Sarclisa 1400 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FC02.

Mehanizam djelovanja

Isatuksimab je IgG1 monoklonsko protutijelo koje se vezuje za specifičan izvanstanični epitop receptora CD38. CD38 je transmembranski glikoprotein koji se u velikoj mjeri eksprimira na stanicama multiplog mijeloma.

In vitro isatuksimab djeluje putem mehanizama ovisnih o Fc regiji IgG-a, uključujući stanično posredovanu citotoksičnost ovisnu o protutijelima (engl. antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), staničnu fagocitozu ovisnu o protutijelima (engl. antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) i citotoksičnost ovisnu o komplementu (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC). Nadalje, isatuksimab također može potaknuti smrt tumorskih stanica induciranjem apoptoze putem mehanizama neovisnih o Fc regiji.

In vitro isatuksimab blokira enzimsku aktivnost CD38, koja katalizira sintezu i hidrolizu cikličke ADP-riboze (cADPR) – spoja koji mobilizira kalcij. Isatuksimab inhibira proizvodnju cADPR-a od izvanstaničnog nikotinamid-adenin-dinukleotida (NAD) u stanicama multiplog mijeloma.

In vitro isatuksimab može aktivirati prirodnoubilačke (engl. native killer, NK) stanice u odsutnosti CD38-pozitivnih ciljnih tumorskih stanica.

In vivo je u perifernoj krvi bolesnika s multiplim mijelomom liječenih monoterapijom intravenskim

isatuksimabom opaženo smanjenje apsolutnog broja svih CD16⁺ i CD56⁺ NK stanica, CD19+ B-stanica, CD4⁺ T-stanica i regulacijskih T-stanica (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-). Osim toga,

isatuksimab je inducirao klonsku ekspanziju repertoara T-staničnih receptora, što ukazuje na adaptivan

imunosni odgovor.

U odnosu na monoterapiju isatuksimabom, kombinacija isatuksimaba i pomalidomida in vitro pospješuje lizu stanica multiplog mijeloma koje eksprimiraju CD38 putem aktivnosti izvršnih stanica (ADCC) i izravnim uništavanjem tumorskih stanica. Pokusi na životinjama in vivo, u kojima su se koristili mišji ksenotransplantacijski modeli humanog multiplog mijeloma, pokazali su da kombinacija isatuksimaba i pomalidomida pospješuje protutumorsku aktivnost u usporedbi s aktivnošću isatuksimaba ili pomalidomida primijenjenih samostalno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kliničko iskustvo sa supkutanim isatuksimabom

Relapsni i/ili refraktorni multipli mijelom

IRAKLIA (EFC15951, Isa-s.c. + Pd u odnosu na Isa-i.v. + Pd)

IRAKLIA je multicentrično, međunarodno, randomizirano, otvoreno ispitivanje neinferiornosti, faze 3, s dvije skupine, provedeno u bolesnika s relapsnim i/ili refraktornim multiplim mijelomom (RRMM). U tom su se ispitivanju uspoređivale djelotvornost, farmakokinetika i sigurnost supkutano

primijenjenog isatuksimaba u dozi od 1400 mg u odnosu na intravensku infuziju isatuksimaba u dozi od 10 mg/kg, oba u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (Isa-s.c. + Pd u odnosu na

Isa-i.v. + Pd).

Bolesnici su prethodno primili najmanje jednu terapiju, uključujući lenalidomid i inhibitor proteasoma, a bolest im je uznapredovala tijekom liječenja lenalidomidom ili unutar 60 dana nakon njegova završetka.

Ukupno je 531 bolesnik bio randomiziran u omjeru 1:1 za primanje isatuksimaba u fiksnoj dozi od 1400 mg primijenjenoj supkutano injektorom za tijelo CirCLIQ (Isa-s.c. + Pd, 263 bolesnika) ili isatuksimaba u dozi od 10 mg/kg primijenjenoj intravenskom infuzijom (Isa-i.v. + Pd, 268 bolesnika), oba u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom. Od 6. ciklusa nadalje bolesnicima koji su primali supkutani isatuksimab ponuđeno je da im dozu koja se primjenjuje 15. dana zdravstveni radnik daje kod kuće. Odluka o tome da se bolesnicima predloži takva primjena kod kuće temeljila se na izostanku sistemske reakcije na primjenu u 4. i 5. ciklusu, na nalazima hematoloških pretraga provedenih 1. dana svakog od tih ciklusa i na prosudbi ispitivača. U 12 bolesnika od 202 uključena u ispitivanje u državama gdje je to bilo dopušteno zdravstveni su radnici primijenili najmanje jednu dozu terapije kod kuće, a ukupan broj injekcija primijenjenih injektorom za tijelo CirCLIQ kod kuće iznosio je 55. Liječenje se u obje skupine primjenjivalo u 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U obje se liječene skupine isatuksimab primjenjivao jednom tjedno u prvom ciklusu, a zatim svaka dva tjedna. Pomalidomid se uzimao peroralno u dozi od 4 mg jedanput na dan od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Deksametazon se primjenjivao peroralno u dozi od 40 mg (20 mg u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina) 1., 8., 15. i 22. dana svakog

28-dnevnog ciklusa.

Sveukupno su demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile slične u obje liječene skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 66 godina (raspon: 31 - 86), a 17,9% bolesnika imalo je ≥ 75 godina; 69,4% bolesnika bili su bijelci, 20,9% Azijci, a 4,2% crnci ili Afroamerikanci. Udio bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) iznosio je 32% u skupini koja je primala Isa-s.c. + Pd te 23% u onoj koja je primala Isa-i.v. + Pd. Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema Međunarodnoj klasifikaciji stadija bolesti (engl. International Staging System, ISS) bio je I u 59,3% bolesnika, II u 26,6% bolesnika odnosno III u 12,1% bolesnika. Sveukupno je 20,5% bolesnika pri uključivanju u ispitivanje imalo visokorizične kromosomske abnormalnosti: del(17p), t(4;14), t(14;16) i kromosomska abnormalnost 1q21 bili su prisutni u 10%, 9,6%, 2,1% odnosno 35,6% bolesnika. Medijan tjelesne težine iznosio je 72 kg (raspon: 36 – 161), pri čemu je 32% bolesnika imalo ≤ 65 kg, njih 44,1% > 65 kg i ≤ 85 kg, a 23,9% > 85 kg.

Medijan broja prethodnih linija terapije iznosio je 2 (raspon: 1 – 8), a 30% bolesnika prethodno je primilo 1 liniju liječenja. Svi bolesnici osim jednoga prethodno su primali inhibitor proteasoma i lenalidomid, a 56% bolesnika prethodno se podvrgnulo transplantaciji matičnih stanica.

Daratumumabu je prethodno bilo izloženo 14,1% bolesnika koji su primali Isa-s.c. + Pd i 10,8% onih koji su primali Isa-i.v. + Pd. Većina bolesnika (83,6%) bila je refraktorna na lenalidomid, 50% na inhibitor proteasoma, a 44% i na imunomodulator i na inhibitor proteasoma.

Medijan trajanja liječenja isatuksimabom u obje je liječene skupine iznosio 34 tjedna. Primjena pune doze injektorom za tijelo CirCLIQ postignuta je kod 99,9% injekcija (5140 od 5145 injekcija).

Medijan trajanja injekcije kod primjene injektorom za tijelo CirCLIQ iznosio je 13 minuta, a u većini je slučajeva (97,9%) injekcija dovršena za ≤ 20 minuta.

Ispitivanje IRAKLIA bilo je dizajnirano da dokaže neinferiornost liječenja supkutanim isatuksimabom u dozi od 1400 mg u odnosu na intravenski isatuksimab s obzirom na dvije primarne mjere ishoda: ukupnu stopu odgovora (engl. overall response rate, ORR) kao mjeru ishoda za djelotvornost i Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže (što odgovara koncentraciji prije primjene doze 1. dana 6. ciklusa) kao mjeru ishoda za farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2).

Rezultate za ORR ocjenjivalo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo na temelju podataka za M-protein iz centralnog laboratorija i centralne ocjene nalaza radiološkog oslikavanja prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG).

Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci rezultati su pokazali da je isatuksimab u dozi od 1400 mg primijenjen supkutano u kombinaciji s protokolom Pd neinferioran isatuksimabu u dozi od 10 mg/kg primijenjenom intravenski u kombinaciji s protokolom Pd s obzirom na ORR i Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2). Neinferiornost za ORR je dokazana jer je donja granica 95% CI za relativni rizik od 1,008 (95% CI: 0,903 – 1,126) bila veća nego granična vrijednost za neinferiornost od 0,839.

ORR je iznosio 71,1% u skupini koja je primala supkutani isatuksimab i 70,5% u onoj koja je primala intravenski isatuksimab.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.

Tablica 11*: Djelotvornost supkutanog isatuksimaba u odnosu na intravenski isatuksimab u

kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u liječenju multiplog mijeloma (IRAKLIA)

* Datum prestanka prikupljanja podataka: 6. studenoga 2024. Medijan trajanja praćenja: 12 mjeseci

^a Strogi potpuni odgovor (engl. stringent complete response, sCR), potpuni odgovor (engl. complete response, CR), vrlo dobar djelomičan odgovor (engl. very good partial response, VGPR) i djelomičan odgovor (engl. partial response, PR) ocjenjivalo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo na temelju IMWG kriterija za ocjenu odgovora.

b Procijenjeno na temelju Clopper-Pearsonove metode.

c Procijenjeno na temelju Farrington-Manningove metode. Neinferiornost je dokazana ako donja granica 95% CI iznosi ≥ 0.839.

Zadovoljstvo bolesnika ocjenjivalo se Upitnikom o iskustvu i zadovoljstvu bolesnika (engl. Patient Experience and Satisfaction Questionnaire, PESQ). Stopa bolesnika u ITT populaciji koji su odgovorili da su zadovoljni ili vrlo zadovoljni metodom primjene isatuksimaba (8. pitanje upitnika PESQ) iznosila je 70% u skupini koja je primala Isa-s.c + Pd i 53,4% u onoj koja je primala

Isa-i.v. + Pd, uz prilagođen relativni rizik od 1,304 (95% CI: 1,136 - 1,496). Zbog otvorenog dizajna

ispitivanja ne može se isključiti pristranost.

IZALCO (ACT17453, Isa-s.c. + Kd)

U ispitivanju IZALCO ocjenjivala se preferencija bolesnika (ključna sekundarna mjera ishoda) za manualnu primjenu supkutanog isatuksimaba u dozi od 1400 mg štrcaljkom u odnosu na primjenu injektorom za tijelo. Ukupno su 74 bolesnika randomizirana u omjeru 3:1 za manualnu primjenu supkutanog isatuksimaba 1400 mg ili putem injektora za tijelo. Nakon prva 3 ciklusa, način primjene promijenjen je za svakog sudionika (s injektora za tijelo na manualnu primjenu i obrnuto) tijekom 3 dodatna ciklusa. U 7. ciklusu svaki je bolesnik odabrao svoj preferirani način primjene za ostatak ispitivanja. Od 47 bolesnika kod kojih se mogla ocijeniti preferencija za način primjene u 6. ciklusu, njih 74,5% (95% CI: 59,65% - 86,1%) prednost je dalo primjeni injektorom za tijelo CirCLIQ

(1-strana p-vrijednost: 0,0004, statistički značajno u odnosu na nultu hipotezu o stopi preferencije od

≤ 50%).

Kliničko iskustvo s intravenskim isatuksimabom

Relapsni i/ili refraktorni multipli mijelom

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-i.v. + Pd u odnosu na Pd)

Djelotvornost i sigurnost isatuksimaba u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom ocjenjivale su se u multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III s dvije skupine nazvanom ICARIA-MM (EFC14335), koje se provodilo u bolesnika s relapsnim i/ili refraktornim multiplim mijelomom. Bolesnici su prethodno primili najmanje dvije terapije koje su uključivale lenalidomid i inhibitor proteasoma, a bolest im je uznapredovala tijekom posljednjeg liječenja ili unutar 60 dana od njegova završetka. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s primarno refraktornom bolešću.

Ukupno je 307 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje isatuksimaba u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (Isa-Pd, 154 bolesnika) ili pomalidomida i deksametazona (Pd, 153 bolesnika). Liječenje se u obje skupine primjenjivalo u 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Isatuksimab se primjenjivao u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom svakih tjedan dana u prvom ciklusu, a zatim svaka dva tjedna. Pomalidomid se uzimao peroralno u dozi od 4 mg jedanput na dan od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Deksametazon se primjenjivao (peroralno/intravenski) u dozi od 40 mg (20 mg u bolesnika u dobi od

≥ 75 godina) 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Sveukupno su demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile dobro ujednačene u

obje skupine, uz neka manja odstupanja. Medijan dobi bolesnika iznosio je 67 godina (raspon:

36 – 86), a 19,9% bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 u 35,7% bolesnika u skupini liječenoj isatuksimabom i 45,1% onih iz usporedne skupine, 1 u

53,9% bolesnika u skupini liječenoj isatuksimabom i 44,4% onih iz usporedne skupine te 2 u 10,4% bolesnika u skupini liječenoj isatuksimabom i 10,5% onih iz usporedne skupine;

10,4% bolesnika u skupini liječenoj isatuksimabom i 10,5% onih iz usporedne skupine imalo je KOPB ili astmu u anamnezi pri uključivanju u ispitivanje, a 38,6% u skupini liječenoj isatuksimabom naspram 33,3% bolesnika u usporednoj skupini imalo je oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73 m²). Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema ISS klasifikaciji bio je I u 37,5% bolesnika (41,6% u skupini liječenoj isatuksimabom i 33,3% u usporednoj skupini), II u 35,5% bolesnika (34,4% u skupini liječenoj isatuksimabom i 36,6% u usporednoj skupini) i III u 25,1% bolesnika (22,1% u skupini liječenoj isatuksimabom i 28,1% u usporednoj skupini). Sveukupno je 19,5% bolesnika (15,6% u skupini liječenoj isatuksimabom i 23,5% u usporednoj skupini) pri uključivanju u ispitivanje imalo visokorizične kromosomske abnormalnosti: del(17p) utvrđena je u 12,1% bolesnika (9,1% u skupini liječenoj isatuksimabom i 15,0% u usporednoj skupini), t(4;14) u 8,5% bolesnika (7,8% u skupini liječenoj isatuksimabom i 9,2% u usporednoj skupini), a t(14;16) u 1,6% bolesnika (0,6% u skupini liječenoj isatuksimabom i 2,6% u usporednoj skupini).

Medijan broja prethodnih linija terapije iznosio je 3 (raspon: 2 – 11). Svi bolesnici prethodno su primali inhibitor proteasoma i lenalidomid, a 56,4% bolesnika prethodno je primilo presadak matičnih stanica. Većina bolesnika (92,5%) bila je refraktorna na lenalidomid, 75,9% na inhibitor proteasoma, a 72,6% i na imunomodulator i na inhibitor proteasoma, dok je 59% bolesnika bilo refraktorno na lenalidomid u posljednjoj liniji liječenja.

Medijan trajanja liječenja iznosio je 41,0 tjedana za Isa-Pd u usporedbi s 24,0 tjedana za Pd. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju ICARIA-MM bila je preživljenje bez progresije

bolesti (engl. progression-free survival, PFS). Poboljšanje PFS-a u bolesnika liječenih protokolom

Isa-Pd predstavljalo je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 40,4%.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 12, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS i ukupno

preživljenje (engl. overall survival, OS) na Slikama 1 i 2:

Tablica 12: Djelotvornost isatuksimaba u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u odnosu na pomalidomid i deksametazon u liječenju multiplog mijeloma (analiza populacije predviđene za liječenje [engl. intent-to-treat, ITT])

a Rezultate za PFS ocjenjivalo je neovisno povjerenstvo za ocjenu odgovora na temelju podataka za M-protein iz centralnog laboratorija i centralne ocjene nalaza radiološkog oslikavanja prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG).

b Podaci za bolesnike kojima bolest nije uznapredovala ili koji nisu preminuli prije datuma prestanka prikupljanja podataka za analizu ili datuma uvođenja daljnje terapije za mijelom cenzurirani su s datumom posljednje valjane ocjene bolesti pri kojoj nije zabilježena progresija bolesti provedenoj prije uvođenja daljnje terapije za mijelom (ako je takva terapija uvedena) ili datuma prestanka prikupljanja podataka za analizu, što god je bilo prije.

