Apremilast Sandoz 30 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Apremilast 30 mg
Psorijatični artritis
Lijek Apremilast Sandoz, primijenjen sam ili u kombinaciji s antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti ((engl. Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD) indiciran je za liječenjeHaktAivnoLg
M E D
psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih bolesnika koji nisu imali odgovarajući odgovor ili nisu podnosili prethodnu DMARD terapiju (vidjeti dio 5.1).
Psorijaza
Lijek Apremilast Sandoz, indiciran je za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika u kojih nije bilo odgovora ili im je kontraindicirana ili ne podnose drugu sistemsku terapiju uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičasto A svjetlo (PUVA).
Behçetova bolest
Lijek Apremilast Sandoz indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s oralnim ulkusima povezanima s Behçetovom bolešću (BD) koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Liječenje lijekom Apremilast Sandoz trebaju započeti specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze, psorijatičnog artritisa ili Behçetove bolesti.
Doziranje
Preporučena doza apremilasta je 30 mg peroralno dvaput na dan, u razmaku od približno 12 sati (ujutro i navečer), bez ograničenja u odnosu na hranu. Potrebna je početna titracija kao što je prikazano u tablici
1. Nakon početne titracije, ponovno titriranje nije potrebno.
Tablica 1. Raspored titracije doze
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | 5. dan | 6. dan inadalje | |||||
| prije podne | prije podne | poslije podne | prije podne | poslije podne | prije podne | poslije podne | prije podne | poslije podne | prije podne | poslije podne |
| 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 30 mg | 30 mg | 30 mg |
Ako bolesnici propuste dozu, sljedeću dozu treba uzeti što prije. Ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, ne smiju uzeti propuštenu dozu nego uzeti tu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
Tijekom pivotalnih ispitivanja najveće poboljšanje opaženo je unutar prva 24 tjedna liječenja PsA i psorijaze (PSOR) i unutar prvih 12 tjedna liječenja Behçetove bolesti. Ako bolesnik ne pokazuje znakove terapijske koristi nakon ovog vremenskog razdoblja, treba ponovno razmotriti liječenje.
Bolesnikov odgovor na liječenje treba redovito procjenjivati. Posebne populacije
Stariji bolesnici
U ovoj populaciji bolesnika nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml u minuti, procijenjeno Cockcroft- Gaultovom jednadžbom), dozu apremilasta treba smanjiti na 30 mg jedanput na dan. Za početnu titraciju doze u toj skupini, preporučuje se titracija apremilasta samo prema prijepodnevnom rasporedu navedenom u tablici 1, a poslijepodnevne doze treba preskočiti (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
H A L M E D
Sigurnost i djelotvornost apremilasta u djece u dobi od 0 do 17 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Apremilast Sandoz je za peroralnu primjenu. Filmom obložene tablete treba progutati cijele, a mogu se uzimati s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Proljev, mučnina i povraćanje
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su teški proljev, mučnina i povraćanje povezani uz primjenu apremilasta. Većina slučajeva javila se unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U nekim su slučajevima bolesnici bili hospitalizirani. Bolesnici u dobi od 65 godina i više mogu biti pod povećanim rizikom od komplikacija. Ako se u bolesnika pojavi teški proljev, mučnina ili povraćanje, možda bude potrebno prekinuti uzimanje apremilasta.
Psihijatrijski poremećaji
Apremilast je povezan s povećanim rizikom od psihijatrijskih poremećaja kao što su nesanica i depresija. Slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja, uključujući samoubojstvo, zabilježeni su u bolesnika sa ili bez depresije u anamnezi (vidjeti dio 4.8). Rizike i koristi započinjanja ili nastavljanja liječenja apremilastom potrebno je pažljivo ocijeniti u bolesnika koji su prijavili prijašnje ili postojeće psihijatrijske simptome ili ako je namijenjeno istodobno liječenje s drugim lijekovima koji bi mogli izazvati psihijatrijske događaje. Bolesnike i njegovatelje potrebno je uputiti da obavijeste liječnika koji propisuje lijek o svim promjenama u ponašanju ili raspoloženju te o svim suicidalnim idejama.
