Wainzua 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Wainzua 45 mg
Wainzua je indicirana za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (engl. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, ATTRv) u odraslih bolesnika s 1. ili 2. stadijem polineuropatije.
Liječenje mora propisati i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s nasljednom transtiretinskom amiloidozom.
Doziranje
Preporučena doza eplontersena je 45 mg jedanput mjesečno.
Bolesnicima koji se liječe lijekom Wainzua preporučuje se suplementacija vitaminom A u dozi od približno, ali ne više od 2500 IU do 3000 IU vitamina A na dan (vidjeti dio 4.4).
Liječenje treba započeti što prije nakon nastupa simptoma (vidjeti dio 5.1).
Odluku o nastavku liječenja kod onih bolesnika kojima bolest uznapreduje do polineuropatije
3. stadija treba donijeti liječnik na temelju ukupne procjene koristi i rizika.
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze lijeka Wainzua, sljedeću dozu treba primijeniti što je prije moguće. Primjenu treba nastaviti u mjesečnim intervalima od datuma primjene posljednje doze; ne smije se primijeniti dvostruka doza.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR ] ≥ 45 do
< 90 ml/min/1,73 m2). Eplontersen se nije ispitivao u bolesnika kojima je eGFR iznosio
< 45 ml/min/1,73 m2 ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2) te se u tih bolesnika smije primjenjivati samo ako očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Eplontersen se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije te se u tih bolesnika smije primjenjivati samo ako očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici podvrgnuti transplantaciji jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Wainzua u bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre nisu se ocjenjivale. Nema dostupnih podataka.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Wainzua u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Wainzua je namijenjena za supkutanu primjenu. Wainzua dolazi u napunjenoj brizgalici samo za jednokratnu uporabu.
Prvu injekciju koju daje bolesnik ili njegovatelj potrebno je primijeniti pod vodstvom odgovarajuće kvalificiranog zdravstvenog radnika. Bolesnike i/ili njegovatelje treba obučiti za supkutanu primjenu lijeka Wainzua.
Napunjenu brizgalicu treba izvaditi iz hladnjaka najmanje 30 minuta prije uporabe i pričekati da dosegne sobnu temperaturu prije primjene injekcije. Ne smiju se koristiti druge metode zagrijavanja.
Otopinu treba vizualno pregledati prije primjene. Otopina treba biti bezbojna do žuta. Ne smije se upotrijebiti ako se prije primjene opazi da je mutna, sadrži vidljive čestice ili da je promijenila boju.
Ako bolesnik sam daje injekciju, treba injicirati lijek Wainzua u abdomen ili prednji dio bedra. Ako injekciju daje njegovatelj, može se primijeniti i u stražnji dio nadlaktice.
Wainzua se ne smije injicirati u kožu koja je prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, crvena ili tvrda, kao ni u ožiljke ili oštećenu kožu. Treba izbjegavati područje oko pupka.
Detaljne upute za primjenu lijeka napunjenom brizgalicom navedene su u „Uputama za uporabu”.
Nedostatak vitamina A
S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka, očekuje se da će Wainzua smanjiti razinu vitamina A (retinola) u serumu ispod normalnih vrijednosti (vidjeti dio 5.1). Prije početka liječenja lijekom Wainzua, razine vitamina A u serumu ispod donje granice normale potrebno je korigirati te procijeniti bilo kakve očne simptome ili znakove povezane s nedostatkom vitamina A.
Bolesnici liječeni lijekom Wainzua trebaju uzimati peroralnu suplementaciju vitaminom A u dozi od približno, ali ne više od 2500 IU (žene) do 3000 IU (muškarci) vitamina A na dan radi smanjenja mogućeg rizika od pojave očnih simptoma nastalih zbog nedostatka vitamina A. Preporučuje se uputiti bolesnika na oftalmološki pregled u slučaju razvoja očnih simptoma koji upućuju na nedostatak vitamina A, uključujući smanjen noćni vid ili noćno sljepilo, ustrajno suhe oči, upalu oka, upalu ili ulceraciju rožnice, zadebljanje rožnice ili perforaciju rožnice.
