Jorveza 0,2 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Jorveza 0,2 mg/ml
Jorveza 0,2 mg/ml oralna suspenzija indicirana je za liječenje eozinofilnog ezofagitisa u pedijatrijskih
bolesnika u dobi od 2 do 17 godina.
Liječenje ovim lijekom mora započeti gastroenterolog ili liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju eozinofilnog ezofagitisa. Odrasli bolesnici s eozinofilnim ezofagitisom mogu se liječiti raspadljivim tabletama za usta.
Doziranje
Indukcija remisije
Djeca od 2 do 11 godina
Preporučena dnevna doza je 1 mg budezonida koja se treba primijeniti kao dvije odvojene doze na dan: jedna doza od 2,5 ml suspenzije (što odgovara 0,5 mg budezonida) ujutro i jedna doza od 2,5 ml suspenzije (što odgovara 0,5 mg budezonida) navečer.
Adolescenti od 12 do 17 godina
Preporučena dnevna doza je 2 mg budezonida koja se treba primijeniti kao dvije odvojene doze na dan: jedna doza od 5 ml suspenzije (što odgovara 1 mg budezonida) ujutro i jedna doza od 5 ml suspenzije (što odgovara 1 mg budezonida) navečer.
Indukcijsko liječenje obično traje 12 tjedana. U bolesnika bez odgovarajućeg terapijskog odgovora unutar 12 tjedana, liječenje se može produljiti do 24 tjedna. Potreba za duljim indukcijskim liječenjem vjerojatnija je u bolesnika s dugotrajnom ili proširenom bolešću te onih s aktivnijom bolešću.
Održavanje remisije
Djeca od 2 do 11 godina
Preporučena dnevna doza je 0,5 mg budezonida koju treba primijeniti kao jednu dozu od 2,5 ml suspenzije (što odgovara 0,5 mg budezonida) ujutro, ovisno o individualnoj kliničkoj potrebi bolesnika.
Doza održavanja od 0,5 mg budezonida dvaput dnevno preporučuje se za bolesnike s dugogodišnjom poviješću bolesti i/ili vrlo izraženom ezofagealnom upalom u akutnom stanju bolesti, vidjeti također dio 5.1.
Adolescenti od 12 do 17 godina
Preporučena dnevna doza je 1 mg budezonida koju treba primijeniti kao jednu dozu od 5 ml suspenzije (što odgovara 1 mg budezonida) ujutro, ovisno o individualnoj kliničkoj potrebi bolesnika.
Doza održavanja od 1 mg budezonida dvaput dnevno preporučuje se za bolesnike s dugogodišnjom poviješću bolesti i/ili vrlo izraženom ezofagealnom upalom u akutnom stanju bolesti, vidjeti također dio 5.1.
Trajanje terapije održavanja određuje nadležni liječnik. Nakon dužeg liječenja potrebno je postupno smanjivanje doze. Preporučuje se napraviti kontrolnu endoskopiju ako se simptomi ne povlače ili se vraćaju. Osim toga, preporučuju se kontrolne endoskopije prema trenutno važećim kliničkim smjernicama jer simptomi ne moraju pouzdano odražavati histološku aktivnost bolesti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Trenutno nema dostupnih podataka za odrasle niti pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega. Budući da se budezonid ne izlučuje putem bubrega, bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem može se oprezno liječiti istim dozama kao i bolesnike bez oštećenja funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena budezonida se ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Tijekom liječenja bolesnika s oštećenjem funkcije jetre drugim lijekovima koji sadrže budezonid, razine budezonida bile su povišene. Međutim, nema dostupnih sistematskih ispitivanja kod različitih stupnjeva oštećenja funkcije jetre. Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Peroralno.
Oralna suspenzija uzima se nakon obroka.
Za odmjeravanje doze oralne suspenzije koristiti samo isporučenu štrcaljku za usta. Ne koristiti
nikakav drugi alat za odmjeravanje.