Ako se u bolesnika jave novi ili pogoršaju psihijatrijski simptomi, ili ako se identificira suicidalna ideja ili pokušaj samoubojstva, preporučuje se prekinuti liječenje apremilastom.
Teško oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, dozu lijeka Apremilast Sandoz potrebno je smanjiti na 30 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pothranjeni bolesnici
Bolesnicima koji su pothranjeni na početku liječenja potrebno je redovito nadzirati tjelesnu težinu. U slučaju neobjašnjenog i klinički značajnog gubitka težine, potrebno je da te bolesnike procijeni liječnik te je potrebno razmotriti i prekid liječenja.
Laktoza i natrij
Apremilast Sandoz filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
H A L M E D
Istodobna primjena s jakim induktorom enzima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), rifampicinom, rezultirala je smanjenjem sistemske izloženosti apremilastu, što za posljedicu može imati gubitak djelotvornosti apremilasta. Stoga se ne preporučuje primjena jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i gospina trava) s apremilastom. Istodobna primjena apremilasta s više doza rifampicina rezultirala je smanjenjem površine ispod krivulje koncentracija
/vrijeme (AUC) apremilasta za približno 72% i maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) za približno 43%. Izloženost apremilastu smanjuje se kada se primjenjuje istodobno s jakim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicin) i za posljedicu može imati smanjeni klinički odgovor.
U kliničkim ispitivanjima apremilast se primjenjivao istodobno s topikalnom terapijom (uključujući kortikosteroide, šampone na bazi katrana kamenog ugljena te pripravke za vlasište sa salicilnom kiselinom) i terapijom ultraljubičastim B zrakama (UVB).
Nije bilo klinički značajne interakcije između ketokonazola i apremilasta. Apremilast se može primjenjivati istodobno s jakim inhibitorom enzima CYP3A4 kao što je ketokonazol.
U bolesnika s psorijatičnim artritisom nije bilo farmakokinetičke interakcije između apremilasta i metotreksata. Apremilast se može primjenjivati istodobno s metotreksatom.
Nije bilo farmakokinetičke interakcije između apremilasta i oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i norgestimat. Apremilast se može primjenjivati istodobno s oralnim kontraceptivima.
Žene reproduktivne dobi
Da bi se moglo započeti s liječenjem mora se isključiti trudnoća. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije kako bi tijekom liječenja spriječile trudnoću.
Trudnoća
Podaci o primjeni apremilasta u trudnica su ograničeni.
Apremilast je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Učinci apremilasta na trudnoću uključivali su embriofetalni gubitak u miševa i majmuna, smanjenje fetalne težine te odgođenu osifikaciju u miševa pri dozama višim od trenutačno preporučene najviše doze za ljude. Takvi učinci nisu opaženi kada je izloženost u životinja bila 1,3 puta veća od kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Apremilast je nađen u mlijeku ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se apremilast ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče, stoga se apremilast ne smije primjenjivati u razdoblju dojenja.
Plodnost
Nema podataka za plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost u mužjaka miševa pri razini izloženosti 3 puta većoj od kliničke izloženosti, a u ženki pri razini izloženosti 1 puta većoj od kliničke izloženosti. Za podatke o plodnosti u nekliničkim ispitivanjima vidjeti dio 5.3.
Apremilast ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave uz primjenu apremilasta kod PsA i psorijaze jesu poremećaji probavnog sustava, uključujući proljev (15,7%) i mučninu (13,9%). Druge najčešće prijavljene nuspojave uključuju infekcije gornjih dišnih puteva (8,4%), glavobolju (7,9%) i tenzijsku glavobolju (7,2%).
Sveukupno, za većinu nuspojava smatra se da su blage ili umjerene težine.
Najčešće nuspojave prijavljene prilikom liječenja Behçetove bolesti apremilastom jesu proljev (41,3 %), mučnina (19,2 %), glavobolja (14,4 %), infekcija gornjih dišnih puteva (11,5 %), bol u gornjem dijelu
trbuha (8,7 %), povraćanje (8,7 %) i bol u leđima (7,7 %), a uglavnom su blage do umjerene teHžineA.
