 u crijevima i jetri. Stoga klinički značajne interakcije lijekova posredovane flutikazonpropionatom nisu vjerojatne.

Ispitivanje interakcije lijekova u zdravih ispitanika s intranazalno primijenjenim flutikazonpropionatom pokazalo je da 100 mg ritonavira (vrlo snažan inhibitor enzima CYP3A4) primijenjenog dva puta dnevno povećava koncentracije flutikazonpropionata u plazmi nekoliko stotina puta, što dovodi do značajnog smanjenja koncentracija kortizola u serumu. Nema informacija o ovoj interakciji s inhalacijskim flutikazonpropionatom, ali se očekuje značajan porast razine flutikazonpropionata u plazmi. Prijavljeni su slučajevi Cushingovog sindroma i adrenalne supresije. Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu, osim ako korist nadilazi povećani rizik od sustavnih nuspojava glukokortikoida.

U malom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca drugi nešto slabiji inhibitor enzima CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazonpropionatu za 150 % nakon jedne inhalacije. To je dovelo do većeg smanjenja razine kortizola u plazmi u odnosu na sami flutikazonpropionat. Također se očekuje da će istodobno liječenje drugim snažnim inhibitorima enzima CYP3A, kao što su itrakonazol i lijekovi koji sadrže kobicistat, i umjerenim inhibitorima enzima CYP3A, kao što je eritromicin, povećati sustavnu izloženost flutikazonpropionatu i rizik od sustavnih nuspojava. Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu, osim ako korist nadilazi potencijalan povećani rizik od sustavnih nuspojava kortikosteroida, a u tom je slučaju potrebno nadzirati stanje bolesnika da bi se uočile sustavne pojave kortikosteroida.

Salmeterol

Snažni inhibitori enzima CYP3A4

Istodobna primjena ketokonazola (400 mg oralno jednom dnevno) i salmeterola (50 mikrograma inhalirano dva puta dnevno) u 15 zdravih ispitanika tijekom 7 dana dovela je do značajnog povećanja izloženosti salmeterolu u plazmi (C^max je povećan 1,4 puta, a AUC 15 puta). To može dovesti do povećanja pojavnosti ostalih sustavnih učinaka liječenja salmeterolom (npr. produljenja QTc intervala i palpitacija) u usporedbi s liječenjem samo salmeterolom ili ketokonazolom (vidjeti dio 4.4).

Nisu uočeni klinički značajni učinci na krvni tlak, otkucaje srca, glukozu u krvi i razinu kalija u krvi. Istodobna primjena s ketokonazolom nije povećala poluvrijeme eliminacije salmeterola niti je povećala akumulaciju salmeterola s ponavljanjem doza.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ketokonazola, osim ako koristi ne nadilaze potencijalno povećan rizik od sustavnih nuspojava liječenja salmeterolom. Vjerojatno postoji sličan rizik od interakcije s ostalim snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirom).

Umjereni inhibitori enzima CYP3A4

Istodobna primjena eritromicina (500 mg oralno tri puta dnevno) i salmeterola (50 mikrograma inhalirano dva puta dnevno) u 15 zdravih ispitanika tijekom 6 dana dovela je do malog ali ne statistički značajnog povećanja izloženosti salmeterolu (C^max je povećan 1,4 puta, a AUC 1,2 puta). Istodobna primjena s eritromicinom nije bila povezana ni s kakvim ozbiljnim nuspojavama.

Plodnost

Nema podataka za ljude. Međutim, u ispitivanjima na životinjama nisu uočeni učinci salmeterola ili flutikazonpropionata na plodnost.

Trudnoća

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoće) ukazuje na to da salmeterol i flutikazonpropionat ne uzrokuju malformacije ili da nemaju toksični učinak na fetus/novorođenče. U ispitivanjima na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost nakon primjene agonista β² adrenoreceptora i glukokortikoida (vidjeti dio 5.3).

Primjenu salmeterola/flutikazonpropionata u trudnica potrebno je razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika za fetus.

Trudnice je potrebno liječiti najmanjom mogućom djelotvornom dozom flutikazonpropionata koja je potrebna za održavanje odgovarajuće kontrole astme.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se salmeterol i flutikazonpropionat / njihovi metaboliti u ljudsko mlijeko.