Suspenzija se prije primjene mora dobro protresti. Za otvaranje boce zatvarač se mora jako stisnuti prema dolje i istovremeno zakrenuti u smjeru suprotnom od kretanja kazaljki na satu. Štrcaljku za usta mora se čvrsto umetnuti u bocu, a klip štrcaljke za usta mora biti gurnut unutra do kraja. Bocu se mora okrenuti naopako, a štrcaljku za usta čvrsto držati i istovremeno polako puniti štrcaljku do odgovarajuće razine. Kad je gotovo, bocu se mora okrenuti natrag tako da stoji uspravno, a štrcaljku za usta polako odvojiti odvrtanjem s boce. Odmah nakon toga, vrh štrcaljke mora se staviti u bolesnikova usta te stisnuti klip do kraja. Bolesnik zatim treba progutati svu suspenziju koja je bila u štrcaljki za usta. Zatvarač se mora zavrnuti natrag na bocu. Nakon svake primjene, klip se mora izvući iz tijela štrcaljke i oba dijela isprati hladnom vodom te ih ostaviti da se osuše na zraku. Prije sljedeće primjene klip se mora vratiti natrag u tijelo štrcaljke.
Najmanje 30 minuta nakon uzimanja oralne suspenzije mora se izbjegavati piće, hrana i provođenje
oralne higijene (npr. pranje zuba i ispiranje usne šupljine).
Infekcije
Supresija upalnog odgovora i imunološkog sustava povećava podložnost infekcijama i njihovu težinu. Simptomi infekcija mogu biti atipični ili maskirani.
U kliničkim ispitivanjima provedenima s raspadljivim tabletama za usta i oralnom suspenzijom budezonida oralne, orofaringealne i ezofagealne infekcije kandidom opažene su vrlo često. Međutim, u kliničkom ispitivanju provedenom s oralnom suspenzijom budezonida, učestalost je bila malo manja (vidjeti dio 4.8).
Ako je indicirano, simptomatska kandidijaza usta i grla može se liječiti topikalnom ili sistemskom antimikotičkom terapijom uz daljnji nastavak liječenja oralnom suspenzijom budezonida.
Vodene kozice, herpes zoster i ospice mogu imati ozbiljniji tijek u bolesnika liječenih glukokortikosteroidima. Osobito je potrebno paziti da tim bolestima ne budu izloženi bolesnici koji ih nisu preboljeli i u njih je potrebno provjeriti status cijepljenja.
Cjepiva
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu živih cjepiva i glukokortikosteroida jer će to vjerojatno
oslabiti imunološki odgovor na cjepiva. Odgovor protutijela na druga cjepiva može oslabljen.
Sistemski učinci glukokortikosteroida i pridružene bolesti
Mogu se pojaviti sistemski učinci glukokortikosteroida (npr. Cushingov sindrom, adrenalna supresija, usporen rast, katarakta, glaukom, smanjena mineralna gustoća kostiju i širok raspon psihijatrijskih nuspojava) (vidjeti također dio 4.8). Ove nuspojave ovise o trajanju liječenja, istodobnom ili prethodnom liječenju glukokortikosteroidima i osjetljivosti pojedinog bolesnika.
Rizik od razvoja sistemskih nuspojava glukokortikosteroida može biti veći u bolesnika s infekcijama, hipertenzijom, šećernom bolešću, osteoporozom, peptičkim ulkusom, glaukomom, kataraktom, šećernom bolešću u obiteljskoj anamnezi ili glaukomom u obiteljskoj anamnezi (vidjeti niže i u dijelu 4.8), te ih je stoga potrebno pratiti zbog eventualne pojave ovih učinaka.
Angioedem
Uz primjenu raspadljivih tableta za usta budezonida prijavljena je pojava angioedema, uglavnom u sklopu alergijskih reakcija koje su uključivale osip i svrbež. Ako se opaze znakovi angioedema, liječenje se mora prekinuti.
Poremećaj vida
Pri sustavnoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti, kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sustavne i topikalne uporabe kortikosteroida.
Rast i praćenje
U djece koja se dugotrajno liječe budezonidom preporučuju se redovite kontrole visine. Ako se rast uspori potrebno je pažljivo odvagnuti dobrobiti liječenja kortikosteroidima i moguće rizike od poremećaja rasta. Ako se odluči nastaviti liječenje budezonidom, dozu se mora smanjiti na najmanju dozu pri kojoj se održava učinkovita kontrola bolesti.