^c Stratificirano prema dobi (< 75 godina naspram > 75 godina) i broju prethodnih terapijskih linija (2 ili 3 naspram > 3) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

d Strogi potpuni odgovor (sCR), potpuni odgovor (CR), vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) i djelomičan odgovor (PR) ocjenjivalo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo na temelju IMWG kriterija za ocjenu odgovora.

e Procijenjeno na temelju Clopper-Pearsonove metode.

f Trajanje odgovora određivalo se za bolesnike koji su postigli djelomičan ili bolji odgovor (93 bolesnika u skupini liječenoj isatuksimabom i 54 bolesnika u usporednoj skupini). Kaplan-Meierove procjene trajanja odgovora.

g Intervali pouzdanosti (CI) za Kaplan-Meierove procjene izračunati su na temelju logaritamsko-logaritamske transformacije funkcije preživljenja te Brookmeyerove i Crowleyeve metode.

*Datum prestanka prikupljanja podataka: 11. listopada 2018. Medijan vremena praćenja = 11,60 mjeseci. HR < 1 ide u prilog skupini liječenoj protokolom Isa-Pd.

ND: nije dosegnuto

Među bolesnicima s visokim citogenetskim rizikom (prema ocjeni centralnog laboratorija) medijan PFS-a iznosio je 7,49 (95% CI: 2,628 – ne može se izračunati) u skupini liječenoj protokolom Isa-Pd te 3,745 (95% CI: 2,793 – 7,885) u skupini koja je primala Pd (HR = 0,655; 95% CI: 0,334 – 1,283). Produljenje PFS-a među bolesnicima liječenima protokolom Isa-Pd također je zabilježeno u bolesnika u dobi od > 75 godina (HR = 0,479; 95% CI: 0,242 – 0,946), bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali bolest stadija III prema ISS klasifikaciji (HR = 0,635; 95% CI: 0,363 – 1,110), bolesnika koji su na početku ispitivanja imali klirens kreatinina < 60 ml/min/1.73 m² (HR = 0,502; 95% CI: 0,297 – 0,847), bolesnika koji su prethodno primili > 3 linije liječenja (HR = 0,590; 95% CI: 0,356 – 0,977), bolesnika refraktornih na prethodno liječenje lenalidomidom (HR = 0,593; 95% CI: 0,431 – 0,816) ili inhibitorom proteasoma (HR = 0,578; 95% CI: 0,405 – 0,824) te bolesnika refraktornih na lenalidomid u posljednjoj liniji liječenja prije uključivanja u ispitivanje (HR = 0,601; 95% CI: 0,436 – 0,828).

Nije dostupno dovoljno podataka za donošenje zaključaka o djelotvornosti protokola Isa-Pd u bolesnika prethodno liječenih daratumumabom (1 bolesnik u skupini liječenoj isatuksimabom i nijedan bolesnik u usporednoj skupini).

Medijan vremena do prvog odgovora među bolesnicima s odgovorom iznosio je 35 dana u skupini koja je primala Isa-Pd naspram 58 dana u skupini koja je primala Pd. Pri medijanu vremena praćenja od 52,44 mjeseci, konačni medijan ukupnog preživljenja bio je 24,57 mjeseci u skupini liječenoj protokolom Isa-Pd i 17,71 mjeseci u skupini koja je primala Pd (HR = 0,776; 95% CI: 0,594 – 1,015).

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje za PFS – ITT populacija – ICARIA-MM (ocjena neovisnog povjerenstva za ocjenu odgovora)

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje za OS – ITT populacija – ICARIA-MM

Datum prestanka prikupljanja podataka = 07. veljače 2023.

U ispitivanju ICARIA-MM (EFC14335) infuzijski volumen isatuksimaba određivao se na temelju tjelesne težine. Primjena fiksnog infuzijskog volumena opisana u dijelu 4.2 ocjenjivala se u dijelu B ispitivanja TCD14079, a farmakokinetičke simulacije potvrdile su minimalne razlike u farmakokinetici nakon infuzije volumena određenog na temelju bolesnikove tjelesne težine i primjene fiksnog volumena od 250 ml (vidjeti dio 5.2). U dijelu B ispitivanja TCD14079 nisu zabilježeni nikakvi novi sigurnosni signali ni razlike u djelotvornosti i sigurnosti u odnosu na ispitivanje ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246, Isa-i.v. + Kd u odnosu na Kd)

Djelotvornost i sigurnost isatuksimaba u kombinaciji s karfilzomibom i deksametazonom ocjenjivale su se u multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III s dvije skupine nazvanom IKEMA (EFC15246), koje se provodilo u bolesnika s relapsnim i/ili refraktornim multiplim mijelomom. Bolesnici su prethodno primili 1 do 3 terapije. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s primarno refraktornom bolešću, bolesnici prethodno liječeni karfilzomibom ni bolesnici refraktorni na prethodno liječenje monoklonskim protutijelom na CD38.

Ukupno su 302 bolesnika bila randomizirana u omjeru 3:2 za primanje isatuksimaba u kombinaciji s karfilzomibom i deksametazonom (Isa-Kd, 179 bolesnika) ili karfilzomiba i deksametazona (Kd, 123 bolesnika). Liječenje se u obje skupine primjenjivalo u 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Isatuksimab se primjenjivao u dozi od 10 mg/kg i.v. infuzijom svakih tjedan dana u prvom ciklusu, a zatim svaka dva tjedna. Karfilzomib se primjenjivao

i.v. infuzijom u dozi od 20 mg/m² 1. i 2. dana te u dozi od 56 mg/m² 8., 9., 15. i 16. dana 1. ciklusa, a

zatim u dozi od 56 mg/m² 1., 2., 8., 9., 15. i 16. dana svakog sljedećeg 28-dnevnog ciklusa. Deksametazon se primjenjivao u dozi od 20 mg (intravenski na dane primjene infuzije isatuksimaba i/ili karfilzomiba, a preostale dane peroralno) 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Sveukupno su demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile dobro ujednačene u obje skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 64 godine (raspon: 33 – 90), a 8,9% bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 u 53,1% bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd i 59,3% onih koji su primali Kd, 1 u 40,8% bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd i

36,6% onih koji su primali Kd, 2 u 5,6% bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd i 4,1% onih koji su primali Kd te 3 u 0,6% bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd i 0% onih koji su primali Kd. Udio bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) iznosio je 24,0% u skupini liječenoj protokolom Isa-Kd naspram 14,6% u onoj koja je primala Kd. Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema Međunarodnoj klasifikaciji stadija bolesti (ISS) bio je I u 53,0% bolesnika, II u 31,1% bolesnika i III u 15,2% bolesnika. Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema revidiranoj ISS klasifikaciji (R-ISS) bio je I u 25,8% bolesnika, II u 59,6% bolesnika i III u 7,9% bolesnika.

Sveukupno je 24,2% bolesnika pri uključivanju u ispitivanje imalo visokorizične kromosomske abnormalnosti: del(17p) utvrđen je u 11,3% bolesnika, t(4;14) u 13,9% bolesnika, a t(14;16) u 2,0% bolesnika. Osim toga, u 42,1% bolesnika utvrđen je i višak kopija kromosoma 1q21.

Medijan broja prethodnih linija terapije iznosio je 2 (raspon: 1 – 4), a 44,4% bolesnika prethodno je primilo 1 liniju terapije. Sveukupno je 89,7% bolesnika prethodno primalo inhibitore proteasoma, 78,1% prethodno je primalo imunomodulatore (uključujući njih 43,4% koji su prethodno primali lenalidomid), a 61,3% bolesnika prethodno je primilo presadak matičnih stanica. Sveukupno je 33,1% bolesnika bilo refraktorno na prethodne inhibitore proteasoma, 45,0% bilo je refraktorno na prethodne imunomodulatore (uključujući 32,8% bolesnika refraktornih na lenalidomid), a 20,5% bilo je refraktorno i na inhibitor proteasoma i na imunomodulator.