Ispitivanja su pokazala da se salmeterol i flutikazonpropionat te njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakora u laktaciji.

Rizik za dojenčad/novorođenčad ne može se isključiti. Potrebno je odlučiti o prestanku dojenja ili o prekidu liječenja, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Salmeterol/flutikazon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Budući da Flonseno sadrži salmeterol i flutikazonpropionat, može se očekivati vrsta i težina nuspojava koje su povezane sa svakim od navedenih spojeva. Nisu zabilježene dodatne nuspojave nakon istodobne primjene ovih dvaju spojeva.

Nuspojave povezane s primjenom salmeterola/flutikazonpropionata navode se u nastavku i to prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). Učestalosti dobivene na temelju podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima. Učestalost nuspojava u skupini u kojoj se primjenjivao placebo nije uzeta u obzir.

1 Često prijavljeno u skupini u kojoj se primjenjivao placebo

2 Vrlo često prijavljeno u skupini u kojoj se primjenjivao placebo

3 Prijavljeno tijekom 3 godine u ispitivanju KOPB-a

4 Vidjeti dio 4.4

Opis odabranih nuspojava

Prijavljene su farmakološke nuspojave liječenja β² agonistom, poput tremora, palpitacija i glavobolje, no obično su prolaznog karaktera i smanjuju se uz redovitu primjenu terapije.

Kao i kod druge inhalacijske terapije, može se pojaviti paradoksalni bronhospazam s trenutnim porastom piskanja i nedostatkom zraka nakon primjene doze. Paradoksalni bronhospazam reagira na brzodjelujući bronhodilatator i potrebno ga je odmah liječiti. Odmah je potrebno prekinuti primjenu salmeterola/flutikazona, procijeniti stanje bolesnika i, ako je potrebno, započeti liječenje drugim lijekom.

Zbog flutikazonpropionata se u nekih bolesnika mogu pojaviti promuklost i kandidijaza usta i grla te rijetko jednjaka. Promuklost i pojava kandidijaze u ustima i grlu mogu se izbjeći ispiranjem usta vodom i/ili pranjem zubi nakon primjene lijeka. Simptomatska kandidijaza usta i grla može se liječiti lokalnom antimikotičkom terapijom te se primjena lijeka Flonseno može nastaviti.

Pedijatrijska populacija

Mogući sustavni učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju i zaostajanje u rastu u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.4). U djece se također mogu pojaviti tjeskoba, poremećaji spavanja i promjene ponašanja, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju salmeterolom/flutikazonom, ali su u nastavku navedeni podaci o predoziranju objema djelatnim tvarima:

Znakovi i simptomi predoziranja salmeterolom uključuju vrtoglavicu, povećanje sistoličkog krvnog tlaka, tremor, glavobolju i tahikardiju. Ako je potrebno prekinuti terapiju salmeterolom/flutikazonom zbog predoziranja β-agonistom koji se nalazi u lijeku, potrebno je razmotriti odgovarajuću zamjensku terapiju steroidima. Također se može pojaviti hipokalijemija, stoga je potrebno nadzirati razine kalija u serumu.

Potrebno je razmotriti i nadomještanje kalija.

Akutno: akutna inhalacija flutikazonpropionata u dozama većim od preporučenih može dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije. Takvo stanje ne zahtijeva hitnu intervenciju jer se adrenalna funkcija oporavlja za nekoliko dana, što se može potvrditi mjerenjem koncentracije kortizola u plazmi.

Kronično predoziranje inhalacijskim flutikazonpropionatom: potrebno je nadzirati adrenalnu rezervu i možda će biti nužno liječenje sustavnim kortikosteroidima. Kada se stanje stabilizira, liječenje je potrebno nastaviti inhalacijskim kortikosteroidima u preporučenoj dozi. Vidjeti dio 4.4: rizik od adrenalne supresije. U slučajevima akutnog i kroničnog predoziranja flutikazonpropionatom liječenje salmeterolom/flutikazonom potrebno je nastaviti u odgovarajućoj dozi za kontrolu simptoma.