Tandemact je indiciran kao druga linija liječenja u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji ne podnose metformin ili u kojih je metformin kontraindiciran i koji se već liječe kombinacijom pioglitazona i glimepirida.

Bolesnike se mora pregledati 3 do 6 mjeseci nakon početka terapije pioglitazonom kako bi se procijenila prikladnost odgovora na liječenje (npr. sniženje HbA1c). U bolesnika koji nemaju prikladni odgovor primjenu pioglitazona je nužno prekinuti. S obzirom na moguće rizike dugotrajnije terapije, liječnici koji propisuju lijek moraju naknadnim rutinskim procjenama potvrđivati da je korist od liječenja pioglitazonom održana (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza lijeka Tandemact je jedna tableta jedanput na dan.

Ako bolesnici prijave hipoglikemiju, doza lijeka Tandemact se mora sniziti ili se mora razmotriti terapija slobodnom kombinacijom lijekova.

Ako bolesnici uzimaju pioglitazon u kombinaciji s derivatom sulfonilureje koji nije glimepirid, prije nego što se prebace na Tandemact potrebno ih je najprije stabilizirati istovremenom primjenom pioglitazona i glimepirida.

Posebne populacije Stariji bolesnici

Bolesnike se mora početi liječiti najnižom dostupnom dozom i postupno je povećavati, osobito kad se pioglitazon primjenjuje u kombinaciji s inzulinom (vidjeti dio 4.4 Zadržavanje tekućine i zatajenje srca).

Oštećenje funkcije bubrega

Tandemact se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Tandemact se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tandemact u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete se uzimaju peroralno neposredno prije ili tijekom prvog glavnog obroka. Tablete se moraju progutati uz čašu vode.

Tandemact je kontraindiciran u bolesnika sa sljedećim stanjima:

• preosjetljivost na djelatne tvari ili neke od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na druge

  sulfonilureje ili sulfonamide

• zatajenje srca ili anamneza zatajenja srca (NYHA stadiji I do IV)

• prisutni ili preboljeni karcinom mokraćnog mjehura

• neispitana makroskopska hematurija

• oštećenje jetre

• šećerna bolest tipa 1

• dijabetička koma

• dijabetička ketoacidoza

• teški poremećaji funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)

• trudnoća

• dojenje (vidjeti dio 4.6)

Nema kliničkog iskustva s drugim oralnim antihiperglikemičkim lijekovima uz terapiju lijekom

Tandemact ili uz istovremenu primjenu glimepirida i pioglitazona.

Hipoglikemija

Kod neredovitog uzimanja obroka ili propuštanja obroka, liječenje lijekom Tandemact može dovesti do hipoglikemije zbog toga što Tandemact sadrži sulfonilureju. Simptomi se gotovo uvijek mogu brzo ukloniti ako se odmah uzmu ugljikohidrati (šećer). Umjetna sladila nemaju učinka.

Iz iskustva s drugim sulfonilurejama poznato je da se hipoglikemija može vratiti unatoč početno uspješnim protumjerama. Teška hipoglikemija ili produljena hipoglikemija, samo privremeno kontrolirana uobičajenim količinama šećera, zahtijeva hitno medicinsko zbrinjavanje, a ponekad i hospitalizaciju.

Liječenje lijekom Tandemact zahtijeva redovito praćenje kontrole glikemije. Zadržavanje tekućine i zatajenje srca

Pioglitazon može dovesti do zadržavanja tekućine, koje može pogoršati ili izazvati zatajenje srca. Kod liječenja bolesnika s najmanje jednim čimbenikom rizika za razvoj kongestivnog zatajenja srca (npr. prethodni infarkt miokarda, simptomatska bolest koronarnih arterija ili starija dob), liječnici moraju započeti liječenje s najnižom dostupnom dozom pioglitazona i postupno je povećavati. Bolesnike, osobito one sa smanjenom srčanom rezervom, je nužno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma zatajenja srca te povećanja tjelesne težine ili edema. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi zatajenja srca kad se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom i u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi. Budući su i inzulin i pioglitazon povezani sa zadržavanjem tekućine, istovremena primjena može povećati rizik od edema. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi perifernih edema i zatajenja srca kod bolesnika koji su istodobno uzimali pioglitazon s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, uključujući i selektivne COX-2 inhibitore. Ako nastupi bilo kakvo pogoršanje srčanog statusa, primjenu lijeka Tandemact nužno je prekinuti.