Medijan trajanja liječenja iznosio je 80,0 tjedana u skupini liječenoj protokolom Isa-Kd u usporedbi sa 61,4 tjedna u skupini koja je primala Kd.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju IKEMA bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS). S medijanom vremena praćenja od 20,73 mjeseca, primarna analiza PFS-a pokazala je statistički značajno poboljšanje PFS-a predstavljeno smanjenjem rizika od progresije bolesti ili smrti od 46,9% u bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd u odnosu na one koji su primali Kd.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 13, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS na Slikama 3 i 4:

Tablica 13: Djelotvornost isatuksimaba u kombinaciji s karfilzomibom i deksametazonom u odnosu na karfilzomib i deksametazon u liječenju multiplog mijeloma (analiza populacije predviđene za liječenje [ITT])

a Rezultate za PFS ocjenjivalo je neovisno povjerenstvo za ocjenu odgovora na temelju podataka za M-protein iz centralnog laboratorija i centralne ocjene nalaza radiološkog oslikavanja prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG).

b Stratificirano prema broju prethodnih terapijskih linija (1 naspram > 1) stadiju prema R-ISS klasifikaciji (I ili II

naspram III naspram „nije klasificirano“) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

c Strogi potpuni odgovor (sCR), potpuni odgovor (CR), vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) i djelomičan odgovor (PR) ocjenjivalo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo na temelju IMWG kriterija za ocjenu odgovora.

d Procijenjeno na temelju Clopper-Pearsonove metode.

e Nominalna p-vrijednost.

f Potpuni odgovor (CR) testirat će se u završnoj analizi.

^g Na temelju razine osjetljivosti od 10^-5 prema rezultatima sekvenciranja nove generacije (engl. next generation sequencing, NGS) u ITT populaciji.

h Na temelju bolesnika s odgovorom u ITT populaciji. Kaplan-Meierove procjene trajanja odgovora.

i Intervali pouzdanosti (CI) za Kaplan-Meierove procjene izračunati su na temelju logaritamsko-logaritamske transformacije funkcije preživljenja te Brookmeyerove i Crowleyeve metode.

* Datum prestanka prikupljanja podataka: 7. veljače 2020. Medijan vremena praćenja = 20,73 mjeseca. HR < 1 ide u prilog skupini koja je primala Isa-Kd.

ND: nije dosegnuto.

Poboljšanje PFS-a u skupini liječenoj protokolom Isa-Kd opaženo je u bolesnika s visokim citogenetskim rizikom (prema ocjeni centralnog laboratorija; HR = 0,724; 95% CI: 0,361 – 1,451), bolesnika s kromosomskom abnormalnošću viška kopija kromosoma 1q21 (HR=0,569; 95% CI: 0,330 – 0,981), bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (HR = 0,429; 95% CI: 0,248 – 0,742), bolesnika kojima je početni eGFR (MDRD) bio < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95% CI: 0,113 – 0,660), bolesnika koji su prethodno primili > 1 liniju terapije (HR = 0,479; 95% CI: 0,294 – 0,778), bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali bolest stadija III prema ISS klasifikaciji (HR = 0,650;

95% CI: 0,295 – 1,434) i bolesnika refraktornih na prethodno liječenje lenalidomidom (HR = 0,598; 95% CI: 0,339 – 1,055).

U analizi osjetljivosti bez cenzuriranja za daljnje terapije za mijelom, medijan PFS-a nije dosegnut u skupini koja je primala Isa-Kd, dok je u onoj koja je primala Kd iznosio 19,0 mjeseci (95% CI: 15,38 – ND) (HR = 0,572; 99% CI: 0,354 – 0,925, p=0,0025).

Nije dostupno dovoljno podataka za donošenje zaključaka o djelotvornosti protokola Isa-Kd u bolesnika prethodno liječenih daratumumabom (1 bolesnik u skupini liječenoj isatuksimabom i nijedan bolesnik u usporednoj skupini).

Medijan vremena do prvog odgovora iznosio je 1,08 mjeseci u skupini liječenoj protokolom Isa-Kd i 1,12 mjeseci u skupini koja je primala Kd. Medijan vremena do sljedeće terapije protiv mijeloma bio je 43,99 mjeseci u skupini liječenoj protokolom Isa-Kd i 25,00 mjeseci u skupini koja je primala Kd (HR = 0,583; 95% CI: 0,429 – 0,792).

Slika 3 – Kaplan-Meierove krivulje za PFS – ITT populacija – IKEMA (ocjena neovisnog povjerenstva za ocjenu odgovora)

Datum prestanka prikupljanja podataka = 7. veljače 2020.

Slika 4 – Kaplan-Meierove krivulje za OS – ITT populacija – IKEMA

Datum prestanka prikupljanja podataka = 07. veljače 2023.

Među bolesnicima kojima je početni eGFR (MDRD) iznosio < 50 ml/min/1,73 m² potpun bubrežni odgovor (≥ 60 ml/min/1,73 m² pri ≥ 1 ocjeni nakon početka ispitivanja) opažen je u 52,0% (13/25) bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd i 30,8% (4/13) onih koji su primali Kd. Održan potpuni bubrežni odgovor (≥ 60 dana) zabilježen je u 32,0% (8/25) bolesnika liječenih protokolom Isa-Kd i 7,7% (1/13) onih koji su primali Kd. Među 4 bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-Kd i

3 bolesnika u skupini liječenoj protokolom Kd koji su na početku ispitivanja imali teško oštećenje bubrežne funkcije (eGFR [MDRD] > 15 i < 30 ml/min/1,73 m²), minimalan bubrežni odgovor

(≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m² pri ≥ 1 ocjeni nakon početka ispitivanja) opažen je u 100% bolesnika

liječenih protokolom Isa-Kd i 33,3% onih koji su primali Kd.

Za medijan vremena praćenja od 43,96 mjeseci, konačna analiza PFS-a pokazala je medijan PFS-a od 35,65 mjeseci za skupinu liječenu Isa-Kd protokolom u usporedbi s 19,15 mjeseci za skupinu liječenu Kd protokolom, s omjerom hazarda od 0,576 (95,4% CI: 0,418 do 0,792). Konačni potpuni odgovor, određen korištenjem validiranog IFE testa specifičnog za isatuksimab (Sebia Hydrashift) (vidjeti dio 4.5), bio je 44,1% u skupini Isa-Kd u usporedbi s 28,5% u skupini Kd, s omjerom izgleda 2,094 (95% CI: 1,259 do 3,482, deskriptivni p=0,0021). U 26,3% bolesnika liječenih Isa-Kd protokolom, ispunjeni su parametri negativnosti na minimalnu rezidualnu bolest i CR u usporedbi s 12,2% u skupini liječenoj Kd protokolom, s omjerom izgleda 2,571 (95% CI: 1,354 do 4,882, deskriptivni p=0,0015).

U medijanu vremena praćenja od 56,61 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja nije dosegnut (ND) u skupini liječenoj Isa-Kd protokolom (95% CI: 52,172 - ND) i bio je 50,60 mjeseci u skupini koja je primala Kd (95% CI: 38,932 - ND) (HR =0,855; 95% CI: 0,608 do 1,202).

Novodijagnosticirani multipli mijelom

IMROZ (EFC12522, Isa-i.v. + VRd u odnosu na VRd)

Djelotvornost i sigurnost isatuksimaba u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom ocijenjivale su se u ispitivanju IMROZ (EFC12522), multicentričnom, međunarodnom, randomiziranom, otvorenom, ispitivanju faze III s dvije skupine, provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom (NDMM) koji nisu kandidati za transplantaciju matičnih stanica. Bolesnici stariji od 80 godina nisu bili uključeni, kao ni oni s komorbiditetima koji prema medicinskoj procjeni istražitelja onemogućuju transplantaciju u bolesnika s NDMM-om (npr. plućna ili koronarna bolest).

Ukupno je 446 bolesnika randomizirano u omjeru 3:2 za primjenu isatuksimaba u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (Isa-VRd, 265 bolesnika) ili bortezomiba, lenalidomida i deksametazona (VRd, 181 bolesnik), pri čemu su bolesnici u obje skupine liječeni

4 ciklusa u trajanju od 42 dana tijekom indukcijskog razdoblja. Po završetku 4. ciklusa, bolesnici su ušli u fazu kontinuiranog liječenja počevši od 5. ciklusa u 28-dnevnim ciklusima, koju su nastavili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Tijekom kontinuiranog razdoblja liječenja, bolesnici iz skupine koja je liječena protokolom Isa-VRd primali su isatuksimab u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (Isa-Rd), dok su bolesnici iz skupine koja je primala VRd primali samo lenalidomid i deksametazon (Rd).