Utjecaj na os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda
Glukokortikosteroidi mogu uzrokovati supresiju osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda te smanjiti odgovor na stres. Stoga se preporučuje dodatno liječenje sistemskim glukokortikosteroidima u bolesnika s planiranom operacijom ili u drugim stresnim situacijama.
Inhibitori CYP3A4
Treba izbjegavati istodobno liječenje ketokonazolom ili drugim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti
dio 4.5).
Utjecaj na test stimulacije ACTH-om
Budući da liječenje budezonidom može dovesti do supresije funkcije nadbubrežnih žlijezda, test stimulacijeACTH-om koji se koristi za dijagnozu insuficijencije hipofize može dati netočne rezultate (niske vrijednosti).
Informacije o pomoćnim tvarima
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml oralne suspenzije, tj. zanemarive količine
natrija.
Natrijev benzoat
Ovaj lijek sadrži 0,86 mg natrijevog benzoata po ml oralne suspenzije.
Saharoza
Ovaj lijek sadrži 100 mg saharoze po ml oralne suspenzije. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Saharoza može štetiti zubima.
Inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A, poput ketokonazola, ritonavira, itrakonazola, klaritromicina, kobicistata i soka od grejpa može uzrokovati znatno povećanje koncentracije budezonida u plazmi te se očekuje da će povećati rizik od sistemskih nuspojava. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istodobnu primjenu, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih nuspojava kortikosteroida.
Ketokonazol 200 mg jednom dnevno kroz usta povisio je koncentraciju budezonida (3 mg u pojedinačnoj dozi) u plazmi za oko 6 puta za vrijeme istodobne primjene. Kada se ketokonazol primijenio približno 12 sati nakon budezonida, koncentracija budezonida u plazmi povisila se približno 3 puta.
Estrogeni, oralni kontraceptivi
U žena koje su istodobno primale estrogene ili oralne kontraceptive prijavljene su povišene razine u plazmi i pojačani učinci glukokortikosteroida. Takav učinak nije opažen uz istodobno uzimanje budezonida i niskodoznih kombiniranih oralnih kontraceptiva.
Srčani glikozidi
Djelovanje glikozida može biti pojačano nedostatkom kalija, što je moguća i poznata nuspojava glukokortikoida.
Saluretici
Istodobna primjena glukokortikoida može uzrokovati pojačano izlučivanje kalija i pogoršanje
hipokalemije.
Trudnoća
Primjenu u trudnoći potrebno je izbjegavati, osim ako ne postoje uvjerljivi razlozi za liječenje budezonidom. Postoji malo podataka o ishodima trudnoće nakon oralne primjene budezonida u ljudi. Iako podaci o primjeni inhaliranog budezonida u velikom broju izloženih trudnoća ne ukazuju na nuspojave, za očekivati je da će maksimalne koncentracije budezonida u plazmi biti više pri liječenju Jorvezom u usporedbi s inhaliranim budezonidom. Budezonid je, kao i drugi glukokortikosteroidi, na skotnim životinjama uzrokovao abnormalnosti u razvoju fetusa (vidjeti dio 5.3). Nije utvrđena relevantnost ovog učinka u ljudi.
Dojenje
Budezonid se izlučuje u majčino mlijeko (dostupni su podaci o izlučivanju nakon uporabe putem inhalacije). Za očekivati su, međutim, samo manji učinci na dojenče nakon peroralne primjene budezonida u terapijskom rasponu. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja budezonidom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku budezonida na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije bilo
utjecaja na plodnost nakon liječenja budezonidom (vidjeti dio 5.3).
Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Djeca i adolescenti od 2 do17 godina
U pedijatrijskom kliničkom isptivanju PEDEOS 1 (BUU-5/EEA) s oralnom suspenzijom budezonida od 0,2 mg/ml, lokalna gljivična infekcija (kandidijaza, s razvijenom kliničkom slikom ili histološki potvrđena) javila se u 8,0 % bolesnika u svim doznim skupinama bolesnika, bez obzira na dozu.
Nijedan slučaj nije bio ozbiljan, općenito su svi bili blagog intenziteta, nisu ometali uobičajene dnevne
aktivnosti i nisu utjecali na učinak liječenja.