Ispitivanje kardiovaskularnog ishoda kod primjene pioglitazona provedeno je u bolesnika mlađih od 75 godina sa šećernom bolešću tipa 2 i postojećom teškom makrovaskularnom bolešću. Bolesnici su uzimali pioglitazon ili placebo uz postojeću antidijabetičku i kardiovaskularnu terapiju u trajanju do 3,5 godine. U tom se ispitivanju zabilježio povećani broj zatajenja srca. Međutim, to nije dovelo do povećane smrtnosti u tom ispitivanju.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika treba s oprezom razmotriti kombiniranu primjenu s inzulinom zbog povišenog rizika od ozbiljnog zatajenja srca.

S obzirom na rizike povezane sa životnom dobi (osobito karcinom mokraćnog mjehura, prijelom kostiju i zatajenje srca), u starijih je bolesnika potrebno pažljivo razmotriti ravnotežu između koristi i rizika kako prije tako i tijekom liječenja.

Karcinom mokraćnog mjehura

U meta-analizi kontroliranih kliničkih ispitivanja, slučajevi karcinoma mokraćnog mjehura češće su zabilježeni u skupinama koje su primale pioglitazon (19 slučajeva na 12 506 bolesnika, 0,15%) nego u kontrolnim skupinama (7 slučajeva na 10 212 bolesnika, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31,

p = 0,029). Nakon isključenja bolesnika koji su u vrijeme dijagnoze karcinoma mokraćnog mjehura bili izloženi ispitivanom lijeku kraće od godinu dana, zabilježeno je 7 slučajeva (0,06%) u skupinama koje su primale pioglitazon i 2 slučaja (0,02%) u kontrolnim skupinama. Epidemiološka ispitivanja također su ukazala na malo povećan rizik od karcinoma mokraćnog mjehura u bolesnika sa šećernom bolešću liječenih pioglitazonom, iako statistički značajno povećan rizik nije zabilježeno u svim ispitivanjima.

Prije početka liječenja pioglitazonom treba procijeniti čimbenike rizika za karcinom mokraćnog mjehura (rizici uključuju dob, pušenje, profesionalnu izloženost nekim tvarima ili kemoterapeuticima,

npr. ciklofosfamidu, ili prethodnu radioterapiju u području zdjelice). Prije početka terapije pioglitazonom nužno je provjeriti svaku makroskopsku hematuriju.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako tijekom liječenja razviju makroskopsku hematuriju ili druge simptome kao što su dizurija ili neodgodiva potreba za mokrenjem.

Funkcija jetre

Nakon stavljanja pioglitazona i glimepirida u promet zabilježeni su rijetki slučajevi povišenja jetrenih enzima i poremećaja hepatocelularne funkcije (vidjeti dio 4.8). Iako su u vrlo rijetkim slučajevima zabilježeni smrtni ishodi, uzročno-posljedični odnos nije bio ustanovljen.

Stoga se u bolesnika liječenih lijekom Tandemact preporučuje povremeno određivati jetrene enzime. Jetrene enzime se mora provjeriti u svih bolesnika prije početka terapije lijekom Tandemact. Terapija lijekom Tandemact se ne smije započeti u bolesnika s povišenim razinama jetrenih enzima (ALT povišena više od 2,5 puta iznad gornje granice normale) ili nekim drugim dokazom bolesti jetre.

Nakon početka terapije lijekom Tandemact preporučuje se povremeno određivati jetrene enzime na temelju kliničke procjene. Ako se tijekom terapije lijekom Tandemact razine ALT-a povise na vrijednosti koje su 3 puta više od gornje granice normale, razinu jetrenih enzima treba čim prije ponovno provjeriti. Ako razine ALT ostanu povišene > 3 puta iznad gornje granice normale, terapiju se mora prekinuti. Ako neki bolesnik razvije simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, što može uključivati neobjašnjivu mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksiju i/ili tamnu boju mokraće, potrebno je provjeriti jetrene enzime. Odluku o nastavku liječenja lijekom Tandemact treba donijeti na temelju kliničke procjene ovisno o laboratorijskim nalazima. Ako se opazi žutica, primjenu lijeka treba prekinuti.