U indukcijskom razdoblju (1. do 4. ciklus, 42-dnevni ciklusi), isatuksimab je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 10 mg/kg 1., 8., 15., 22. i 29. dana u prvom ciklusu te 1., 15. i

29. dana od 2. do 4. ciklusa. Bortezomib je primjenjivan supkutano u dozi od 1,3 mg/m² 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana svakog ciklusa. Lenalidomid je primjenjivan peroralno u dozi od 25 mg/dan od

1. do 14. dana i od 22. do 35. dana svakog ciklusa. Deksametazon (i.v. na dane primjene infuzije isatuksimaba, a preostale dane peroralno) u dozi od 20 mg/dan primjenjivan je 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11.,

12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. i 33. dana svakog ciklusa, dok je u bolesnike ≥ 75 godina

primjenjivan 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25., 29. i 32. dana svakog ciklusa.

Tijekom kontinuiranog razdoblja liječenja (od 5. ciklusa nadalje, 28-dnevni ciklusi), isatuksimab je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 10 mg/kg 1. i 15. dana od 5. do 17. ciklusa, te 1. dana od 18. ciklusa nadalje. Lenalidomid je primjenjivan peroralno u dozi od 25 mg/dan od 1. do 21. dana svakog ciklusa, a deksametazon (i.v. na dane primjene infuzije isatuksimaba, a preostale dane peroralno) u dozi od 20 mg/dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog ciklusa.

Sveukupno su demografske značajke i značajke bolesti na početku ispitivanja bile dobro ujednačene u

obje skupine. Medijan dobi bolesnika iznosio je 72 godine (raspon 60 – 80), a 26% bolesnika imalo je

≥ 75 godina. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 u 46,4% bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd i 43,6% bolesnika koji su primali VRd, 1 u 42,3% bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd i

45,9% bolesnika koji su primali VRd, 2 u 10,9% bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd i 10,5% bolesnika koji su primali VRd te 3 u 0,4% bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd i 0% bolesnika koji su primali VRd. Udio bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) iznosio je 24,9% u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 34,3% u skupini koja je primala VRd. Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema revidiranoj ISS klasifikaciji (R-ISS) iznosio je I u 24,9% bolesnika, II u 61,5% bolesnika i III u 10,2% bolesnika. Sveukupno je 15,1% bolesnika pri uključivanju u ispitivanje imalo visokorizične kromosomske abnormalnosti; del(17p) utvrđen je u 5,7% bolesnika, t(4;14) u 7,9%, a t(14;16) u 1,9% bolesnika.

Osim toga, u 35,8% bolesnika utvrđen je i višak kopija kromosoma 1q21.

Medijan trajanja liječenja iznosio je 53,2 mjeseca u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd u usporedbi s 31,3 mjeseca u skupini koja je primala VRd.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju IMROZ bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS). Uz medijan praćenja od 59,73 mjeseca, unaprijed planirana druga interim analiza PFS-a pokazala je statistički značajno poboljšanje u PFS-u, s 40,4% smanjenja rizika od progresije bolesti ili smrti u bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd u usporedbi s bolesnicima koji su primali VRd.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 14, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS prikazane su na Slici 5:

Tablica 14*: Djelotvornost isatuksimaba u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i

deksametazonom u odnosu na bortezomib, lenalidomid i deksametazon u liječenju

novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u bolesnika koji ne ispunjavaju uvjete za

transplantaciju (analiza populacije predviđene za liječenje [ITT])

a Rezultate za PFS ocjenjivalo je neovisno povjerenstvo za ocjenu odgovora na temelju podataka za M-protein iz centralnog laboratorija i centralne ocjene nalaza radiološkog oslikavanja prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG).

b Stratificirano prema dobi (< 70 godina naspram ≥ 70 godina) i stadiju prema R-ISS klasifikaciji (I ili II

naspram III ili „nije klasificirano“) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva.

c Procijenjeno na temelju Clopper-Pearsonove metode.

d Na temelju razine osjetljivosti od 10-5 prema rezultatima sekvenciranja nove generacije (NGS) u ITT populaciji.

e Strogi potpuni odgovor (sCR), potpuni odgovor (CR), vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) i djelomičan odgovor (PR) ocjenjivalo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo prema IMWG kriterijima za ocjenu odgovora. Rezultati se trebaju tumačiti opisno.

* Datum prestanka prikupljanja podataka: 26. rujna 2023. Medijan vremena praćenja = 59,73 mjeseca. ND: nije dosegnuto

Poboljšanje PFS-a u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd potvrđeno je analizama osjetljivosti i zabilježeno u većini podskupina bolesnika, uključujući bolesnike s kromosomskom abnormalnošću viška kopija kromosoma 1q21 (HR = 0,407; 95% CI: 0,253 – 0,653), bolesnike u dobi od ≥ 70 godina (HR = 0,671; 95% CI: 0,463 – 0,972), bolesnike kojima je početni eGFR (MDRD) bio

< 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,63; 95% CI: 0,371 – 1,068) i bolesnike s funkcionalnim ECOG statusom

>1 (HR = 0,606; 95% CI: 0,246 – 1,493).

Negativan nalaz na minimalnu rezidualnu bolest prema rezultatima sekvenciranja nove generacije (NGS MRD) (osjetljivost od 10^-5) postignut je u 58,1% bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd s medijanom vremena do prvog negativnog nalaza NGS MRD od 196,5 dana (raspon: 87 – 1834). U bolesnika koji su primali VRd, negativan nalaz NGS MRD (osjetljivost od 10^-5) postignut je u

43,6% bolesnika s medijanom vremena do prvog negativnog nalaza NGS MRD od 197,0 dana (raspon: 107 – 1512).

Stopa održanog negativnoga nalaza NGS MRD od najmanje 12 mjeseci postignuta je u 46,8% bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd i u 24,3% bolesnika koji su primali VRd.

Medijan vremena do progresije bolesti nije postignut u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i iznosio je 59,70 mjeseci (95% CI: 48,164 – ND) u skupini koja je primala VRd (HR = 0,414; 95% CI: 0,286 – 0,598). Medijan trajanja odgovora nije postignut u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i iznosio je 58,25 mjeseci (95% CI: 44,583 – ND) u skupini koja je primala VRd. Medijan vremena do prvog odgovora iznosio je 1,51 mjesec u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i 1,48 mjeseci u skupini koja je primala VRd. U skupini liječenoj protokolom Isa-VRd, 52,1% bolesnika prekinulo je ispitivano liječenje, od kojih 14,3% zbog progresije bolesti. U skupini koja je primala VRd, 75,7% bolesnika prekinulo je ispitivano liječenje, od kojih 37% zbog progresije bolesti. Medijan vremena do sljedećeg liječenja multiplog mijeloma nije postignut u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i iznosio je

63,57 mjeseci u skupini koja je primala VRd (HR = 0,376; 95% CI: 0,265 – 0,534). Medijan ukupnog preživljenja nije postignut u nijednoj skupini. Na temelju opisne analize podataka o ukupnom preživljenju, preminulo je 26% bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i 32,6% bolesnika u skupini koja je primala VRd (HR = 0,776; 99,97% CI: 0,407 – 1,48).

Slika 5 – Kaplan-Meierove krivulje za PFS – ITT populacija – IMROZ (ocjena neovisnog povjerenstva za ocjenu odgovora)

Datum prestanka prikupljanja podataka: 26. rujna 2023. GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-i.v. + VRd u odnosu na VRd)

Djelotvornost i sigurnost isatuksimaba u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom ocjenjivale su se u ispitivanju GMMG-HD7, prospektivnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III s dvije skupine koje je provela Njemačka grupa za multipli mijelom (engl. German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG), u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji ispunjavaju uvjete za transplantaciju matičnih stanica. Podobnost bolesnika za autolognu transplantaciju matičnih stanica ocjenjivana je uglavnom na temelju dobi bolesnika

(< 70 godina) ili komorbiditeta koji bi mogli spriječiti primjenu visokih doza terapije s autolognom transplantacijom. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela: 1. dio uključuje indukcijsko i intenzivirano liječenje, a 2. dio fazu održavanja (koja je još u tijeku). Ovdje su prikazani rezultati iz 1. dijela.