Tijekom prvih 60 dana trudnoće i previsoke i preniske razine vitamina A mogu biti povezane s povećanim rizikom od malformacije ploda. Stoga prije početka liječenja treba isključiti trudnoću, a žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6). Ako žena namjerava zatrudnjeti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Wainzua i suplementaciju vitaminom A te nadzirati razine vitamina A u serumu, koje se moraju se vratiti na normalne vrijednosti prije pokušaja začeća.
U slučaju neplanirane trudnoće, liječenje lijekom Wainzua mora se prekinuti. Zbog dugog poluvijeka eplontersena (vidjeti dio 5.2), nedostatak vitamina A može se razviti čak i nakon prestanka liječenja. Nije moguće dati preporuku o tome treba li nastaviti ili prekinuti suplementaciju vitaminom A tijekom prvog tromjesečja neplanirane trudnoće. Ako se suplementacija vitaminom A nastavi, dnevna doza ne smije premašiti 3000 IU na dan, s obzirom na to da nema podataka koji podupiru primjenu viših doza. Nakon toga, ako se razine vitamina A u serumu još nisu vratile na normalne vrijednosti, potrebno je nastaviti suplementaciju vitaminom A u dozi od 2500 IU do 3000 IU na dan tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće zbog povećanog rizika od nedostatka vitamina A u trećem tromjesečju.
Nije poznato hoće li suplementacija vitaminom A tijekom trudnoće biti dovoljna za prevenciju nedostatka vitamina A ako trudnica nastavi primati lijek Wainzua. Ipak, nije vjerojatno da bi povećanje doze suplementacije vitamina A iznad 3000 IU na dan tijekom trudnoće korigiralo razine retinola u serumu zbog mehanizma djelovanja eplontersena, a može biti štetno za majku i plod.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 0,8 ml, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
In vitro ispitivanja ukazuju na to da eplontersen nije ni supstrat ni inhibitor prijenosnika, ne ulazi u interakcije s lijekovima koji se u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi te nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima.
Žene reproduktivne dobi
Wainzua će sniziti plazmatske razine vitamina A, koji je ključan za normalan razvoj ploda. Nije poznato hoće li suplementacija vitamina A biti dovoljna za smanjenje rizika za plod (vidjeti dio 4.4). Stoga prije početka liječenja lijekom Wainzua treba isključiti trudnoću, a žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.
Ako žena namjerava zatrudnjeti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Wainzua i suplementaciju vitamina A te nadzirati razine vitamina A u serumu, koje se moraju vratiti na normalne vrijednosti prije pokušaja začeća (vidjeti dio 4.4). Razine vitamina A u serumu mogu ostati smanjene dulje od 15 tjedana nakon primjene posljednje doze lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni eplontersena u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalnog rizika od teratogenih učinaka koji proizlazi iz neuravnoteženih razina vitamina A, Wainzua se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. U slučaju trudnoće potrebno je pomno nadzirati plod i status vitamina A, naročito tijekom prvog tromjesečja (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se eplontersen ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Wainzua uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih informacija o učincima eplontersena na plodnost ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu zabilježeni nikakvi učinci na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).
Eplontersen ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave tijekom liječenja eplontersenom bile su snižene vrijednosti vitamina A (97 % bolesnika) i povraćanje (9 % bolesnika).
Tablični popis nuspojava
Podaci o sigurnosti primjene odražavaju izloženost lijeku Wainzua u 144 bolesnika s polineuropatijom uzrokovanom ATTRv-om (engl. hereditary transthyretin-mediated amyloid polyneuropathy,
ATTRv-PN) randomiziranih za primanje eplontersena i koji su primili najmanje jednu dozu eplontersena. Liječenje eplontersenom do 85. tjedna dovršilo je 130 bolesnika. Srednja vrijednost trajanja liječenja iznosila je 541 dan (raspon: od 57 do 582 dana).