Odrasli od 18 godina i stariji
Gljivične infekcije usta, ždrijela i jednjaka bile su najčešće opažene nuspojave u kliničkim
ispitivanjima Jorveza raspadljivih tableta za usta od 0,5 mg i 1 mg. U kliničkim ispitivanjima
BUL-1/EEA i BUL-2/EER, ukupno su 44 od 268 odraslih bolesnika (16,4 %) izloženih raspadljivim tabletama za usta imala suspektnu gljivičnu infekciju povezanu s kliničkim simptomima koji su svi bili blagog ili umjerenog intenziteta. Ukupan broj infekcija bio je 92 (uključujući one bez simptoma dijagnosticirane endoskopski i histološki), a javile su se u 72 od 268 bolesnika (26,9 %). Dugotrajno liječenje raspadljivim tabletama za usta koje sadrže budezonid, u trajanju do tri godine (48 tjedana u ispitivanju BUL-2/EER nakon kojeg je slijedilo 96 tjedana otvorenog liječenja), nije dovelo do povećane učestalosti nuspojava, uključujući i lokalnu kandidijazu.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima raspadljivih tableta za usta od 0,5 mg i 1 mg budezonida te oralne suspenzije od 2 mg/ml budezonida navedene su niže u tablici, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | ezofagealna kandidijaza, oralna i/ili orofaringealnakandidijaza | nazofaringitis, faringitis | |
| Poremećajiimunološkog sustava | angioedem | ||
| Psihijatrijskiporemećaji | poremećaj spavanja | anksioznost, agitacija | |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja, disgeuzija | omaglica | |
| Poremećaji oka | suhe oči | ||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, suho grlo orofaringealna bol | ||
| Poremećaji probavnogsustava | gastroezofagealna refluksna bolest, mučnina, oralna parestezija, dispepsija, bol u gornjem dijelu abdomena, suha usta, glosodinija, poremećaji jezika, oralniherpes | bol u abdomenu, distenzija abdomena, disfagija, erozivni gastritis, želučani ulkus, edem usnica, bol gingive | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip, urtikarija | ||
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | umor | osjećaj stranog tijela | |
| Pretrage | snižena razina kortizola u krvi | snižena razina osteokalcina, povećanje tjelesnetežine |
Uz ovaj lijek također se mogu pojaviti i sljedeće poznate nuspojave iz ove terapijske skupine lijekova
(kortikosteroidi, budezonid) (učestalost = nepoznata).
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojave |
| Poremećaji imunološkog sustava | povećan rizik od infekcije |
| Endokrini poremećaji | Cushingov sindrom, supresija nadbubrežnih žlijezda, zaostajanje u rastu u djece |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Hipokalijemija, hiperglikemija |
| Psihijatrijski poremećaji | depresija, razdražljivost, euforija, psihomotoričkahiperaktivnost, agresija |
| Poremećaji živčanog sustava | pseudotumor cerebri uključujući edem papile uadolescenata |
| Poremećaji oka | glaukom, katarakta (uključujući supkapsularnu kataraktu), zamućen vid, centralna serozna korioretinopatija (CSCR) (vidjeti također dio 4.4) |
| Krvožilni poremećaji | povećan rizik od tromboze, vaskulitis (sindrom ustezanjanakon dugotrajnog liječenja) |
| Poremećaji probavnog sustava | duodenalni ulkus, pankreatitis, konstipacija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alergijski egzantem, petehije, odgođeno cijeljenje rana,kontaktni dermatitis, ekhimoza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u mišićima i zglobovima, slabost i trzanje mišića,osteoporoza, osteonekroza |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | malaksalost |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Jorveza 0,2 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antidijaroici, crijevna protuupalna/antiinfektivna sredstva, kortikosteroidi s lokalnim djelovanjem, ATK oznaka: A07EA06
Mehanizam djelovanja