Ukupno je 662 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primjenu isatuksimaba u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom (Isa-VRd, 331 bolesnik) ili bortezomiba, lenalidomida i deksametazona (VRd, 331 bolesnik), pri čemu su bolesnici u obje skupine liječeni

3 ciklusa (1. do 3. ciklus) u trajanju od 42 dana svaki tijekom indukcijskog liječenja. Nakon 3. ciklusa

su bolesnici primili standardno intenzivirano liječenje koje uključuje autolognu transplantaciju matičnih stanica. Autologna transplantacija matičnih stanica je ponovljena 2 - 3 mjeseca nakon prve transplantacije kod bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor (CR) ili su visokorizični. U 2. dijelu ispitivanja, prije početka faze održavanja, bolesnici su ponovno randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali ili isatuksimab u kombinaciji s lenalidomidom ili samo lenalidomid. Održavanje se provodi u 28-dnevnim ciklusima do najviše 3 godine, odnosno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, što god se prije dogodi. U obje skupine liječenja bolesnici su primali deksametazon samo tijekom prvog ciklusa terapije održavanja.

Tijekom indukcijskog razdoblja, isatuksimab je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od

10 mg/kg 1., 8., 15., 22. i 29. dana u 1. ciklusu, te 1., 15. i 29. dana od 2. do 3. ciklusa. Bortezomib je

primjenjivan supkutano u dozi od 1,3 mg/m² 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana svakog ciklusa. Lenalidomid je primjenjivan peroralno u dozi od 25 mg/dan od 1. do 14. dana i od 22. do 35. dana svakog ciklusa. Deksametazon (i.v. na dane primjene infuzije isatuksimaba, a preostale dane peroralno) u dozi od 20 mg/dan primjenjivan je 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29.,

30., 32. i 33. dana svakog ciklusa.

Sveukupno su demografske i kliničke značajke na početku ispitivanja bile slične u obje skupine (Isa-VRd u odnosu na VRd). Medijan dobi bolesnika iznosio je 59,5 godina (raspon 26 – 70), 23,9% bolesnika imalo je ≥ 65 godina. Udio bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije

(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) iznosio je 19,7% u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 17,7% u skupini koja je primala VRd. Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema Međunarodnom sustavu stadija (ISS) iznosio je I u 41,4% bolesnika, II u 36,9% bolesnika i III u 21,8% bolesnika. Stadij bolesti pri uključivanju u ispitivanje prema revidiranoj ISS klasifikaciji (R-ISS) iznosio je I u 26,6% bolesnika, II u 61% bolesnika i III u 8% bolesnika. Sveukupno je 18,7% bolesnika pri uključivanju u ispitivanje imalo visokorizične kromosomske abnormalnosti; del(17p) utvrđena je u 8,9% bolesnika, t(4;14) u 10,1%, a t(14;16) u 2,6% bolesnika. Osim toga, u 32,9% bolesnika utvrđen je i višak kopija kromosomske regije 1q21 (1q21+).

Medijan trajanja indukcijskog liječenja iznosio je 18 tjedana u obje skupine (Isa-VRd i VRd). Medijan trajanja 1. dijela (indukcija i intenzivirano liječenje) iznosio je 45,4 tjedna u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i 45,1 tjedan u skupini koja je primala VRd.

Negativan nalaz na minimalnu rezidualnu bolest (MRD) nakon indukcijskog liječenja, primarnu mjeru

ishoda djelotvornosti u ispitivanju GMMG-HD7, postiglo je 50,5% (95% CI: 44,9% do 56%)

bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 35,6% (95% CI: 30,5% do 41,1%) bolesnika u skupini koja je primala VRd (omjer izgleda: 1,838; 95% CI: 1,346 do 2,511; p-vrijednost: 0,0001). Rezultati su pokazali poboljšanje stope negativanih nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (prema rezultatima protočne citometrije nove generacije (engl. Next-generation flow, NGF) s granicom osjetljivosti 10^-5), što predstavlja povećanje od 14,8% u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram skupine koja je primala VRd nakon indukcijskog liječenja.

Uz medijan praćenja od 49,31 mjesec, analiza preživljenja bez progresije bolesti (PFS) od trenutka prve randomizacije pokazala je statistički značajno poboljšanje sa smanjenjem rizika od progresije bolesti ili smrti za 35,7% u bolesnika liječenih protokolom Isa-VRd naspram onih koji su primali VRd tijekom indukcije, nakon čega je slijedila autologna transplantacija matičnih stanica i terapija održavanja lenalidomidom (HR = 0,643; 95% CI: 0,456 do 0,907).

Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 15, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS prikazane su na Slici 6.

Tablica 15: Djelotvornost isatuksimaba u kombinaciji s bortezomibom, lenalidomidom i deksametazonom u odnosu na bortezomib, lenalidomid i deksametazon u liječenju novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u bolesnika koji ispunjavaju uvjete za transplantaciju (analiza populacije predviđene za liječenje [ITT])

a Dvostrana razina značajnosti iznosi 0,028

b Stratificiran na R-ISS (I ili II naspram III naspram Neklasificirano) prema IRT-u. ND: nije dosegnuto

Stopa potpunog odgovora (CR) na kraju indukcije iznosila je 24,8% (95% CI: 20,2% do 29,8%) u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 22,1% (95% CI: 17,7% do 26,9%) u skupini koja je primala VRd. Stopa CR na kraju intenziviranog liječenja iznosila je 46,5% (95% CI: 41,1% do 52,1%) u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 37,2% (95% CI: 31,9% do 42,6%) u skupini koja je primala VRd.

Negativan nalaz na minimalnu rezidualnu bolest prema rezultatima protočne citometrije nove generacije (NGF MRD) (granica osjetljivosti 10⁻⁵) i CR postignuti su na kraju indukcije u 18,7% bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 14,5% bolesnika u skupini koja je primala VRd. Na kraju intenziviranog liječenja negativan nalaz NGF MRD (granica osjetljivosti 10⁻⁵) i CR postignuti su u 40,5% bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd naspram 26,6% bolesnika u skupini koja je primala VRd.

Tijekom razdoblja indukcije 5,4% bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd te 10,6% bolesnika u skupini koja je primala VRd prekinulo je ispitivano liječenje.

Uz medijan praćenja od 49,31 mjesec, 14,8% bolesnika u skupini liječenoj protokolom Isa-VRd i 12,7% bolesnika u skupini koja je primala VRd je preminulo.

Slika 6 - Kaplan-Meierove krivulje za PFS – ITT populacija – GMMG-HD7

Datum prestanka prikupljanja podataka: 31. siječnja 2024.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja supkutanog isatuksimaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje zloćudnih novotvorina hematopoetskog i limfoidnog tkiva (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Supkutana formulacija

Nisu provedena posebna ispitivanja supkutanog isatuksimaba u pedijatrijskih bolesnika.

Intravenska formulacija

Ispitivanje faze 2 s jednom skupinom ispitanika, provedeno je na 67 pedijatrijskih bolesnika u

3 odvojene kohorte bolesti. Djelotvornost je procijenjena u 59 bolesnika s relapsnom ili refraktornom T-akutnom limfoblastičnom leukemijom (T-ALL, 11 bolesnika), B-akutnom limfoblastičnom leukemijom (B-ALL, 25 bolesnika) i akutnom mijeloičnom leukemijom (AML, 23 bolesnika). Za bolesnike s T-ALL i B-ALL liječenje se sastojalo od jednog ciklusa indukcije i jednog ciklusa konsolidacije. Za bolesnike s AML liječenje se sastojalo od do dva ciklusa indukcije. Medijan dobi bio je 8 godina (raspon od 17 mjeseci do 17 godina). Bolesnici su liječeni intravenskim isatuksimabom u kombinaciji sa standardnim kemoterapijama (npr. antimetabolitima, antraciklinima i alkilirajućim sredstvima). U interim analizi, stopa potpunog odgovora (primarna mjera ishoda djelotvornosti, definirana kao potpuni odgovor, (engl. complete response, CR) ili potpuni odgovor s nepotpunim perifernim oporavkom (engl. incomplete peripheral recovery, CRi), nije zadovoljila unaprijed određeni statistički prag u 3 kohorte s 52,0% bolesnika s B-ALL, 45,5% bolesnika s T-ALL i 60,9% bolesnika s AML, koji su postigli potpuni odgovor (CR+CRi). Ispitivanje je zaustavljeno nakon unaprijed određene interim analize.