Povećanje tjelesne težine

U kliničkim ispitivanjima monoterapije pioglitazonom ili sulfonilurejom ili njihove kombinacije pokazalo se da je povećanje tjelesne težine povezano s dozom, koje može biti posljedica nakupljanja masti, a u nekim je slučajevima povezano sa zadržavanjem tekućine. U nekim slučajevima povećanje tjelesne težine može biti simptom zatajenja srca te je stoga potrebno pažljivo pratiti tjelesnu težinu. Liječenje šećerne bolesti uključuje i kontrolu bolesti dijetom. Bolesnicima se mora savjetovati da se strogo pridržavaju dijete s kontroliranim unosom kalorija.

Hematologija

Uz liječenje glimepiridom zabilježene su rijetke hematološke promjene (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Tandemact stoga zahtijeva redovito hematološko praćenje (osobito leukocita i trombocita).

Za vrijeme terapije pioglitazonom bilo je prisutno malo sniženje prosječne vrijednosti hemoglobina (relativno sniženje za 4%) i hematokrita (relativno sniženje za 4,1%), sukladno hemodiluciji. U komparativnim kliničkim ispitivanjima pioglitazona slične su promjene viđene u bolesnika liječenih metforminom (relativno sniženje hemoglobina za 3-4% i hematokrita za 3,6-4,1%) te u manjoj mjeri u onih liječenih sulfonilurejom i inzulinom (relativno sniženje hemoglobina za 1-2% i hematokrita za

1-3,2%).

Liječenje sulfonilurejom u bolesnika s nedostatkom G6PD može dovesti do hemolitičke anemije. Budući glimepirid kemijski pripada klasi sulfonilureja, potreban je oprez kad se primjenjuje u bolesnika s nedostatkom G6PD te je potrebno razmotriti primjenu alternativnog lijeka koji ne pripada skupini sulfonilureja.

Poremećaji oka

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi novonastalog ili pogoršanje postojećeg dijabetičkog makularnog edema sa smanjenjem oštrine vida kod uzimanja tiazolidindiona, uključujući i pioglitazon. Mnogi od tih bolesnika istodobno su prijavili i periferne edeme. Nije jasno

postoji li izravna veza između pioglitazona i makularnog edema, ali liječnici trebaju imati na umu mogućnost makularnog edema ako bolesnici prijave pogoršanje oštrine vida; potrebno je razmotriti upućivanje bolesnika na odgovarajući oftalmološki pregled.

Sindrom policističnih jajnika

Budući pojačava djelovanje inzulina, primjena pioglitazona u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika može rezultirati ponovnom uspostavom ovulacije. U tih bolesnica postoji rizik od trudnoće. Bolesnice moraju znati da takav rizik postoji, a ako bolesnica želi zatrudnjeti ili ako nastupi trudnoća, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.6).

Ostalo

Analiza objedinjenih podataka o prijelomima kostiju kao nuspojavi u randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8) pokazala je povećanu incidenciju prijeloma kostiju u žena.

Izračunata incidencija prijeloma iznosila je 1,9 prijeloma na 100 bolesnik-godina u žena liječenih pioglitazonom i 1,1 prijeloma na 100 bolesnik-godina u žena liječenih komparatorom. Opaženo povećanje rizika od prijeloma u žena u ovom skupu podataka o pioglitazonu stoga iznosi 0,8 prijeloma na 100 bolesnik-godina primjene.

Neka epidemiološka ispitivanja ukazuju na jednako povećani rizik od lomova i kod muškaraca i kod žena.

Rizik od prijeloma treba uzeti u obzir kod dugotrajnog liječenja bolesnika pioglitazonom (vidjeti dio 4.8).

Pioglitazon se mora primjenjivati s oprezom tijekom istodobne primjene inhibitora (npr. gemfibrozil) ili induktora (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8. Kontrolu glikemije je nužno pozorno pratiti.

Potrebno je razmotriti prilagodbu doze pioglitazona unutar preporučenog doziranja ili promjenu terapije šećerne bolesti (vidjeti dio 4.5).

Ove tablete sadrže laktozu hidrat i stoga se ne smiju primjenjivati u bolesnika s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija lijeka Tandemact, međutim, istovremena primjena djelatnih tvari u sklopu kliničke primjene u bolesnika nije rezultirala neočekivanim interakcijama. Sljedeće tvrdnje odnose se na dostupne podatke za pojedinu djelatnu tvari (pioglitazon i glimepirid).

Pioglitazon

Zabilježeno je da istovremena primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitorom citokroma

P450 2C8) rezultira trostrukim povećanjem AUC-a pioglitazona. Moguća je potreba za smanjenjem doze pioglitazona kad se primjenjuje istovremeno uz gemfibrozil. Potrebno je razmotriti pažljivo praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4). Zabilježeno je da istovremena primjena pioglitazona s rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) rezultira sniženjem AUC-a pioglitazona za 54%.

