Liječenje srednje do jake boli u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.

Doziranje

Dozu treba prilagoditi intenzitetu boli i osjetljivosti pojedinog bolesnika. Općenito treba odabrati najnižu učinkovitu dozu koja otklanja bol. Ukupna dnevna doza od 400 mg djelatne tvari ne smije se premašiti, osim u posebnim okolnostima.

Ako nije drugačije propisano, Awardix se primjenjuje na sljedeći način:

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji

Ako bol ne popusti i ne postigne se zadovoljavajući učinak 30-60 minuta nakon jednokratne doze od 50 mg tramadolklorida, može se dati druga jednokratna doza od 50 mg.

Ako u slučaju jake boli postoji vjerojatnost da će biti potrebna veća doza, veća se jednokratna doza Awardixa (100 mg tramadolklorida) može dati kao početna doza.

Akutna bol: Obično je potrebna početna doza od 100 mg. Nakon toga se primjenjuju doze od 50 mg ili 100 mg u vremenskim razmacima od 4 do 6 sati, a trajanje liječenja se mora prilagoditi prema kliničkoj potrebi.

Bol povezana s kroničnim stanjima: Savjetuje se početna doza od 50 mg tramadola, a nakon toga titrirati ovisno o jačini boli. Potrebu za nastavkom liječenja treba procijeniti u redovitim intervalima jer su zabilježeni simptomi ustezanja i ovisnost (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Awardix kapsule nisu namijenjene za djecu mlađu od 12 godina.

Starije osobe

Prilagodba doze obično nije potrebna u bolesnika u dobi do 75 godina u kojih se klinički ne manifestira jetrena ili bubrežna insuficijencija. U bolesnika starijih od 75 godina eliminacija se može produljiti. Zbog toga se, ako je potrebno, trebaju povećati intervali između doza sukladno potrebama bolesnika.

Insuficijencija bubrega/dijaliza i jetrena insuficijencija

U bolesnika s bubrežnom i/ili jetrenom insuficijencijom, eliminacija tramadola je produljena. U ovih bolesnika treba pažljivo razmotriti povećanje intervala doziranja prema potrebama bolesnika.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Kapsule treba progutati cijele, bez lomljenja ili žvakanja, s dosta tekućine, s hranom ili bez nje.

Trajanje liječenja

Awardix se ni pod kojim okolnostima ne smije primjenjivati dulje nego što je potrebno. Ako je zbog prirode i težine bolesti potrebno dugotrajno liječenje lijekom Awardix, potrebno je provoditi pažljivo i redovito praćenje (ako je potrebno s pauzama u liječenju) kako bi se utvrdilo je li daljnje liječenje potrebno i u kojoj mjeri.

Ciljevi liječenja i prekid liječenja

Prije početka liječenja lijekom Awardix, potrebno je s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja, uključujući trajanje liječenja i ciljeve liječenja te plan završetka liječenja, u skladu sa smjernicama za liječenje boli. Tijekom liječenja potreban je čest kontakt između liječnika i bolesnika kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid liječenja i prilagodilo doziranje ako je potrebno. Kada bolesniku više nije potrebna terapija tramadolom, može biti preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječili simptomi ustezanja. U nedostatku odgovarajuće kontrole boli, potrebno je razmotriti moguću pojavu hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Awardix je kontraindiciran:

• Kod preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Kod akutne intoksikacije alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima,ili drugim psihotropnim lijekovima.

• U bolesnika koji primaju MAO inhibitore ili u onih koji su ih uzimali unutar zadnjih 14 dana (vidjeti dio 4.5).

• U bolesnika u kojih se epilepsija ne kontrolira odgovarajućom terapijom.

• Za primjenu u liječenju sindroma ustezanja izazvanog narkoticima.

Awardix se smije upotrebljavati samo uz poseban oprez u bolesnika koji su ovisni o opijatima, u bolesnika s povredom glave, u šoku, sa smanjenom svijesti nepoznata uzroka, poremećajima centra za disanje ili funkcije disanja te u slučaju povećanog intrakranijalnog tlaka.

U bolesnika koji su osjetljivi na opijate, lijek se može upotrebljavati samo uz poseban oprez.

Zabilježene su konvulzije u bolesnika koji su uzimali preporučene doze tramadola. Rizik je veći ako doza tramadola premaši maksimalnu dnevnu dozu (400 mg). Dodatno, tramadol može povećati rizik od napadaja u bolesnika koji uzimaju tramadol istodobno s lijekovima koji snižavaju prag napadaja (vidjeti dio 4.5). Bolesnici s epilepsijom ili oni skloni napadajima smiju biti liječeni tramadolom samo u iznimnim situacijama.

U bolesnika s respiratornom depresijom ili onih koji u isto vrijeme uzimaju lijekove koji imaju centralno depresivno djelovanje (vidjeti dio 4.5), ili ako je preporučena doza značajno prekoračena (vidjeti dio 4.9), liječenje se mora provoditi uz oprez budući se u tim uvjetima ne može isključiti respiratorna depresija.

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po život, prijavljen je u bolesnika koji su primali tramadol u kombinaciji s drugim serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 4.9).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim agensima, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, posebno prilikom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, ovisno o ozbiljnosti simptoma. Prekid liječenja serotonergičkim lijekovima obično dovodi do brzog poboljšanja stanja.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Adrenalna insuficijencija

Opioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje bolesnika i nadomjesna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili kronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jaku bol u abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni tlak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak težine.

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je Awardix. Ponavljana primjena lijeka Awardix može dovesti do poremećaja uporabe opioida (OUD). Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena lijeka Awardix može dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), u trenutačnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka liječenja lijekom Awardix i tijekom liječenja potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja (vidjeti dio 4.2). Također, prije i tijekom liječenja bolesnika je potrebno upoznati s rizicima i znakovima OUD-a. Ako se ti znakovi pojave, bolesnike je potrebno savjetovati da se obrate svom liječniku.

Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

Tramadol nije prikladan za zamjensku terapiju ovisnosti o opioidima. Ne ublažava simptome ustezanja morfinske ovisnosti, iako je opioidni agonist.

Istodobna primjena tramadola i sedativa poput benzodiazepina ili srodnih lijekova može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog tih se rizika sedativi s opioidima trebaju propisivati samo bolesnicima za koje nema drugih načina liječenja. Ako se donese odluka o propisivanju tramadola istodobno sa sedativima, treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće.

Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom se smislu preporučuje obavijestiti bolesnike i njihove skrbnike kako bi bili svjesni tih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Ako bolesniku više nije potrebna terapija tramadolom, savjetuje se postepeno smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi ustezanja.

Metabolizam putem CYP2D6

Tramadol se metabolizira putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako bolesnik ima manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% bjelačke populacije može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je bolesnik vrlo brzi metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza postoji rizik od razvoja nuspojava opioidne toksičnosti.

Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkim slučajevima biti smrtonosne. Procjene prevalencije vrlo brzih metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku:

Populacija Prevalencija %

afrička/etiopska 29%

afroamerička 3,4% do 6,5%

azijska 1,2% do 2%

bjelačka 3,6% do 6,5%

grčka 6,0%

mađarska 1,9%

sjevernoeuropska 1% do 2%

Postoperativna primjena u djece

U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne primjene tramadola u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život opasnih nuspojava. Potreban je izniman oprez pri primjeni tramadola za ublažavanje postoperativne boli u djece, te je potrebno pomno pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu depresiju.

Djeca s kompromitiranom respiratornom funkcijom

Ne preporučuje se primjena tramadola u djece u koje postoji mogućnost kompromitirane respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih dišnih putova ili pluća, višestruke traume ili opsežne kirurške zahvate. Ovi čimbenici mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Awardix se ne smije primjenjivati istodobno s MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika prethodno liječenih MAO inhibitorima i to u razdoblju od 14 dana prije primjene opioida

petidina, zapaženo je po život opasno djelovanje na središnji živčani sustav te respiratornu i kardiovaskularnu funkciju. Iste se interakcije s MAO inhibitorima ne mogu isključiti tijekom liječenja lijekom Awardix.

Istodobna primjena lijeka Awardix i drugih lijekova koji djeluju depresorno na središnji živčani sustav (SŽS), uključujući i alkohol, može pojačati depresorne učinke na SŽS (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena opioida sa sedativima kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava rizik za pojavu sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog učinka na središnji živčani sustav. Doziranje i trajanje istodobne primjene mora se ograničiti (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena lijeka Awardix s gabapentinoidima (gabapentin i pregabalin) može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti.

Rezultati dosad provedenih farmakokinetičkih ispitivanja pokazali su da je mala vjerojatnost za klinički značajne interakcije pri istodobnoj ili prijašnjoj primjeni cimetidina (inhibitor enzima).

Istodobna ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) može smanjiti analgetički učinak i skratiti trajanje učinka.

Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI, engl. selective serotonin reuptake inhibitors ), selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI, engl. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), tricikličkih antidepresiva, antipsihotika i drugih lijekova koji snižavaju prag napadaja (kao što su bupropion, mirtazapin i tetrahidrokanabinol) za izazivanje konvulzija.

Istodobna primjena tramadola i serotoninergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), MAO-inhibitori (vidjeti dio 4.3), triciklički antidepresivi i mirtazapin, može uzrokovati serotoninski sindrom, stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene tramadola i kumarinskih antikoagulansa (npr. varfarina) s obzirom na to da su prijavljeni slučajevi povećanog INR (engl. International Normalised Ratio) s obilnim krvarenjima i ekhimozom u nekih bolesnika.

Druge djelatne tvari koje inhibiraju enzime CYP3A4, kao što su ketokonazol i eritromicin, mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacija), a vjerojatno i metabolizam aktivnog O- demetiliranog metabolita. Klinička važnost te interakcije nije poznata (vidjeti dio 4.8).

U ograničenom je broju ispitivanja u bolesnika s postoperativnom boli bila povećana potreba za tramadolom uslijed pre- ili postoperativne primjene antiemetika ondanzetrona, antagonista receptora 5-HT3.

Trudnoća

Ispitivanja tramadola na životinjama pokazala su da tramadol u vrlo visokim dozama ima učinak na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet. Tramadol prolazi kroz placentu. Ne postoji dovoljno dokaza o sigurnosti primjene tramadola tijekom trudnoće u ljudi. Zbog toga se Awardix ne smije koristiti u trudnica.

Tramadol primijenjen prije ili tijekom poroda ne utječe na kontraktilnost uterusa. U novorođenčadi može izazvati promjene u brzini disanja koje obično nisu klinički značajne. Kronična primjena tramadola tijekom trudnoće može dovesti do simptoma ustezanja u novorođenčeta.

Dojenje

Otprilike 0,1 % doze tramadola koji uzima majka izlučuje se u majčino mlijeko. U slučaju peroralne

primjene dnevne doze do 400 mg u majke tijekom razdoblja neposredno nakon poroda to odgovara srednjoj količini tramadola koju proguta dojenče od 3% doze prilagođene za tjelesnu težinu majke. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti za vrijeme liječenja tramadolom. Prekid dojenja uglavnom nije potreban ako se primjeni samo jedna doza tramadola.

Plodnost

Praćenje nakon stavljanja lijeka u promet ne upućuje na učinak tramadola na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala učinak tramadola na plodnost.

Čak i onda kada se uzima prema uputama, Awardix može uzrokovati učinke poput somnolencije i omaglice te negativno utjecati na reakcije vozača i osoba koje upravljaju strojevima. To se naročito odnosi na istodobno uzimanje s alkoholom i drugim psihotropnim tvarima.

Za procjenu učestalosti nuspojava korištena je sljedeća klasifikacija:

- Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Najčešće prijavljene nuspojave su mučnina i omaglica, a obje se javljaju u više od 10% bolesnika.

1 Ponavljana primjena lijeka Awardix može dovesti do razvoja ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može varirati ovisno o bolesnikovim individualnim čimbenicima rizika, doziranju i trajanju liječenja opioidom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Nakon intoksikacije tramadolom u načelu se mogu očekivati simptomi koji nalikuju simptomima drugih analgetika (opioida) s centralnim djelovanjem. Oni obuhvaćaju osobito miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiratornu depresiju sve do zastoja disanja. Prijavljeni su i slučajevi serotoninskog sindroma.

Liječenje

Provode se opće hitne mjere prve pomoći. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva (aspiracija!), održavati disanje i cirkulaciju ovisno o simptomima. Antidot za depresiju respiracije jest nalokson. U pokusima koji su provedeni na životinjama nalokson nije imao učinka na konvulzije. U takvim se slučajevima mora intravenski dati diazepam.

U slučajevima oralne intoksikacije, preporučuje se primjena aktivnog ugljena ili ispiranje želuca unutar 2 sata od primjene tramadola. Ako se primjene nakon 2 sata, ove mjere mogu jedino biti od koristi u slučajevima trovanja s izrazito velikim količinama tramadola.

Tramadol se iz seruma minimalno eliminira hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga provođenje samo hemodijalize ili hemofiltracije nije prikladno za liječenje akutnog trovanja lijekom Awardix.