U pivotalnom ispitivanju IRAKLIA isatuksimab se primjenjivao supkutano u fiksnoj dozi od 1400 mg prema jednakom rasporedu kao i isatuksimab u dozi od 10 mg/kg primijenjenoj intravenski – jednom tjedno tijekom prva 4 tjedna, a zatim svaka 2 tjedna. Medijan vremena do postizanja stanja dinamičke ravnoteže iznosio je 22 tjedna (6. ciklus), uz faktor akumulacije za Ctrough od 4,87. Srednja vrijednost predviđenog Cmax (CV%) i AUC2 tjedna u stanju dinamičke ravnoteže (6. ciklus) iznosila je 594 µg/ml (45,7%) odnosno 188 000 µg.h/ml.

U 121 bolesnika u skupini liječenoj s.c. isatuksimabom kod kojega se mogla provesti ocjena farmakokinetike, rezultati za primarnu mjeru ishoda za farmakokinetiku – Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže (prije primjene doze 1. dana 6. ciklusa) – pokazali su neinferiornost isatuksimaba u supkutanoj dozi od 1400 mg u odnosu na isatuksimab u intravenskoj dozi od 10 mg/kg, uz geometrijsku srednju vrijednost omjera (engl. geometric mean ratio, GMR) za Ctrough od 1,53

(90% CI: 1,32 - 1,78). Isto tako, Ctrough u 4. tjednu (prije primjene doze 1. dana 2. ciklusa) pokazao je neinferiornost supkutanog u odnosu na intravenski isatuksimab, uz GMR od 1,30 (90% CI:

1,16 - 1,47).

Interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima

U skladu s podacima za intravenski isatuksimab, ne očekuje se da će istodobna primjena supkutanog isatuksimaba i pomalidomida, karfilzomiba, bortezomiba ili lenalidomida utjecati na farmakokinetiku tih lijekova.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost isatuksimaba nakon supkutane primjene iznosi 75,9%, uz medijan

vremena do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) od približno 4 dana. Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, ukupan volumen distribucije iznosi 5,68 l. Metabolizam

Budući da je isatuksimab velik protein, očekuje se da će se metabolizirati nesaturabilnim proteolitičkim kataboličkim procesima.

Eliminacija

Isatuksimab se eliminira dvama paralelnim putovima – nelinearnim putem ovisnim o vezanju za ciljno mjesto, koji prevladava pri nižim koncentracijama, i nespecifičnim linearnim putem, koji prevladava pri višim koncentracijama. Unutar raspona terapijskih plazmatskih koncentracija prevladava linearni put. Klirens isatuksimaba s vremenom se smanjuje za 60%, do vrijednosti koja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 4,45 ml/h (0,107 l/dan). To je povezano s terminalnim poluvijekom od 40 dana.

Posebne populacije

Dob

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 769 bolesnika u dobi od

31 do 86 godina (od kojih je njih 17,8% imalo ≥ 75 godina), dob nije utjecala na farmakokinetiku supkutanog isatuksimaba.

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza koja je obuhvatila 345 žena (44,0%) i 424 muškaraca (55,1%) nije pokazala klinički važan učinak spola na farmakokinetiku isatuksimaba.

Rasa

Rasa (66,4% bijelaca, 15,2% Azijaca, 2,6% crnaca, 1,7% pripadnika drugih rasa) nije utjecala na farmakokinetiku isatuksimaba.

Tjelesna težina

Supkutanom primjenom isatuksimaba u fiksnoj dozi od 1400 mg postignuta je odgovarajuća izloženost u svim podskupinama prema tjelesnoj težini (18 bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg, 91 bolesnik tjelesne težine manje od 65 kg, 68 bolesnika tjelesne težine iznad 85 kg i 23 bolesnika tjelesne težine iznad 100 kg). Ispitivanja su uključivala ograničen broj bolesnika tjelesne težine

> 120 kg.

U odnosu na bolesnike tjelesne težine od 51 do 100 kg, srednja vrijednost predviđenog Ctrough i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene u skupini tjelesne težine > 100 kg bila je 44% odnosno 41% niža (ali i dalje unutar raspona izloženosti koji se postiže nakon i.v. primjene isatuksimaba u dozi od 10 mg/kg u bolesnika tjelesne težine ≤ 50 kg), dok je u skupini tjelesne težine

≤ 50 kg bila 24% odnosno 26% viša.

Farmakokinetičke razlike između različitih kategorija tjelesne težine nisu bile klinički značajne.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja isatuksimaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Od 769 bolesnika obuhvaćenih populacijskom farmakokinetičkom analizom, njih 95 imalo je blago

oštećenje jetrene funkcije (ukupni bilirubin od 1,0 do 1,5 puta veći od gornje granice normale [GGN]

ili AST > GGN), a 7 je bolesnika imalo umjereno oštećenje jetrene funkcije (ukupni bilirubin

• 1,5 - 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Blago oštećenje jetrene funkcije nije značajno utjecalo na farmakokinetiku supkutanog isatuksimaba. Utjecaj umjerenog (ukupni bilirubin > 1,5 - 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a ) i teškog oštećenja jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) na farmakokinetiku supkutanog isatuksimaba nije poznat.

Međutim, isatuksimab je monoklonsko protutijelo pa se ne očekuje da će se eliminirati metabolizmom posredovanim jetrenim enzimima, a u skladu s time ne očekuje se ni da će razlike u jetrenoj funkciji utjecati na njegovu eliminaciju (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja isatuksimaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Populacijske farmakokinetičke analize provedene u 769 bolesnika obuhvatile su 380 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR ≥ 60 i < 90 ml/min/1,73 m²), 187 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m²) i 8 bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Farmakokinetička analiza podataka o intravenskoj formulaciji provedena u 22 bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti, uključujući bolesnike na dijalizi (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), nije ukazala na klinički značajne utjecaje završnog stadija bubrežne bolesti na farmakokinetiku intravenskog isatuksimaba u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom te s onima s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Nije potrebno prilagođavati dozu isatuksimaba u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije kao ni onih u završnom stadiju bubrežne bolesti.

Analize nisu ukazale na značajan utjecaj blagog do teškog oštećenja bubrežne funkcije, uključujući završni stadij bubrežne bolesti, na farmakokinetiku isatuksimaba u odnosu na normalnu bubrežnu funkciju.

Pedijatrijska populacija

Supkutana formulacija

Nisu provedena posebna ispitivanja supkutanog isatuksimaba u pedijatrijskih bolesnika.

Intravenska formulacija

U populaciji pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 17 mjeseci do 17 godina) u 3 kohorte nakon prve intravenske primjene isatuksimaba srednja vrijednost Cmax kretala se od 322 do 433 µg/ml, srednja vrijednost AUC1 tjedan od 28 592 do 31 703 µg.h/ml, a nakon ponovljene intravenske primjene isatuksimaba tijekom 3 tjedna, kumulativni srednji AUC bio je u rasponu od 130 862 do 148 397

µg.h/ml. Podaci o farmakokinetici prijavljeni u pedijatrijskoj populaciji s AML i ALL bili su u skladu s onima za odrasle s ALL i multiplim mijelomom pri istoj intravenskoj dozi isatuksimaba.

argininklorid histidin histidinklorid hidrat poloksamer 188 saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon otvaranja bočice (za primjenu injektorom za tijelo CirCLIQ ili manualnu injekciju štrcaljkom)

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost Sarclisa otopine za supkutanu injekciju tijekom 4 sata

(uključujući vrijeme injiciranja) na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) i pri sobnom svjetlu. Nakon umetanja bočice u injektor za tijelo CirCLIQ

Nakon što se bočica probuši, lijek treba primijeniti injektorom za tijelo CirCLIQ što je prije moguće. Injektor za tijelo CirCLIQ treba koristiti pri temperaturi od 18 °C do 28 °C i sobnom svjetlu. Ako se injekcija ne primijeni unutar 4 sata, treba baciti bočicu i injektor za tijelo.