Budezonid je nehalogenirani glukokortikosteroid, koji djeluje prvenstveno protuupalno putem vezanja za glukokortikoidne receptore. U liječenju eozinofilnog ezofagitisa ovim lijekom, budezonid inhibira antigenom potaknutu sekreciju mnogih proupalnih signalnih molekula poput timusnog stromalnog limfopoetina, interleukina-13 i eotaksina-3 u epitelu jednjaka, što dovodi do značajnog smanjenja eozinofilnih upalnih infiltrata u jednjaku.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Odrasli od 18 godina i stariji
U randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze III (BUL-1/EEA) u 88 odraslih bolesnika s aktivnim eozinofilnim ezofagitisom (omjer randomizacije 2:1), 1 mg budezonida koji se davao dvaput na dan u obliku raspadljive tablete za usta tijekom
6 tjedana doveo je do kliničko-patološke remisije (definirane kao vršna vrijednost od
< 16 eozinofila/mm2 u polju najvećeg povećanja mikroskopa u biopsiji ezofagusa te istodobno odsutni ili samo minimalno prisutni simptomi disfagije ili bola tijekom gutanja) u 34 od 59 bolesnika (57,6 %) naspram 0/29 bolesnika (0 %) u skupini koja je primala placebo. Otvoreni nastavak liječenja dozom od 1 mg budezonida u obliku raspadljivih tableta za usta dvaput na dan tijekom dodatnih 6 tjedana u bolesnika bez remisije u dvostruko slijepoj fazi povećao je stopu bolesnika s kliničko-patološkom remisijom na 84,7 %.
U randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze III (BUL-2/EER) u 204 odrasla bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom u kliničko-patološkoj remisiji,
bolesnici su bili randomizirani u terapijske skupine koje su primale 0,5 mg budezonida dvaput dnevno (BID), 1 mg budezonida BID ili placebo (sve u obliku raspadljive tablete za usta) tijekom 48 tjedana. Primarna mjera ishoda bila je stopa bolesnika u kojih nije bilo neuspjeha liječenja, pri čemu je neuspjeh liječena bio definiran kao klinički relaps (težina disfagije odnosno boli tijekom gutanja
od ≥ 4 boda na brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0-10) i/ili histološki relaps (vršna vrijednost od ≥ 48 eozinofila/mm2 u polju najvećeg povećanja mikroskopa) i/ili impakcija hrane koja je
zahtijevala endoskopsku intervenciju i/ili potreba za endoskopskom dilatacijom i/ili preuranjeno povlačenje iz ispitivanja zbog bilo kojeg razloga. U značajno više bolesnika u skupini koja je primala 0,5 mg BID (73,5 %) i skupini koja je primala 1 mg BID (75 %) nije bilo neuspjeha liječenja u
48. tjednu u usporedbi s placebom (4,4 %).
Najstroža sekundarna mjera ishoda „duboka remisija bolesti“, tj. duboka klinička, duboka endoskopska i histološka remisija, pokazala je klinički značajno veću djelotvornost u skupini koja je primala 1 mg BID (52,9 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala 0,5 mg BID (39,7 %), pokazujući da viša doza budezonida ima prednost u postizanju i održavanju duboke remisije bolesti.
Nakon razdoblja dvostruko slijepog liječenja uslijedilo je neobavezno otvoreno liječenje raspadljivim tabletama za usta preporučenom dozom od 0,5 mg budezonida BID ili dozom do 1 mg budezonida BID u trajanju od 96 tjedana. U više od 80 % bolesnika održana je postignuta klinička remisija (definirana kao vrijednost indeksa aktivnosti eozinofilnog ezofagitisa prema bolesnikovoj procjeni (engl. Eosinophilic Esophagitis Activity Index-Pro) ≤ 20) tijekom razdoblja od 96 tjedana, dok je u samo 2 od 166 bolesnika (1,2 %) došlo do impakcije hrane. Osim toga, u 40 od 49 bolesnika (81,6 %) održana je duboka histološka remisija (0 eozinofila/mm2 svih bioptata u vidnom polju pod velikim povećanjem mikroskopa) od početka ispitivanja BUL-2/EER do kraja 96. tjedna razdoblja otvorenog liječenja. Tijekom razdoblja od 3 godine (tj. 96 tjedana otvorenog liječenja raspadljivim tabletama za usta koje sadrže budezonid nakon 48 tjedana dvostruko slijepe terapije održavanja) nije opažen gubitak djelotvornosti.