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava preporučeni pojmovi navedeni su u padajućem nizu prema učestalosti, a zatim u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave prijavljene za lijek Wainzua| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | eritem na mjestu injiciranja | često |
| bol na mjestu injiciranja | često | |
| pruritus na mjestu injiciranja | često | |
| Pretrage | snižene vrijednosti vitamina A | vrlo često* |
* Na temelju laboratorijskih nalaza vrijednosti vitamina A ispod donje granice normale tijekom ispitivanja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Wainzua 45 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX21. Mehanizam djelovanja
Eplontersen je s N-acetilgalaktozaminom (GalNAc) konjugirani i 2′-O-2-metoksietilom modificirani kimerički protusmjerni oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO), koji je gapmer s okosnicom od kombinacije fosforotioatnih i fosfodiesterskih međunukleotidnih veza. Konjugat GalNAc omogućuje ciljanu isporuku protusmjernog oligonukleotida u hepatocite. Selektivno vezanje eplontersena za transtiretinsku (TTR) glasničku RNA (mRNA) unutar hepatocita uzrokuje razgradnju i mutiranog i divljeg (normalnog) tipa TTR mRNA. To sprječava sintezu TTR proteina u jetri, što dovodi do značajnog smanjenja razina mutiranog i divljeg tipa TTR proteina koji jetra luči u krvotok.
Farmakodinamički učinci
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s ATTRv-PN-om liječenih eplontersenom, smanjenje koncentracija TTR-a u serumu opaženo je pri prvoj ocjeni (u 5. tjednu), a koncentracije TTR-a nastavile su se smanjivati do 35. tjedna. Održano smanjenje koncentracija TTR-a opaženo je tijekom cijelog trajanja liječenja (85 tjedana). Srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) postotnog smanjenja koncentracije TTR-a u serumu u odnosu na početnu vrijednost kod liječenja eplontersenom iznosila je 82,1 % (11,7) u 35. tjednu, 83,0 % (10,4) u 65. tjednu te 81,8 % (13,4) u 85. tjednu. Slično smanjenje koncentracija TTR-a u serumu u odnosu na početnu vrijednost opaženo je neovisno o spolu, rasi, dobi, geografskoj regiji, tjelesnoj težini, statusu kardiomiopatije, prethodnom liječenju, statusu mutacije Val30Met, stadiju bolesti i kliničkoj dijagnozi obiteljske amiloidne kardiomiopatije na početku ispitivanja.
TTR je proteinski nosač retinol-vezujućeg proteina 4, koji je glavni nosač vitamina A (retinola). Stoga se očekuje da će smanjenje koncentracije TTR-a u plazmi dovesti do sniženja razina retinola u plazmi ispod donje granice normale.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost eplontersena ocjenjivale su se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju (NEURO-TTRansform) u koje je bilo uključeno ukupno 168 odraslih bolesnika s ATTRv-PN-om. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 6 : 1 za primanje supkutane injekcije eplontersena u dozi od 45 mg svaka 4 tjedna (N = 144) ili inotersena u dozi od 284 mg jedanput tjedno (N = 24), kao referentna skupina. Od 144 bolesnika randomiziranih za primanje eplontersena, njih 140 (97,2 %) završilo je liječenje do 35. tjedna, dok je njih 135 (93,8 %) završilo liječenje do 65. tjedna.
Vanjska placebo kontrola sastojala se od kohorte bolesnika koji su primali placebo u pivotalnom ispitivanju inotersena (NEURO-TTR): randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s ATTRv-PN-om. Ta je kohorta primala supkutane injekcije placeba jedanput tjedno. Oba su ispitivanja imala jednake kriterije prikladnosti.
Značajke bolesnika u skupini koja je primala eplontersen i vanjskoj skupini koja je primala placebo načelno su bile slične, a potencijalne nepodudarnosti u ključnim početnim značajkama (status mutacije Val30Met, stadij bolesti i prethodno liječenje) uzete su u obzir u unaprijed specificiranoj statističkoj analizi.
Među 144 bolesnika randomiziranih za primanje eplontersena, medijan dobi bolesnika na početku ispitivanja iznosio je 51,5 godina (raspon: od 24 do 82), 30,6 % bilo je u dobi od ≥ 65 godina, a 69,4 % bolesnika bili su muškarci. Obuhvaćeno je 20 različitih varijanti TTR-a: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %),
Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) i druge (24,3 %, uključujući
Ala97Ser [15 %]). Na početku ispitivanja 79,9 % bolesnika imalo je bolest 1. stadija (nenarušena pokretljivost; blaga senzorna, motorička i autonomna neuropatija u donjim ekstremitetima), 20,1 % imalo je bolest 2. stadija (potrebna pomoć pri kretanju; umjereno narušena funkcija donjih ekstremiteta, gornjih ekstremiteta i trupa), a nijedan bolesnik nije imao bolest 3. stadija. Liječenje tafamidisom ili diflunisalom prethodno je primalo 69,4 % bolesnika.
U analizi u 66. tjednu, koprimarne mjere ishoda uključivale su postotnu promjenu serumske koncentracije TTR-a od početka ispitivanja do 65. tjedna, promjenu u rezultatu modificirane ljestvice za ocjenu neuropatskog oštećenja +7 (engl. modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) od početka ispitivanja i promjenu u ukupnom rezultatu upitnika Norfolk o kvaliteti života kod dijabetičke neuropatije (engl. Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, Norfolk QoL-DN) od početka ispitivanja do 66. tjedna, sve uz eplontersen u odnosu na placebo.
Ljestvica mNIS+7 objektivno je mjerilo za procjenu neuropatije i obuhvaća kompozitne rezultate NIS (engl. Neuropathy Impairment Score) i modificirane +7 ljestvice. U ispitivanju se koristila verzija ljestvice mNIS+7 u kojoj se pomoću NIS rezultata objektivno mjere smanjenja funkcije moždanih živaca, mišićne snage, refleksa i osjeta, dok se modificiranom +7 ljestvicom procjenjuju odgovor srčane frekvencije na duboko disanje, kvantitativno senzorno testiranje (dodir koji izaziva pritisak i toplina koja izaziva bol) i elektrofiziologija perifernih živaca. Validirana verzija ljestvice mNIS+7 korištena u ispitivanju imala je raspon rezultata od -22,3 do 346,3 boda, pri čemu viši rezultati predstavljaju veću težinu bolesti.
Upitnik Norfolk QoL-DN predstavlja vlastitu procjenu bolesnika kojom se procjenjuje subjektivni doživljaj neuropatije u sljedećim domenama: tjelesna funkcija/neuropatija debelih živčanih vlakana, aktivnosti svakodnevnog života, simptomi, neuropatija tankih živčanih vlakana i autonomna neuropatija. Verzija upitnika Norfolk QoL-DN korištena u ispitivanju imala je raspon rezultata od -4 do 136 bodova, pri čemu viši rezultati predstavljaju veće oštećenje.
Ostale sekundarne mjere ishoda bile su formalno hijerarhijski testirane u analizi u 66. tjednu, a uključivale su promjenu rezultata za simptome i promjenu neuropatije (engl. Neuropathy Symptoms and Change Score, NSC), promjenu rezultata za zbirnu komponentu tjelesnog zdravlja/funkcioniranja u kratkom upitniku o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (verzija 2) (engl. Short Form-36 Health Survey, SF-36v2), promjenu rezultata za onesposobljenost zbog polineuropatije (engl. polyneuropathy disability, PND) te promjenu nutritivnog statusa (modificirani indeks tjelesne mase) od početka ispitivanja.
Liječenje eplontersenom u ispitivanju NEURO-TTRansform pokazalo je statistički značajna poboljšanja svih mjera ishoda i u 35. i u 66. tjednu (vidjeti tablicu 2) u usporedbi s vanjskom skupinom koja je primala placebo (sve p-vrijednosti < 0,0001).
Tablica 2: Sažetak rezultata kliničke djelotvornosti iz ispitivanja NEURO-TTRansform| Analiza / mjera ishoda | Srednja vrijednost (SD) | Promjena u LSM-u / postotna promjena od početne vrijednosti; (SE) [95 % CI] | Razlika u LSM-u između eplontersena i placeba*[95 % CI] | p-vrijednost | ||
| Placebo* | Eplontersen | Placebo* | Eplontersen | |||
| Skup podataka za analizu sigurnosti | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | ||
| Koncentracija TTR-a u serumu, g/L 1 | ||||||
| Početna vrijednost | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| 35. tjedan | -14,7 % (2,2)[-18,96; -10,44] | -81,3 % (1,8)[-84,83; -77,71] | -66,6 %[-71,61; -61,53] | p < 0,0001 | ||
| 65. tjedan | 0,14 (0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2 % (2,2)[-14,43; -5,87] | -80,2 % (1,8)[-83,75; -76,72] | -70,1 %[-75,02; -65,15] | p < 0,0001 |
| Kompozitni mNIS+7 rezultat 1 | ||||||
| Početna vrijednost | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| 35. tjedan | 9,9 (1,9)[6,29; 13,56] | 1,1 (1,8)[-2,47; 4,77] | -8,8[-13,21; -4,34] | p = 0,0001 | ||
| 66. tjedan | 96,6 (50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6)[21,32; 31,38] | 3,2 (2,5)[-1,75; 8,18] | -23,1[-29,26; -17,01] | p < 0,0001 |
| Ukupan rezultat upitnika Norfolk QoL-DN 1 | ||||||
| Početna vrijednost | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| 35. tjedan | 8,4 (2,1)[4,30; 12,58] | -2,8 (2,1)[-6,87; 1,19] | -11,3[-16,26; -6,30] | p < 0,0001 | ||
| 66. tjedan | 58,9 (32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4)[8,92; 18,50] | -5,5 (2,4)[-10,19; -0,91] | -19,3[-24,99; -13,53] | p < 0,0001 |
| Potpuni skup podataka za analizu | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Promjena rezultata za simptome i promjenu neuropatije,66. tjedan 2 | 8,2[6,24; 10,12] | -0,0[-1,92; 1,86] | -8,2[-10,65; -5,76] | p < 0,0001 | ||
| Analiza / mjera ishoda | Srednja vrijednost (SD) | Promjena u LSM-u / postotna promjena od početne vrijednosti; (SE) [95 % CI] | Razlika u LSM-u između eplontersena i placeba*[95 % CI] | p-vrijednost | ||
| Placebo* | Eplontersen | Placebo* | Eplontersen | |||
| Promjena rezultata za zbirnu komponentu tjelesnog zdravlja u kratkom upitniku o zdravlju od 36 pitanja,65. tjedan 2 | -4,46[-6,139; -2,770] | 0,85[-0,711; 2,412] | 5,31[3,195; 7,416] | p < 0,0001 | ||
| Modificirani indeks tjelesne mase,65. tjedan 2 | -90,8[-112,84; -68,69] | -8,1[-28,55; 12,42] | 82,7[54,64; 110,76] | p < 0,0001 | ||
* Vanjska skupina koja je primala placebo u drugom randomiziranom kontroliranom ispitivanju (NEURO-TTR).
1Na temelju ANCOVA modela u kojem se za podatke koji nedostaju koristio pristup višestruke imputacije na temelju rezultata iz referentne skupine, prilagođenog ponderiranjem prema vjerojatnosti sklonosti (engl. propensity score), u kojemu su fiksni kategorijski učinci bili liječenje, vrijeme, interakcija liječenja i vremena, stadij bolesti, mutacija Val30M i prethodno liječenje, a fiksne kovarijate početna vrijednost i interakcija početne vrijednosti i vremena. Kod višestruke imputacije na temelju rezultata iz referentne skupine, podaci koji nedostaju u skupini koja je primala placebo i podaci koji nedostaju tijekom liječenja u skupini koja je primala eplontersen imputirali su se pod pretpostavkom da podaci koji nedostaju unutar liječene skupine nedostaju nasumce (engl. missing at random). Kod bolesnika u skupini liječenoj eplontersenom koji je prekinuo liječenje, podaci koji nedostaju imputirali su se na temelju rezultata u skupini koja je primala placebo.
2 Na temelju MMRM modela prilagođenog ponderiranjem prema vjerojatnosti sklonosti, u kojemu su fiksni kategorijski učinci bili liječenje, vrijeme, interakcija liječenja i vremena, stadij bolesti, mutacija Val30M, prethodno liječenje, a fiksne kovarijate početna vrijednost i interakcija početne vrijednosti i vremena.
ANCOVA (engl. analysis of covariance) = analiza kovarijance; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; LSM (engl. least squares mean) = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; MMRM (engl. mixed effects model with repeated measures) = model miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima; mNIS+7 = modificirana ljestvica za ocjenu neuropatskog oštećenja +7; N = broj sudionika u skupini; Norfolk QoL-DN = Norfolk upitnik o kvaliteti života kod dijabetičke neuropatije; SD = standardna devijacija; SE (engl. standard error) = standardna pogreška; TTR = transtiretin.
Promjena PND rezultata u 65. tjednu od početka ispitivanja (sekundarna mjera ishoda) bila je statistički značajna u korist eplontersena (p = 0,02). Poboljšanje PND rezultata s obzirom na početak ispitivanja ostvarilo je više bolesnika u skupini liječenoj eplontersenom nego onih u vanjskoj skupini koja je primala placebo (5,7 % naspram 3,4 %), dok je pogoršanje početnog rezultata zabilježeno kod manjeg broja bolesnika u skupini liječenoj eplontersenom nego u vanjskoj skupini koja je primala placebo (12,8 % naspram 22,0 %).
U odnosu na bolesnike koji su primali placebo, u bolesnika koji su primali eplontersen zabilježena su slična poboljšanja u pogledu smanjenja serumske koncentracije TTR-a, kompozitnog mNIS+7 rezultata i ukupnog rezultata upitnika Norfolk QoL-DN u svim podskupinama, uključujući prema dobi, spolu, rasi, geografskoj regiji, statusu mutacije Val30Met, statusu kardiomiopatije, kliničkoj dijagnozi obiteljske amiloidne kardiomiopatije na početku ispitivanja i stadiju bolesti.
Do završetka liječenja eplontersenom u 85. tjednu, smanjenje koncentracije TTR-a i opaženi učinak na kompozitni mNIS+7 rezultat održali su se, a srednja vrijednost ukupnog rezultata upitnika Norfolk QoL-DN ostala je stabilna.
Imunogenost
U kliničkom ispitivanju u bolesnika s ATTRv-PN-om, nakon 84-tjednog razdoblja liječenja (medijan trajanja liječenja: 561 dan [80 tjedana], raspon: od 57 do 582 dana) u 58 bolesnika (40,3 %) razvila su se tijekom liječenja protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Protutijela na eplontersen obično su bila perzistentna, uz kasnu pojavu (medijan vremena do razvoja: 223 dana) i nizak titar (medijan vršnog titra: 200). U bolesnika pozitivnih na protutijela na eplontersen nisu zabilježeni klinički značajni učinci na djelotvornost, sigurnost, farmakokinetiku ili farmakodinamiku eplontersena.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja eplontersena u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju transtiretinske amiloidoze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetička svojstva lijeka Wainzua ocjenjivala su se mjerenjem koncentracija eplontersena u plazmi nakon supkutane primjene jednokratne i višekratnih doza (jedanput svaka 4 tjedna) u zdravih ispitanika te nakon primjene višekratnih doza (jedanput svaka 4 tjedna) u bolesnika s ATTRv-PN-om.
Apsorpcija
Eplontersen se nakon supkutane primjene brzo apsorbira u sistemski krvotok, pri čemu vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na temelju populacijskih procjena iznosi približno 2 sata. Nakon primjene doze od 45 mg jedanput svaka 4 tjedna u bolesnika s ATTRv-PN-om populacijske procjene maksimalne koncentracije (Cmax), najniže koncentracije (Ctrough) te površine
ispod krivulje (AUCτ) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml odnosno 1,95 μg×h/ml. Nije opažena akumulacija Cmax i AUC-a eplontersena u plazmi nakon ponovljenih doza (jedanput svaka 4 tjedna). Opažena je akumulacija Ctrough, a stanje dinamičke ravnoteže dosegnuto je nakon približno 17 tjedana.
Distribucija
Eplontersen se u velikoj mjeri veže za proteine u ljudskoj plazmi (> 98 %). Populacijska procjena prividnog središnjeg volumena distribucije iznosi 12,9 l, a prividnog perifernog volumena
distribucije 11 100 l. Očekuje se da će se eplontersen nakon supkutane primjene primarno raspodijeliti u jetru i bubrežnu koru.
Biotransformacija
Eplontersen se metabolizira endonukleazama i egzonukleazama u kratke fragmente oligonukleotida različitih veličina, prvenstveno u jetri. U ljudi nisu opaženi značajni cirkulirajući metaboliti.
Oligonukleotidni lijekovi, uključujući eplontersen, ne metaboliziraju se posredstvom CYP enzima. Eliminacija
Eplontersen se prvenstveno eliminira metabolizmom, nakon čega slijedi izlučivanje kratkih oligonukleotidnih metabolita putem bubrega. Srednja vrijednost frakcije protusmjernog oligonukloetida izlučenog u urinu u nepromijenjenom obliku iznosila je manje od 1 % primijenjene doze unutar 24 sata. Na temelju populacijskih procjena, terminalni poluvijek eliminacije iznosi približno 3 tjedna.
Linearnost/nelinearnost
Povećanje vrijednosti Cmax i AUC eplontersena nakon primjene jednokratnih supkutanih doza u rasponu doza od 45 mg do 120 mg (tj. doza od 1 do 2,7 puta većih od preporučene doze) u zdravih dobrovoljaca bilo je malo veće nego proporcionalno dozi.
Posebne populacije
Na temelju populacijske farmakokinetike, nije vjerojatno da tjelesna težina, spol, rasa i mutacija Val30Met imaju klinički značajan utjecaj na izloženost eplontersenu. Definitivne procjene u nekim su slučajevima bile ograničene jer su kovarijate bile ograničene sveukupno malim brojevima.
Starija populacija
Sveukupno nisu opažene razlike u farmakokinetici između odraslih i starijih bolesnika (u dobi od
≥ 65 godina).
Oštećenje bubrežne funkcije
Formalna klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku eplontersena nisu provedena. U populacijskoj farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj analizi nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici ili farmakodinamici eplontersena na temelju blagog i umjerenog oštećenja bubrežne funkcije (eGFR ≥ 45 do < 90 ml/min). Eplontersen se nije ispitivao u bolesnika kojima eGFR iznosi < 45 ml/min ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Oštećenje jetrene funkcije
Formalna klinička ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na eplontersen nisu provedena. U populacijskoj farmakokinetičkoj i farmakodinamičkoj analizi nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici ili farmakodinamici eplontersena na temelju blagog oštećenja jetrene funkcije (ukupni bilirubin ≤ 1 × gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > 1 × GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Eplontersen se nije ispitivao u bolesnika umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost
AST-a) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 do 10 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) niti u bolesnika s prethodnom transplantacijom jetre.
Farmaceutski podaci - Wainzua 45 mg
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev klorid
kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
4 godine.
Wainzua se može čuvati u originalnom pakiranju izvan hladnjaka do 6 tjedana na temperaturi ispod 30 °C. Ako se ne primijeni unutar 6 tjedana, lijek treba baciti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju.
0,8 ml sterilne otopine za injekciju u štrcaljki (staklo tipa I) za jednokratnu uporabu s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika veličine 27 G i duljine 12,7 mm (½ inča), čvrstim štitnikom igle i silikoniziranim čepom od klorobutilnog elastomera, koja je uložena u napunjenu brizgalicu.
Veličina pakiranja jedne jednokratne napunjene brizgalice.