Moguća je potreba za povećanjem doze pioglitazona kad se primjenjuje istovremeno uz rifampicin. Potrebno je razmotriti pažljivo praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja interakcija pokazala su da pioglitazon nema važan učinak niti na farmakokinetiku niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Čini se da istovremena primjena

pioglitazona sa sulfonilurejama ne utječe na farmakokinetiku sulfonilureja. Ispitivanja u čovjeka ne sugeriraju da postoji indukcija glavnog inducibilnog citokroma P450, 1A, 2C8/9 i 3A4. In vitro ispitivanja nisu pokazala da postoji inhibicija bilo kojeg podtipa citokroma P450. Ne treba očekivati interakcije s tvarima koje ovi enzimi metaboliziraju, npr. oralnim kontraceptivima, ciklosporinom, blokatorima kalcijevih kanala i inhibitorima reduktaze HMGCoA.

Glimepirid

Ako se glimepirid uzme istovremeno s određenim lijekovima, mogu nastati i neželjena pojačanja i neželjena smanjenja hipoglikemijskog učinka glimepirida. Zbog toga se drugi lijekovi smiju uzimati s lijekom Tandemact samo uz znanje (ili na recept) liječnika.

Na temelju iskustva s glimepiridom i drugim sulfonilurejama, potrebno je spomenuti sljedeće interakcije.

Može nastupiti pojačanje učinka snižavanja glukoze u krvi, a tako u nekim slučajevima i hipoglikemija, kad se uzimaju sljedeće djelatne tvari kao što su:

fenilbutazon, azapropazon i oksifenbutazon inzulin i oralni antidijabetički lijekovi metformin

salicilati i p-amino-salicilna kiselina anabolički steroidi i muški spolni hormoni kloramfenikol

klaritromicin

kumarinski antikoagulansi disopiramid

fenfluramin fibrati

inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) fluoksetin

alopurinol simpatolitici

ciklofosfamid, trofosfamid i ifosfamid sulfinpirazon

određeni sulfonamidi dugotrajnog djelovanja tetraciklini

MAO inhibitori kinolonski antibiotici probenecid mikonazol

pentoksifilin (visoke parenteralne doze) tritokvalin

flukonazol

Može nastupiti slabljenje učinka na sniženje glukoze u krvi, a time i povišenje razine glukoze u krvi, kad se uzimaju sljedeće djelatne tvari kao što su:

estrogeni i progestageni, saluretici, tiazidski diuretici,

lijekovi koji stimuliraju štitnjaču, glukokortikosteroidi, derivati fenotiazina, klorpromazin,

adrenalin i simpatomimetici,

nikotinska kiselina (visoke doze) i derivati nikotinske kiseline, laksativi (dugotrajno uzimanje),

fenitoin, diazoksid,

glukagon, barbiturati i rifampicin, acetozolamid.

H2 antagonisti, beta blokatori, klonidin i rezerpin mogu dovesti ili do pojačanja ili do slabljenja učinka snižavanja glukoze u krvi.

Pod utjecajem simpatolitičkih djelatnih tvari kao što su beta blokatori, klonidin, gvanetidin i rezerpin može doći do slabljenja ili izostanka znakova adrenergičke proturegulacije hipoglikemije.

Uzimanje alkohola može pojačati ili oslabiti hipoglikemijsko djelovanje glimepirida na nepredvidljiv način.

Glimepirid može pojačati ili oslabiti učinke derivata kumarina.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Tandemact se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica želi zatrudnjeti, liječenje lijekom Tandemact je nužno prekinuti.

Trudnoća

Rizik povezan s pioglitazonom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pioglitazona u trudnica. Ispitivanja pioglitazona u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Rizik povezan s glimepiridom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni glimepirida u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, koja je najvjerojatnije povezana s farmakološkim djelovanjem (hipoglikemija) glimepirida.

Tandemact je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). U slučaju trudnoće, liječenje lijekom

Tandemact treba prekinuti. Dojenje

Derivati sulfonilureje poput glimepirida prelaze u majčino mlijeko. Pokazalo se da je pioglitazon prisutan u mlijeku štakorica u vrijeme laktacije. Nije poznato izlučuje li se pioglitazon u majčino mlijeko.

Tandemact je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima utjecaja pioglitazona na plodnost u životinja nije bilo učinka na kopulaciju, oplodnju ili indeks plodnosti.

Tandemact malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Sposobnost bolesnika da se usredotoči i reagira može biti narušena zbog hipoglikemije ili hiperglikemije prouzročene glimepiridom ili, na primjer, zbog poremećaja vida. To može predstavljati rizik u situacijama kad su te sposobnosti posebno važne (npr. upravljanje vozilima i rada sa strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da primijene mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju za vrijeme upravljanja vozilima. To je osobito važno u onih koji ne prepoznaju ili slabije prepoznaju znakove upozorenja hipoglikemije ili imaju česte epizode hipoglikemije. Potrebno je razmotriti je li preporučljivo upravljati vozilima ili raditi sa strojevima u takvim okolnostima.

Bolesnici koji razviju poremećaj vida trebaju biti oprezni za vrijeme upravljanja vozilima i rada sa

strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Provedena su klinička ispitivanja sa istovremeno primijenjenim pioglitazonom i glimepiridom (vidjeti dio 5.1). Hipoglikemijske reakcije uglavnom nastaju odmah, zbog toga što Tandemact sadrži sulfonilureju. Simptomi se gotovo uvijek mogu brzo ukloniti ako se odmah uzmu ugljikohidrati (šećer). Hipoglikemija je ozbiljna reakcija koja može nastati manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) (vidjeti dio 4.4). Rijetko se mogu razviti umjerena do teška trombocitopenija, leukopenija, eritropenija, granulocitopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija i pancitopenija (≥ 1/10 000 i < 1/1000) (vidjeti dio 4.4). Često se mogu javiti druge reakcije kao što su prijelom kosti, povećanje tjelesne težine i edemi (≥ 1/100 i < 1/10) (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u dvostruko slijepim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet navedene su niže prema standardnim MedDRA pojmovima, klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U klasifikaciji organskih sustava nuspojave su prikazane slijedom sve manje incidencije i padajuće ozbiljnosti.

Opis odabranih nuspojava

1 Mogu nastati umjerena do teška trombocitopenija, leukopenija, eritrocitopenija, granulocitopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija i pancitopenija, koje su općenito reverzibilne nakon prestanka liječenja.

2 U vrlo rijetkim slučajevima blage reakcije preosjetljivosti mogu napredovati do ozbiljnih reakcija s dispnejom, padom krvnog tlaka i ponekad šokom. Kožne reakcije preosjetljivosti mogu nastati u obliku svrbeža, osipa i urtikarije. Moguća je i križna alergija sa sulfonilurejama, sulfonamidima i sličnim tvarima.

3 Nakon stavljanja lijeka na tržište, kod bolesnika liječenih pioglitazonom prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti. Ove reakcije uključivale su anafilaksiju, angioedem i urtikariju.

4 Poremećaji vida zabilježeni su relativno rano u početku liječenja i povezani su s promjenama glukoze u krvi zbog privremeno promijenjenog turgora i indeksa refrakcije leće, kakvi se vide i uz druge hipoglikemijske lijekove.

5 Gastrointestinalne tegobe vrlo su rijetke i rijetko dovode do prekida terapije.

6 Mogu se povisiti vrijednosti jetrenih enzima. U vrlo rijetkim slučajevima može se razviti oštećenje funkcije jetre (npr. s kolestazom i žuticom), kao i hepatitis koji može napredovati do zatajenja jetre.

7 Provedena je analiza objedinjenih podataka o prijelomima kostiju kao štetnim događajima u

randomiziranim, dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je više od

8100 bolesnika bilo liječeno pioglitazonom i 7400 bolesnika bilo liječeno komparatorima u trajanju do najviše 3,5 godine. Opažena incidencija prijeloma bila je veća u žena koje su uzimale pioglitazon (2,6%) nego u onih koje su uzimale komparator (1,7%). Nije opaženo povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u usporedbi s komparatorom (1,5%).

U ispitivanju PROactive u trajanju od 3,5 godine, 44 od 870 (5,1%; 1,0 prijeloma na

100 bolesnik-godina) žena liječenih pioglitazonom imalo je prijelom u usporedbi s 23 od 905 (2,5%; 0,5 prijeloma na 100 bolesnik-godina) žena liječenih komparatorom. Opaženo povećanje rizika od prijeloma u žena koje su u ovom ispitivanju uzimale pioglitazon stoga je iznosilo 0,5 prijeloma na 100 bolesnik-godina primjene. Nije opaženo povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u usporedbi s komparatorom (2,1%). Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su prijelomi kostiju i kod muških i kod ženskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

8 Edem je u kontroliranim ispitivanjima zabilježen tijekom jedne godine u 6-9% bolesnika liječenih pioglitazonom. Stope edema u skupinama liječenima komparatorom (sulfonilureja, metformin) iznosile su 2-5%. Zabilježeni edemi općenito su bili blagi do umjereni i obično nisu zahtijevali prekid liječenja.

9 U ispitivanjima kontroliranima aktivnim komparatorom, prosječno povećanje tjelesne težine uz monoterapiju pioglitazonom iznosilo je 2-3 kg tijekom jedne godine. To je slično povećanju tjelesne težine u skupini koja je primala sulfonilureju kao aktivni komparator. U kombiniranim ispitivanjima dodavanje pioglitazona sulfonilureji rezultiralo je prosječnim povećanjem tjelesne težine tijekom jedne godine za 2,8 kg.

10 U kliničkim ispitivanjima pioglitazona, povišenje ALT-a više od tri puta iznad gornje granice normale bilo je jednako često kao uz placebo, ali manje često nego u skupinama koje su kao komparator primale metformin ili sulfonilureju. Prosječne razine jetrenih enzima opadale su s trajanjem liječenja pioglitazonom.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima zatajenje srca bilo je zabilježeno jednako često u skupinama liječenima pioglitazonom kao i u skupinama koje su primale placebo, metformin ili sulfonilureju, ali bilo je češće uz kombiniranu terapiju s inzulinom. U ispitivanju ishoda u bolesnika s postojećom teškom makrovaskularnom bolešću, incidencija ozbiljnog zatajenja srca bila je 1,6% viša uz

pioglitazon nego uz placebo kad se pioglitazon dodao terapiji koja je uključivala inzulin. Međutim, to nije povećalo smrtnost u ovom ispitivanju. U ovom ispitivanju, u bolesnika koji su primali pioglitazon i inzulin zabilježen je veći postotak bolesnika sa zatajenjem srca u skupini bolesnika u dobi od

≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina (9,7% u odnosu na 4,0%). U bolesnika na inzulinu bez pioglitazona, incidencija srčanog zatajenja bila je 8,2% kod osoba u dobi ≥ 65 godina, u odnosu na 4,0% u bolesnika mlađih od 65 godina. Zatajenje srca uz primjenu pioglitazona zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet, i bilo je češće kad se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

U kliničkim su ispitivanjima bolesnici uzimali pioglitazon u dozama koje su bile više od najviše preporučene doze od 45 mg na dan. Najviša zabilježena doza od 120 mg na dan tijekom četiri dana, potom 180 mg na dan tijekom sedam dana, nije bila povezana ni sa kakvim simptomima.

Nakon ingestije prevelike doze glimepirida može nastati hipoglikemija, koja može trajati od 12 do 72 sata i može se ponovno vratiti nakon početnog oporavka. Simptomi ne moraju biti prisutni prva 24 sata nakon ingestije. Općenito se preporučuje hospitalizirati bolesnika zbog promatranja. Mogu se javiti mučnina, povraćanje i bol u epigastriju. Hipoglikemija može općenito biti praćena neurološkim simptomima poput nemira, tremora, poremećaja vida, otežane koordinacije, pospanosti, kome i konvulzija.

Liječenje predoziranja lijekom Tandemact prvenstveno se sastoji od sprječavanja apsorpcije glimepirida izazivanjem povraćanja a potom ispijanja vode ili limunade s aktivnim ugljenom (adsorbens) i natrijevim sulfatom (laksativ). Ako su progutane velike količine lijeka, indicirano je ispiranje želuca, a potom primjena aktivnog ugljena i natrijevog sulfata. U slučaju (jakog) predoziranja indicirana je hospitalizacija na odjel intenzivne skrbi. Započnite s primjenom glukoze čim prije i, ako je potrebno, intravenski primijenite bolus injekciju od 50 ml 50%-tne otopine glukoze, a nakon toga infuziju 10%-tne otopine uz strogi nadzor glukoze u krvi. Daljnje liječenje treba biti simptomatsko.

Kod liječenja hipoglikemije u dojenčadi i male djece zbog nehotičnog gutanja lijeka Tandemact, doza primijenjene glukoze mora se osobito pažljivo kontrolirati kako bi se izbjegao mogući razvoj opasne hiperglikemije. Glukozu u krvi nužno je pažljivo pratiti.