Nakon prijenosa otopine u štrcaljku za manualnu primjenu

S mikrobiološkog stanovišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka odgovornost su korisnika. Štrcaljka se može čuvati do 4 sata na temperaturi od 15 °C do 25 °C i pri sobnom svjetlu, što uključuje i vrijeme primjene. Ako se lijek ne primijeni unutar 4 sata, treba ga baciti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Neprobušene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (≤ 30 °C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 24 sata. Nakon što se bočica izvadi iz hladnjaka, ne smije se u njega vraćati (vidjeti

dio 6.6).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja nakon umetanja bočice u injektor za tijelo CirCLIQ ili prijenosa otopine u štrcaljku

za manualnu primjenu vidjeti dio 6.3.

Za uvjete čuvanja injektora za tijelo CirCLIQ vidjeti upute za uporabu koje su došle s njime.

10 ml otopine za supkutanu injekciju koja sadrži 1400 mg isatuksimaba u bezbojnoj prozirnoj staklenoj bočici (staklo tipa I) volumena 20 ml zatvorenoj brombutilnim čepom obloženim kopolimerom etilena i tetrafluoretilena (ETFE). Bočice su zapečaćene aluminijskim prstenom sa zelenom flip-off kapicom. Odabran je volumen punjenja koji osigurava izvlačenje 10 ml otopine (tj. 10,77 ml).

Pakiranje sadrži jednu bočicu.

Injektor za tijelo CirCLIQ dolazi u zasebnom pakiranju, odvojeno od Sarclisa 1400 mg otopine za supkutanu injekciju.

i druga rukovanja lijekom

Priprema za supkutanu primjenu

Lijek Sarclisa treba primijeniti zdravstveni radnik.

• Radi sprječavanja medikacijskih pogrešaka potrebno je provjeriti naljepnicu na bočici lijeka Sarclisa kako bi se potvrdilo da je namijenjen za supkutanu primjenu (bočica sa zelenom kapicom). Sarclisa 1400 mg otopina za supkutanu injekciju ne smije se primijeniti intravenski.

  Sarclisa za supkutanu primjenu dolazi spremna za uporabu.

  Sarclisa od 1400 mg mora se pripremiti i supkutano primijeniti uporabom čiste tehnike.

• Prije primjene treba pričekati približno 20 minuta da se bočica s lijekom Sarclisa za supkutanu primjenu ugrije na sobnu temperaturu kako bi se minimizirala bol tijekom injekcije. Neprobušenu bočicu treba prije uporabe čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne zagrijavati. Ne tresti.

  Bočice lijeka Sarclisa za supkutanu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati. Otopina može sadržavati nekoliko prozirnih do bijelih čestica. Sarclisa za supkutanu primjenu ne smije se upotrijebiti ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži druge čestice osim onih prethodno opisanih.

  Sarclisa za supkutanu primjenu namijenjena je isključivo za supkutanu primjenu u područje abdomena uporabom:

  • injektora za tijelo CirCLIQ ILI

  • štrcaljke volumena 20 ml i infuzijskog seta za manualnu primjenu

  Priprema za primjenu injektorom za tijelo CirCLIQ

• Za cjelovite informacije o pripremi i primjeni pročitajte upute za uporabu koje su došle s injektorom

  za tijelo CirCLIQ.

• Nakon što se bočica probuši, lijek treba primijeniti injektorom CirCLIQ što je prije moguće. Injektor za tijelo CirCLIQ treba koristiti pri temperaturi od 18 °C do 28 °C i sobnom osvjetljenju. Ako se injekcija ne primijeni unutar 4 sata, bočicu i injektor za tijelo treba baciti.

  Priprema za manualnu primjenu štrcaljkom i infuzijskim setom

  1. Prije nego što započnete, prikupite potreban pribor:

     • Štrcaljka mora biti polipropilenska štrcaljka volumena 20 ml s Luer priključkom.

     • Igla za prijenos mora biti načinjena od nehrđajućeg čelika, veličine 18G, s filterom od 5 mikrona i imati Luer priključak.

     • Infuzijski set za supkutanu primjenu mora sadržavati iglu od nehrđajućeg čelika veličine 23G i cjevčicu duljine do 30 cm načinjenu od polietilena ili poli(vinilklorida) s Luer priključkom.

       Prikladnost navedenih materijala za supkutano injiciranje lijeka Sarclisa dokazana je u

       ispitivanjima kompatibilnosti i kliničkim ispitivanjima.

  2. Provjerite rok valjanosti.

  3. Skinite zelenu kapicu, obrišite gumeni čep bočice tupferom natopljenim alkoholom i pričekajte

     da se osuši na zraku.

  4. Pričvrstite iglu za prijenos i napunite štrcaljku.

     • Služeći se iglom za prijenos uvucite sav sadržaj bočice s lijekom Sarclisa za supkutanu primjenu u kompatibilnu štrcaljku volumena 20 ml.

       Napomena: ako se štrcaljka s lijekom Sarclisa za supkutanu primjenu neće upotrijebiti odmah:

       • Skinite iglu za prijenos i stavite zatvarač na štrcaljku. Propisno označite štrcaljku

         nazivom lijeka i putom primjene u skladu sa standardima ustanove.

       • Možete je čuvati do 4 sata na sobnoj temperaturi (15 °C do 25 °C) i pri sobnom osvjetljenju, što uključuje i vrijeme primjene. Ako se ne upotrijebi u tom razdoblju, treba je baciti.

  5. Pričvrstite štrcaljku na infuzijski set za supkutanu primjenu i podesite dozu.

     • Provjerite protok kroz štrcaljku i infuzijski set za supkutanu primjenu i podesite dozu na

       10 ml.

       Napomena: Da biste izbjegli začepljenje igle, pričvrstite štrcaljku na infuzijski set za supkutanu

       primjenu neposredno prije injiciranja.

       Primjena

       • Sarclisa 1400 mg namijenjena je isključivo za supkutanu primjenu u abdomen. Podaci su

         dostupni samo za injiciranje u abdomen.

       • Mjesto injiciranja mora se promijeniti pri svakoj supkutanoj primjeni.

       • Na području primjene supkutanog isatuksimaba ne smiju se injicirati drugi lijekovi.

       • Lijek se ne smije injicirati u područja na kojima je koža oštećena, bolna na dodir, crvena, vruća, prekrivena ožiljcima ili prekomjerno dlakava.

         Primjena injektorom za tijelo CirCLIQ

• Za cjelovite informacije o pripremi i primjeni pogledajte upute za uporabu koje ste dobili s injektorom za tijelo CirCLIQ.

  Primjena štrcaljkom i infuzijskim setom za manualnu primjenu

  Pripremite mjesto injiciranja i uvedite iglu.

  • Obrišite mjesto injiciranja tupferom natopljenim alkoholom i pričekajte da se osuši.

  • Izbjegavajte injiciranje u područje unutar 5 cm oko pupka. Skinite zaštitni pokrov igle.

  • Uhvatite nabor kože na odabranom mjestu za injiciranje u području abdomena. Važno je da uhvatite dovoljno kože da biste lijek injicirali ispod kože, a ne u mišić.

  • Uvedite iglu pod kutom od 45 stupnjeva brzim i odlučnim pokretom.

  Napomena: Nastojte ograničiti pomicanje igle i štrcaljke tijekom injiciranja. Ako je potrebno,

  fiksirajte infuzijski set za supkutanu primjenu flasterom.

  Injicirajte 10 ml lijeka Sarclisa od 1400 mg supkutanom injekcijom u abdomen tijekom razdoblja od

  približno 6 minuta.

  Ako bolesnik osjeća bol, privremeno prekinite ili usporite primjenu. Ako se bol ne smanji unatoč privremenom prekidu ili usporavanju primjene, ostatak doze možete injicirati u drugo mjesto na suprotnoj strani abdomena.

  Zbrinjavanje

  Svu neupotrijebljenu otopinu treba baciti. Sve materijale upotrijebljene za pripremu i primjenu lijeka potrebno je zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima.