CINQAERO 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - CINQAERO 10 mg/ml
CINQAERO je indiciran kao dodatna terapija u odraslih bolesnika s teškom eozinofilnom astmom koja nije odgovarajuće kontrolirana unatoč visokoj dozi inhalacijskih kortikosteroida plus drugi lijek za terapiju održavanja (vidjeti dio 5.1).
CINQAERO trebaju propisivati liječnici s iskustvom u dijagnozi i liječenju gore navedene indikacije (vidjeti dio 4.1).
Doziranje
CINQAERO se daje kao intravenska infuzija jedanput svaka četiri tjedna.
Bolesnici tjelesne težine manje od 35 kg ili veće od 199 kg
Preporučena doza je 3 mg/kg tjelesne težine. Potrebni volumen (u ml) iz bočice(a) treba izračunati na sljedeći način: 0,3 x tjelesna težina bolesnika (u kg).
Bolesnici tjelesne težine između 35 kg i 199 kg
Preporučena doza postiže se prema shemi doziranja na temelju broja bočica prikazanoj u tablici 1 niže. Preporučena doza temelji se na tjelesnoj težini bolesnika i smije se prilagoditi samo u slučaju značajnih promjena u tjelesnoj težini.
Tablica 1: Shema doziranja na temelju broja bočica* za bolesnike tjelesne težine između 35 kg i 199 kg
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza reslizumaba (mg) | Broj bočica** | |
| Bočice s 10 ml koncentrata (100 mgreslizumaba) | Bočice s 2,5 ml koncentrata(25 mg reslizumaba) | ||
| 35-41 | 100 | 1 | 0 |
| 42-49 | 125 | 1 | 1 |
| 50-58 | 150 | 1 | 2 |
| 59-66 | 175 | 1 | 3 |
| 67-74 | 200 | 2 | 0 |
| 75-83 | 225 | 2 | 1 |
| 84-91 | 250 | 2 | 2 |
| 92-99 | 275 | 2 | 3 |
| 100-108 | 300 | 3 | 0 |
| 109-116 | 325 | 3 | 1 |
| 117-124 | 350 | 3 | 2 |
| 125-133 | 375 | 3 | 3 |
| 134-141 | 400 | 4 | 0 |
| 142-149 | 425 | 4 | 1 |
| 150-158 | 450 | 4 | 2 |
| 159-166 | 475 | 4 | 3 |
| 167-174 | 500 | 5 | 0 |
| 175-183 | 525 | 5 | 1 |
| 184-191*** | 550 | 5 | 2 |
| 192-199*** | 575 | 5 | 3 |
| * Ova shema doziranja temelji se na maksimalnoj dozi od 3 mg/kg.** Mora se primijeniti nominalni volumen bočica (10 ml ili 2,5 ml za svaku bočicu).*** Bolesnici tjelesne težine veće od 188 kg nisu ispitani. | |||
Trajanje liječenja
CINQAERO je namijenjen za dugotrajno liječenje.
O nastavku liječenja odlučuje se najmanje jedanput godišnje na temelju težine bolesti i razine kontrole
egzacerbacija.
Propuštena doza
Ako se propusti primjena infuzije reslizumaba na planirani datum, doziranje treba nastaviti čim prije u indiciranoj dozi i režimu. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije Starije osobe
Dostupni podaci o primjeni reslizumaba u bolesnika starijih od 75 godina su ograničeni. Na temelju
slične izloženosti reslizumabu u bolesnika starijih od 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od 18 do <65 godina, ne preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka CINQAERO u djece i adolescenata u dobi do 17 godina nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka za djecu u dobi do 11 godina. Trenutno dostupni podaci za adolescente u dobi od 12 do 17 godina opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Intravenska primjena.
Ovaj lijek se primjenjuje samo intravenskom infuzijom. Ne smije se primijeniti supkutanim, peroralnim ili intramuskularnim putem.
Odgovarajući volumen koncentrata treba dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži 50 ml otopine natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %).
Ovaj lijek se ne smije primijeniti kao bolus injekcija ili kao nerazrijeđeni koncentrat.
Infuzija se mora odmah prekinuti ako bolesnik razvije reakciju preosjetljivosti na reslizumab ili neku
od pomoćnih tvari (vidjeti dio 4.4).
Upute za primjenu
-
CINQAERO treba primjenjivati zdravstveni radnik pripremljen za liječenje reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.4). Bolesnika treba nadzirati tijekom trajanja infuzije i odgovarajućeg razdoblja nakon toga. Bolesnike treba uputiti u to kako prepoznati simptome ozbiljne alergijske reakcije.
-
Ako se otopina za infuziju čuvala u hladnjaku, dopustite da postigne sobnu temperaturu
(15 °C-25 °C).
-
Otopinu za infuziju treba dati kao intravensku infuziju tijekom 20 do 50 minuta. Trajanje infuzije može varirati ovisno o ukupnom volumenu koji se daje infuzijom.
-
Otopina za infuziju ne smije se davati istovremeno kroz istu intravensku liniju s drugim lijekovima. Nisu provedena ispitivanja fizikalne ili biokemijske kompatibilnosti da bi se procijenila istovremena primjena reslizumaba s drugim lijekovima.
-
Za infuziju treba upotrijebiti infuzijski set s ugrađenim sterilnim, nepirogenim, infuzijskim filtrom s niskim afinitetom vezanja proteina (pora veličine 0,2 µm), za jednokratnu uporabu. CINQAERO je kompatibilan s ugrađenim infuzijskim filtrima s niskim afinitetom vezanja proteina izrađenima od polietersulfona (PES), poliviniliden fluorida (PVDF), najlona, celulozaacetata (CA).
-
Po završetku infuzije, isperite infuzijski set sterilnom otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) kako biste osigurali da je primijenjena sva CINQAERO otopina za infuziju.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Reslizumab se ne smije primjenjivati za liječenje akutnih egzacerbacija astme.
Tijekom liječenja mogu nastupiti simptomi vezani uz astmu ili egzacerbacije astme. Bolesnicima treba savjetovati da potraže savjet liječnika ako im nakon početka liječenja astma i dalje bude nekontrolirana ili se pogorša.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti i reakcije povezane s primjenom
Zabilježene su aktune sistemske reakcije povezane s reslizumabom, uključujući anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.3).
Parazitarne infekcije (helminti)
U imunološkom odgovoru na neke infekcije helmintima mogu biti sudjelovati eozinofili. Bolesnike s već postojećim infekcijama helmintima treba liječiti prije početka terapije reslizumabom. Ako se bolesnici inficiraju dok primaju terapiju reslizumabom i ne odgovore na liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži 4,6 mg natrija po bočici od 10 ml (1,15 mg natrija po bočici od 2,5 ml), što odgovara 0,23% (0,06%) maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija reslizumaba. In vitro podaci pokazuju da IL-5 i reslizumab najvjerojatnije neće utjecati na aktivnost CYP1A2, 3A4 ili 2B6. Na temelju značajki reslizumaba, ne očekuju se interakcije. Rezultati analize populacijske farmakokinetike potvrđuju da istodobna primjena bilo antagonista leukotriena, bilo sistemskih kortikosteroida ne utječe na farmakokinetiku reslizumaba (vidjeti dio 5.2).
Reslizumab nije ispitan u bolesnika koji istodobno uzimaju imunosupresivne lijekove koji nisu peroralni kortikosteroidi; stoga profil sigurnosti i djelotvornosti reslizumaba u ovih bolesnika nije poznat.
Reslizumab nije ispitan u bolesnika koji primaju živa cjepiva. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osoba koje su primile živo cjepivo na bolesnike koji primaju reslizumab ili o odgovoru bolesnika koji primaju reslizumab na novu imunizaciju.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni reslizumaba u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju.
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka CINQAERO tijekom trudnoće.
Reslizumab ima dugi poluvijek (vidjeti dio 5.2). To treba uzeti u obzir. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se reslizumab u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se reslizumab/metaboliti izlučuju u mlijeko. U ljudi se protutijela mogu prenijeti novorođenčadi putem mlijeka tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja. U tom se kratkom razdoblju ne može isključiti rizik za dojeno dijete. Nakon tog razdoblja, CINQUAERO se može primjenjivati tijekom dojenja ako se to smatra potrebnim.
Plodnost
Nema podataka o plodnosti u ljudi. Dostupni neklinički podaci ne ukazuju na utjecaj na plodnost.
CINQAERO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su povišena kreatin fosfokinaza u krvi (približno 2 % bolesnika) i anafilaktička reakcija (vidjeti dio 4.4) (manje od 1 % bolesnika).
Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja, udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog neke nuspojave iznosio je 1 % i u skupini koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg i u onoj koja je primala placebo.
Tablični popis nuspojava
Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom placebom kontroliranih ispitivanja astme uz trajanje liječenja reslizumabom do 52 tjedna u dozi od 3 mg/kg koja se davala intravenski. Nuspojave su navedene niže u tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Tablica 2: Nuspojave | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji imunološkogsustava | manje često | anafilaktička reakcija* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | manje često | mijalgija* |
| Pretrage | često | povišena kreatin fosfokinaza u krvi* |
| *Vidjeti odlomak "Opis odabranih nuspojava" niže | ||
Opis odabranih nuspojava
Anafilaktička reakcija
Tijekom placebom kontroliranih i otvorenih ispitivanja astme zabilježena je ozbiljna nuspojava anafilaktičke reakcije a smatrala se povezanom s reslizumabom u 3 bolesnika (0,19 %). Te su reakcije bile opažene tijekom ili unutar 20 minuta od završetka infuzije reslizumaba i bile su zabilježene već kod druge doze reslizumaba. Potpuno su se povukle uz standardno liječenje bez rezidualnog učinka. Manifestacije su uključivale zahvaćenost kože ili sluznica, dispneju, piskanje pri disanju, gastrointestinalne simptome i zimicu. Ovi su slučajevi doveli do prekida liječenja. Zbog preklapanja znakova i simptoma nije bilo moguće u svim slučajevima razlikovati anafilaktičku reakciju od neke druge reakcije preosjetljivosti i infuzijske reakcije (vidjeti dio 4.4).
Mijalgija
U placebom kontroliranim ispitivanjima astme, mijalgija je bila zabilježena u 0,97 % bolesnika (10 od 1028) u skupini koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg u usporedbi s 0,55 % bolesnika (4 od 730) u skupini koja je primala placebo.
Povišena kreatin fosfokinaza u krvi
Povišenja kreatin fosfokinaze u krvi bila su prolazna i asimptomatska te nisu dovela do prekida
liječenja.
Zloćudne bolesti
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, 6 od 1028 bolesnika (0,6 %) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imalo je barem jednu prijavljenu zloćudnu novotvorinu u usporedbi s 2 od 730 bolesnika (0,3 %) u skupini koja je primala placebo. Zloćudne bolesti opažene u bolesnika liječenih reslizumabom bile su raznolike prirode i nisu zahvaćale neku određenu vrstu tkiva.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo u pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 5.1). Podaci nisu pokazivali razliku u
sigurnosnom profilu reslizumaba između pedijatrijskih i odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - CINQAERO 10 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, drugi sistemski lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva; ATK oznaka: R03DX08
Mehanizam djelovanja
Reslizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo (IgG4, κ) protiv ljudskog interleukina-5 (IL-5). Reslizumab se veže specifično za IL-5 i ometa vezanje IL-5 za njegove receptore na površini stanice. IL-5 je ključni citokin odgovoran za diferencijaciju, sazrijevanje, regrutiranje i aktivaciju ljudskih eozinofila. Reslizumab se veže za ljudski IL-5 pikomolarnim afinitetom blokirajući njegovu biološku funkciju; posljedično, preživljenje i aktivnost eozinofila su smanjeni.
Farmakodinamički učinci
Učinak na eozinofile u sputumu
Učinak reslizumaba u bolesnika s astmom i povećanim brojem eozinofila u sputumu (najmanje 3 %) bio je procijenjen u 15-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 2 u kojem se davao u dozi od 3 mg/kg. Eozinofili u sputumu bili su izmjereni u podskupini od 38 odraslih bolesnika na kraju terapije. U tom ispitivanju, početna srednja vrijednost postotka eozinofila u sputumu od 17,4 % (standardna devijacija: 15,9 %) u skupini koja je primala reslizumab smanjila se do kraja terapije za 82 %.
Učinak na eozinofile u krvi
U kliničkim ispitivanjima I i II s reslizumabom u dozi od 3 mg/kg, nakon prve doze opažena su sniženja broja eozinofila u krvi koja su se održala tijekom 52 tjedna liječenja bez ikakvih znakova
tahifilaksije. U objedinjenim podacima, na početku je srednja vrijednost broja eozinofila bila 655 µl-1 (n=476) u skupini koja je primala placebo i 654 µl-1 (n=477) u terapijskoj skupini koja je primala reslizumab te 514 µl-1 (n=405) odnosno 61 µl-1 (n=407) u 52. tjednu. Broj eozinofila počeo se vraćati prema početnim vrijednostima u bolesnika liječenih reslizumabom u kojih je završena procjena nakon 90 dana praćenja (394 µl-1, n=36). Sniženje broja eozinofila u krvi bilo je povezano s razinom reslizumaba.
Sniženje broja eozinofila u krvi izazvano reslizumabom u bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela protiv reslizumaba nije se razlikovalo od onog u bolesnika s negativnim nalazom protutijela protiv reslizumaba.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pregled kliničke djelotvornosti
Djelotvornost reslizumaba kod eozinofilne astme (eozinofili u krvi ≥400 µl-1) bila je procijenjena u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja I do III) u trajanju od 16 do 52 tjedna, koja su uključila 1268 bolesnika s umjerenom do teškom astmom koja nije bila odgovarajuće kontrolirana pomoću srednjih do visokih doza inhalacijskih kortikosteroida (najmanje 440 µg flutikazon propionata dnevno ili istovrijedno tome) uz primjenu drugih lijekova za kontrolu astme ili bez njih; bila je dopuštena prethodna stabilna alergenska imunoterapija.
Ispitivanja I i II bila su randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 52 tjedna u bolesnika s najmanje jednom egzacerbacijom astme koja je zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida tijekom prethodnih dvanaest mjeseci. Bila je dopuštena terapija održavanja peroralnim kortikosteroidima (ekvivalent prednizonu u dozi do10 mg na dan). Bolesnici su primili ili 13 doza placeba ili reslizumaba u dozi od 3 mg/kg koje su se davale jedanput svaka 4 tjedna.
Ispitivanje III bilo je randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 16 tjedana. Za ovo ispitivanje prethodna egzacerbacija astme nije bila uvjet. Nije bila dopuštena terapija održavanja peroralnim kortikosteroidima. Bolesnici su primili četiri doze placeba ili reslizumaba u dozi od
0,3 mg/kg ili 3 mg/kg koje su se davale jedanput svaka 4 tjedna.
Tablica 3 prikazuje demografske i početne značajke ispitivanja I, II i III.
Tablica 3: Demografske i početne značajke Ispitivanja astme I – III
| Demografske ilipočetne značajke | Ispitivanje I (n=489) | Ispitivanje II (n=464) | Ispitivanje III (n=315) |
| Demografske značajke | |||
| Dob, srednja vrijednost u godinama | 46,65 | 46,97 | 43,89 |
| Trajanje astme, srednja vrijednost u godinama | 19,28 | 18,41 | 20,35 |
| Testovi plućne funkcije | |||
| FEV1a prije bronhodilatatora, srednja vrijednost % predviđene | 64,31 | 69,21 | 70,14 |
| Broj eozinofila | |||
| Početna srednja vrijednost broja eozinofila u krvi, µl-1 | 660 | 649 | 614 |
| Prethodne egzacerbacije | |||
| Srednja vrijednost broja egzacerbacija uprethodnoj godini | 1,99 | 1,94 | 2,03 |
| Udio bolesnika u GINA koracima 4 i 5c | |||
| GINA 4, % | 68 | 70 | 79 |
| GINA 5, % | 13 | 9 | <1 |
| Bolesnici s refrakternom astmomd | |||
| % | 34 | 31 | NAb |
| a FEV1=forsirani ekspiratorni volumen u 1. sekundib NA=nije dostupnoc Klasifikacija GINA temelji se na definiciji Globalne inicijative za astmu (engl. Global Initiative for Asthma – GINA):Bolesnici u koraku 4 prema klasifikaciji GINA primali su srednje do visoke doze inhalacijskih kortikosteroida plus drugi lijek za kontrolu bolesti.Bolesnici u koraku 5 prema klasifikaciji GINA dodatno su primili, kao dodatnu terapiju, peroralne kortikosteroide kao terapiju održavanja.d Postotak bolesnika s refrakternom astmom (na temelju definicije refrakterne astme s radionice Američkog torakalnog društva [engl. American Thoracic Society – ATS]/Europskog respiratornog društva [engl. European Respiratory Society – ERS] 2000. godine) u ispitivanjima I i II bio jeanaliziran post hoc. | |||
Ispitivanja I i II
Primarna mjera djelotvornosti u ispitivanjima I i II bila je učestalost egzacerbacija astme u svakog bolesnika tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna. U oba je ispitivanja egzacerbacija astme bila definirana kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo sljedeće liječenje:
-
primjenu sistemskih kortikosteroida ili povećanu primjenu inhalacijskih kortikosteroida tijekom 3
ili više dana, i/ili
-
hitno liječenje zbog astme koje je uključivalo najmanje jedno od sljedećeg: neplanirani posjet zdravstvenom radniku zbog liječenja pomoću atomizatora ili drugog hitnog liječenja radi sprječavanja pogoršanja simptoma astme; odlazak na hitnu pomoć radi liječenja astme; ili hospitalizacija zbog astme.
Ukupna populacija
U ispitivanjima I i II, bolesnici koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno smanjenje egzacerbacija astme (50 % odnosno 59 %) u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4). Ukupno smanjenje iznosilo je 54 %.
Tablica 4: Učestalost egzacerbacija astme tijekom 52 tjedna liječenja – ispitivanja I i II, integrirani podaci (ispitivanja I i II) za ukupnu populaciju i podskupinu GINA 4 i 5
| Terapijske skupine (n) | Stopa egzacerbacije astmea | % smanjenja | |
| Podaci po pojedinom ispitivanju | |||
| Ispitivanje I | Reslizumab 3 mg/kg(n=245) | 0,90 | 50 % (p<0,0001) |
| Placebo (n=244) | 1,80 | ||
| Ispitivanje II | Reslizumab 3 mg/kg (n=232) | 0,86 | 59 % (p<0,0001) |
| Placebo(n=232) | 2,12 |
| Integrirana ispitivanja I i II | |||
| Ukupna populacija | Reslizumab 3 mg/kg (n=477) | 0,84 | 54 % (p<0,0001) |
| Placebo (n=476) | 1,81 | ||
| Podskupina GINA 4i 5 | Reslizumab 3 mg/kg (n=383)95 % CIb | 0,85(0,64; 1,12) | 56 % |
| Placebo(n=380) 95 % CI | 1,95(1,50; 2,53) |
a Stopa prilagođena za stratifikacijske čimbenike (početna uporaba peroralnih kortikosteroida i
geografska regija).
b CI = interval pouzdanosti
U podskupini bolesnika kojima su bile potrebne terapijske kure peroralnim kortikosteroidima zbog liječenja egzacerbacije astme pokazalo se da je reslizumab smanjio učestalost egzacerbacija astme za 56 % (p<0,0001) u ispitivanju I i 60 % (p<0,0001) u ispitivanju II. Uz reslizumab u dozi od 3 mg/kg bilo je opaženo smanjenje egzacerbacija astme koje rezultiraju hospitalizacijom ili odlaskom na hitnu pomoć, a koje nije bilo statistički značajno (34 % [p=0,2572] u ispitivanju I i 31 % [p=0,4020] u ispitivanju II).
U ispitivanjima I i II, udio bolesnika koji nisu imali egzacerbaciju astme tijekom 52 tjedna liječenja bio je veći u skupini koja je primala reslizumab u dozi od 3 mg/kg (62 % odnosno 75 %) nego u skupini koja je primala placebo (46 % odnosno 55 %).
Bolesnici s teškom eozinofilnom astmom
U ispitivanjima I i II, teška eozinofilna astma definirana je kao astma kod svakog bolesnika u koracima 4 i 5 prema klasifikaciji GINA (srednje do visoke doze inhalacijskih kortikosteroida [≥ 440 µg flutikazon propionata] plus drugi lijek za kontrolu bolesti, uz održavanje ili bez održavanja peroralnim kortikosteroidima) s brojem eozinofila u krvi od ≥400 µl-1 na početku liječenja. Ovaj je kriterij zadovoljila kohorta od 763 bolesnika u ispitivanjima I i II, a primarni ishod djelotvornosti prikazan je u tablici 4. U integriranim ispitivanjima I i II, bolesnici koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno smanjenje egzacerbacija astme (56% u podskupini GINA 4 i 5) u usporedbi s onima koji su primali placebo.
Učinak reslizumaba, primijenjenog u dozi od 3 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna, na sekundarne mjere ishoda, uključujući FEV1, Upitnik o kvaliteti života s astmom (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire – AQLQ), Upitnik o kontroli astme (engl. Asthma Control Questionnaire – ACQ) i Indeks učestalosti i težine simptoma astme (engl. Asthma Symptom Utility Index (ASUI), dodatno govori u prilog djelotvornosti reslizumaba u dozi od 3 mg/kg u usporedbi s placebom. Poboljšanja su bila opažena već u 4. tjednu (AQLQ u 16. tjednu) nakon prve doze reslizumaba i održala su se tijekom 52 tjedna.
Rezultati za FEV1, ACQ i AQLQ prikazani su niže u tablici 5 za ukupnu populaciju i za podskupinu GINA 4 i 5.
Tablica 5: Terapijska razlika u srednjoj vrijednosti promjene od početnih vrijednosti u odabranim sekundarnim varijablama djelotvornosti – integrirani podaci (ispitivanja I i II) za ukupnu populaciju i podskupinu GINA 4 i 5
Ukupna populacija Podskupina GINA 4 i 5
| Varijabladjelotvornostia | Tijekom16 tjedana | Tijekom52 tjedna | Tijekom16 tjedana | Tijekom52 tjedna |
| FEV1 (ml) |
| Srednja vrijednost razlike(95 % CIb)(p-vrijednost) | 117(73, 160) (p<0,0001) | 110(66, 154) (p<0,0001) | 143(94, 192) | 129(80, 179) |
| ACQ | ||||
| Srednja vrijednost | ||||
| razlike | -0,232 | -0,250 | -0,321 | -0,330 |
| (95 % CI) | (-0,325; -0,139) | (-0,343; -0,156) | (-0,424; -0,218) | (-0,433; -0,226) |
| (p-vrijednost) | ||||
| AQLQ | ||||
| Srednja vrijednost | ||||
| razlike | 0,226 | 0,272 | 0,295 | 0,346 |
| (95 % CI) | (0,094; 0,359) | (0,155; 0,388) | (0,151; 0,438) | (0,219; 0,473) |
| (p-vrijednost) | (p<0,0001) | (p<0,0001) | ||
| a Ove vrijednosti predstavljaju terapijsku razliku između placeba i reslizumaba u dozi od 3 mg/kg na temelju prilagođenih srednjih vrijednosti tijekom određenog razdoblja u svakoj terapijskoj skupini, osim promjene do 16. tjedna za AQLQ, što je bila prva vremenska točka u kojoj je bio procijenjen AQLQ.b CI = interval pouzdanosti. | ||||
Bolesnici s teškom refraktornom eozinofilnom astmom
U populaciji s refraktornom (59 %) i onoj s nerefraktornom (49 %) bolešću reslizumab je značajno smanjio egzacerbacije astme u odnosu na placebo. Rezultati su bili poduprti sekundarnim ishodima djelotvornosti i sukladni onima u ukupnoj populaciji.
Ispitivanje III
Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti FEV1 tijekom 16 tjedana. U ispitivanju III, bolesnici koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg imali su značajno veće povećanje FEV1 u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s onima koji su primali placebo (terapijska razlika: 160 ml, p=0,0018). Poboljšanja u FEV1 bila su zabilježena 4 tjedna nakon prve doze reslizumaba.
Imunogenost
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 u trajanju od 16 do 52 tjedna, u 53 od 983 bolesnika s astmom (5 %) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg otkriven je niski titar često prolaznih protutijela protiv reslizumaba. U otvorenom nastavku ispitivanja faze 3, niski titar često prolaznih protutijela protiv reslizumaba otkriven je u 49 od 1014 bolesnika s astmom (5 %) koji su primali reslizumab u dozi od 3 mg/kg do 36 mjeseci. Čini se da protutijela protiv reslizumaba ne utječu na
sistemsku izloženost reslizumabu. Ta protutijela nisu utjecala na kliničku farmakodinamiku,
djelotvornost ili sigurnost.
Rasa
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da nema značajne razlike u farmakokinetici reslizumaba između rasnih skupina (bijela, crna i azijatska). Sigurnosni podaci u nebjelačkih populacija su ograničeni.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka CINQAERO u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za astmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Trideset devet pedijatrijskih bolesnika s astmom u dobi od 12 do 17 godina bilo je randomizirano da prima reslizumab u dozi 0,3 mg/kg, reslizumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo u sklopu dva ispitivanja egzacerbacije u trajanju od 52 tjedna (ispitivanja I i II) i jednog ispitivanja funkcije pluća u trajanju od 16 tjedana (ispitivanje III). Bolesnici su morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme koja je zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida u godinu dana prije ulaska u ispitivanje samo u ispitivanjima I i II. Egzacerbacija astme bila je procijenjena samo u ispitivanjima egzacerbacije (ispitivanja I i II: reslizumab u dozi od 3 mg/kg [n=14] i placebo [n=11]). Nije bio opažen terapijski učinak na egzacerbacije astme u ovoj dobnoj skupini (omjer stopa egzacerbacije astme [reslizumab/placebo] od 2,09). S obzirom na mali uzorak i početne razlike proizašle iz analize podskupina, ne može se izvući nikakav zaključak u pogledu djelotvornosti kod astme u pedijatrijskoj populaciji.
Vršne koncentracije u serumu od približno 80 µg/ml obično se opažaju na kraju infuzije. Koncentracije reslizumaba u serumu uglavnom opadaju od vršnih vrijednosti na bifazični način. Nakon višestrukih doza, koncentracija reslizumaba u serumu poveća se približno 1,5-1,9 puta. Nije bilo zapaženo vidljivo odstupanje od farmakokinetike proporcionalne dozi za reslizumab u rasponu doza od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg. Interindividualna varijabilnost vršne i ukupne izloženosti približno je 20-30 %
Na temelju analize populacijske farmakokinetike čini se da protutijela protiv reslizumaba u cirkulaciji
ne utječu na sistemsku izloženost reslizumabu.
Distribucija
Reslizumab ima volumen distribucije od približno 5 l, što ukazuje na minimalnu distribuciju u ekstravaskularna tkiva.
Biotransformacija
Kao i druga monoklonska protutijela, smatra se da se reslizumab razgrađuje enzimskom proteolizom na male peptide i aminokiseline. Kako se reslizumab veže za topljivu ciljnu molekulu, očekuje se linearni klirens koji nije posredovan ciljnom molekulom.
Eliminacija
Klirens reslizumaba približno je 7 ml/sat. Reslizumab ima poluvijek od približno 24 dana. Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika reslizumaba bila je slična u odraslih (u dobi od 18 do 65 godina; n=759) i starijih bolesnika (stariji od 65 godina; n=30).
Pedijatrijska populacija
Raspon sistemske izloženosti u bolesnika u dobi od 12 do manje od 18 godina (n=15) preklapao se s onim u drugim skupinama, iako je medijan vrijednosti bio nešto niži nego u odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina; n=759) i starijih bolesnika (stariji od 65 godina; n=30).
Spol
Farmakokinetika reslizumaba nije se značajno razlikovala između muškaraca i žena.
Rasa
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da nema značajne razlike u farmakokinetici reslizumaba između rasnih skupina (bijela, crna i azijatska).
Oštećenje funkcije jetre
Reslizumab nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se nikakav izravni utjecaj funkcije jetre na farmakokinetiku reslizumaba zato što se protutijela u načelu uklanjaju katabolizmom. U analizi populacijske farmakokinetike bolesnici su bili klasificirani prema početnoj razini funkcije jetre. Većina bolesnika imala je normalne rezultate testova funkcije jetre (n=766, približno 95 %) ili blago povišene rezultate testova funkcije jetre (bilo, u prvom slučaju, ukupni bilirubin iznad gornje granice normale [GGN], ali ispod ili jednako 1,5 puta GGN ili, u drugom slučaju, aspartat aminotransferaza iznad GGN i ukupni bilirubin ispod ili jednako GGN; n=35, približno 4 %). Nije opažena značajna razlika u farmakokinetici reslizumaba između ovih skupina.
Oštećenje funkcije bubrega
Reslizumab je protutijelo molekularne mase od 147 kDa pa se, stoga, ne očekuje da će biti izlučen u mokraći. Većina bolesnika u analizi populacijske farmakokinetike imala je normalnu funkciju bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR]) veća ili jednaka 90 ml/min/1,73 m2; n=294, približno 37 %), blago oštećenu funkciju bubrega (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2; n=446, približno
56 %) ili umjereno oštećenu funkciju bubrega (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2; n=63, približno 8 %). Nisu bile opažene nikakve znatnije razlike u farmakokinetici reslizumaba između ovih skupina s različitom funkcijom bubrega. Reslizumab nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bolesti bubrega.