Djeca i adolescenti od 2 do 17 godina
Randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje faze II/III BUU-5/EEA (PEDEOS-1) provedeno je u 76 pedijatrijskih bolesnika (2 do 17 godina) s aktivnim eozinofilnim ezofagitisom i u njemu se uspoređivalo liječenje s dvije različite dnevne doze oralne suspenzije budezonida od 0,2 mg/ml i primanje placeba tijekom 12 tjedana: 1) visoka doza (BOS-H;
2 do 11 godina: 0,5 mg budezonida dvaput dnevno; 12 do 17 godina: 1,0 mg budezonida dvaput dnevno); 2) niska doza (BOS-L; 2 do 11 godina: 0,5 mg budezonida jednom dnevno ujutro;
12 do 17 godina:1,0 mg budezonida jednom dnevno ujutro); 3) skupina koja je primala suspenziju placeba.
Primarna mjera ishoda bila je stopa bolesnika u patološkoj remisiji (vršna vrijednost eozinofila
< 16 eozinofila/mm2 u polju najvećeg povećanja mikroskopa [tj. < 5 eozinofila/mm2 u polju najvećeg povećanja mikroskopa]) i s kliničkim odgovorom (≥ 30 %) u vidu smanjenja ukupnog rezultata na
ljestvici za procjenu simptoma eozinofilnog ezofagitisa u pedijatrijskih bolesnika, verzija 2.0 (engl. Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Scores, version 2.0, PEESS v2.0) u 12. tjednu. Statistički je značajno više bolesnika u skupinama BOS-H (69,2 %) i BOS-L (46,2 %) postiglo primarnu mjeru ishoda nego u skupini koja je primala placebo (0,0 %) (FAS-DB, p < 0,0001). U skupini BOS-H inducirana je histološka remisija u gotovo svih liječenih bolesnika (88,5 %) u odnosu na BOS-L
(61,5 %) i placebo (0 %), neovisno o lokalizaciji, opsegu i težini upale ezofagusa te dobnim
podskupinama. Nije bilo statistički značajne niti klinički relevantne razlike u kliničkom odgovoru u
12. tjednu (ključna sekundarna mjera ishoda). To se primarno objašnjava visokim odgovorom na placebo, međutim, nalaz upućuje na zaključak da povlačenje simptoma ne mora pouzdano odražavati histološki odgovor.
Nakon dvostruko slijepe faze slijedila je neobavezna otvorena faza indukcije režimom BOS-H u trajanju od 12 tjedana za bolesnike u kojih je izostao zadovoljavajući odgovor u režimima BOS-H, BOS-L ili placebo tijekom dvostruko slijepe faze. Nakon tih dodatnih 12 tjedana indukcijskog liječenja režimom BOS-H, 45 od 52 bolesnika (86,5 %) ušlo je u patološku remisiju povezanu s kliničkim odgovorom.
Bolesnici u kojih je došlo do odgovora na indukcijsko liječenje mogli su se nastaviti dodatno otvoreno liječiti režimom BOS-L, s mogućnošću povećanja doze na režim BOS-H, još 24 tjedna. U ovoj je fazi BOS bio vrlo učinkovit u održavanju i daljnjem poboljšanju kliničke remisije postignute tijekom indukcijskog liječenja. Nisu dostupni podaci o histološkoj remisiji jer tijekom nastavka ispitivanja nisu rađene endoskopije.
Za informacije o opaženim nuspojavama, vidjeti dio 4.8.
Apsorpcija
Nakon primjene oralne suspenzije Jorveza 0,2 mg/ml, budezonid se brzo apsorbira. Farmakokinetički podaci nakon primjene jednokratne doze od 1 mg budezonida natašte u zdravih ispitanika u dva različita ispitivanja pokazuju medijan vremena odgode od 0,00 – 0,08 sati (raspon 0,00 – 0,17 sati) i medijan vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi od 0,7 – 1,00 sat (raspon
0,33 – 1,75 sati). Srednja vrijednost vršne koncentracije u plazmi (Cmax) bila je 0,39 – 0,41 ng/ml (raspon 0,09 – 0,90 ng/ml), a područje ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC0-∞) bilo je 1,47 – 1,49 hr*ng/ml (raspon 0,53 – 3,85 hr*ng/ml).
Uz primjenu oralne suspenzije nakon obroka Cmax budezonida smanjio se za 36 % – 41 % dok je Tmax porastao za 0,90 – 1,25 sati u odnosu na primjenu natašte. Nije primijećen utjecaj uzimanja hrane na AUC0-∞.
Nakon primjene 5 ml oralne suspenzije dvaput dnevno tijekom 7 dana došlo je do akumulacije budezonida od približno 15 % produljenja izloženosti (AUC0-24,ss) u odnosu na jednokratnu dozu.
Pokazalo se da je bioraspoloživost budezonida iz oralne suspenzije u pedijatrijskih bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom (2 do 17 godina) približno 60 % manja nego u odraslih zdravih dobrovoljaca. U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina medijani parametara izloženosti (AUC i Cmax) bili su malo veći od onih u skupinama starije dobi, dok je raspon izloženosti u mlađe djece bio potpuno u rasponu izloženosti koji je za druge dobne skupine određen simulacijom.
Za razliku od toga, u odraslih bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom liječenih raspadljivim tabletama za usta koje sadrže budezonid vršne koncentracije u plazmi bile su 35 % više, a AUC0-12 60 % veći nego u zdravih odraslih ispitanika.
Distribucija
Prividni volumen distribucije iznosio je 35,52 ± 14,94 l/kg nakon primjene kroz usta 1 mg budezonida u zdravih odraslih ispitanika, a 42,46 ± 23,90 l/kg nakon primjene 4 mg budezonida u odraslih
bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom (farmakokinetički podaci za raspadljive tablete za usta koje
sadrže budezonid). Vezanje za proteine plazme u prosjeku je 85 – 90 %. Biotransformacija
Budezonid se sporije metabolizira u odraslih bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom nego u zdravih ispitanika, što rezultira povišenim koncentracijama budezonida u plazmi.
Budezonid prolazi ekstenzivnu biotransformaciju putem CYP3A4 u sluznici tankog crijeva i u jetri do metabolita slabe glukokortikosteroidne aktivnosti. Glukokortikosteroidna aktivnost glavnih metabolita 6β-hidroksibudezonida i 16α-hidroksiprednizolona manja je od 1 % aktivnosti budezonida. CYP3A5 ne pridonosi značajno metabolizmu budezonida.
Eliminacija
Medijan poluvremena eliminacije u zdravih ispitanika iznosi 4,05 – 4,50 sati (raspon 2,38 – 5,47 sati). Budezonid se putem bubrega eliminira u vrlo malim količinama ili gotovo ništa. U mokraći su otkriveni samo metaboliti budezonida, ali ne i budezonid.
Oštećenje funkcije jetre
Značajan dio budezonida se metabolizira u jetri putem CYP3A4. Sistemska izloženost budezonidu znatno je povećana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Nisu provedena ispitivanja Jorveze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku budezonida nije procijenjen u zasebnom kliničkom ispitivanju. Stoga se primjena budezonida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ne preporučuje.
Farmaceutski podaci - Jorveza 0,2 mg/ml
saharoza
voda, pročišćena natrijev benzoat (E211) dinatrijev edetat citratna kiselina
metilceluloza [1500 mPas] aroma crnog ribiza
Boca od 200 ml od smeđeg stakla tipa III oblikovanog puhanjem.
Zatvarač siguran za djecu
Bijela nazubljena kapica (PP) s bezbojnim zatvaračem s navojem (HDPE) i unutarnjim bezbojnim regulatorom protoka (LDPE). Nakon prvog otvaranja, regulator protoka ostaje u vratu bočice i omogućuje umetanje štrcaljke za usta radi izvlačenja suspenzije.
Štrcaljka za primjenu kroz usta
Štrcaljka za usta s oznakom CE koja se sastoji od bezbojnog tijela (PP) s bezbojnim zatvaračem s
navojem (HDPE) i mjernim oznakama za 2,5 ml i 5 ml te bijelim klipom (HDPE). Veličina pakiranja
Jedna boca koja sadrži 165 ml oralne suspenzije i jedna graduirana štrcaljka za primjenu kroz usta.