L M E D
Gastrointestinalne nuspojave općenito su se javile unutar prva dva tjedna liječenja i obično su se povukle unutar četiri tjedna.
Reakcije preosjetljivosti opažene su manje često (vidjeti dio 4.3). Tablični popis nuspojava
Nuspojave opažene u bolesnika liječenih apremilastom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti svih nuspojava. Unutar svake klasifikacije organskog sustava i skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Nuspojave na lijek određene su na temelju podataka dobivenih u programu kliničkog razvoja apremilasta i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalosti nuspojava na lijek odnose se na nuspojave koje su prijavljene u skupini koja je primala apremilast u četiri ispitivanja faze III psorijatičnog artritisa (n = 1945) ili dva ispitivanja faze III psorijaze (n = 1184) i u ispitivanju faze III Behçetove bolesti (n = 207) (najveća učestalost iz jednog ili drugog skupa objedinjenih podataka prikazana je u tablici 2).
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Sažeti prikaz nuspojava kod psorijatičnog artritisa (PsA), psorijaze (PSOR) i Behçetove bolesti (BD)| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato | ||
| Infekcije i infestacije | ||||||
| infekcije gornjihdišnih putevaa | bronhitisnazofaringitis* | |||||
| Poremećaji imunološkog sustava | ||||||
| preosjetljivost | ||||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||||||
| oslabljen apetit* | ||||||
| Psihijatrijski poremećaji | ||||||
| nesanicadepresija | suicidalne ideje iponašanje | |||||
| Poremećaji živčanog sustava | ||||||
| glavobolja*,a | migrena*tenzijska glavobolja* | |||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||||||
| kašalj | ||||||
| Poremećaji probavnog sustava | ||||||
| proljev* mučnina* | povraćanje* dispepsijačesta pražnjenja crijevabol u gornjem dijelu abdomena* gastroezofagealnarefluksna bolest | gastrointestinalno krvarenje | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||||
| osipurtikarija | angioedem | |||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||||||
| bol u leđima* | ||||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||||||
| Umor | H A L | M E D | ||||
| 5 | 04 - 09 - 2025O D O B R E N O | |||||
| Pretrage | ||||
| smanjenje tjelesnetežine | ||||
* Barem jedna od ovih nuspojava zabilježena je kao ozbiljna
a Učestalost „često“ kod PSA-a i PSOR-a
Opis odabranih nuspojava
Psihijatrijski poremećaji
U kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su manje česti slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja, dok je izvršeno samoubojstvo zabilježeno nakon stavljanja lijeka u promet. Bolesnike i njegovatelje potrebno je uputiti da obavijeste liječnika koji propisuje lijek o svim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.4).
Gubitak tjelesne težine
U kliničkim ispitivanjima redovito je mjerena težina bolesnika. Srednja vrijednost opaženog gubitka tjelesne težine u bolesnika s PsA i psorijazom liječenih apremilastom do 52. tjedna bila je 1,99 kg. U ukupno 14,3% bolesnika koji su primali apremilast opažen je gubitak težine između 5-10%, dok je u 5,7% bolesnika koji su primali apremilast opaženi gubitak težine bio veći od 10%. Nijedan od tih bolesnika nije imao očite kliničke posljedice kao rezultat gubitka tjelesne težine. Ukupno je 0,1% bolesnika liječenih apremilastom prekinulo liječenje zbog nuspojave smanjenja tjelesne težine. Srednja vrijednost zabilježenog gubitka težine u bolesnika s Behçetovom bolešću liječenih apremilastom tijekom 52 tjedna iznosila je 0,52 kg. Kod ukupno 11,8 % bolesnika koji su primali apremilast zabilježen je gubitak težine od 5 – 10 %, dok je kod 3,8 % bolesnika koji su primali apremilast zabilježen gubitak težine veći od 10 %. Nijedan od tih bolesnika nije imao kliničke posljedice zbog gubitka težine. Nijedan bolesnik nije prekinuo ispitivanje zbog gubitka težine kao nuspojave.
Vidjeti dodatno upozorenje u dijelu 4.4. za bolesnike koji su pothranjeni na početku liječenja. Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeno je da stariji bolesnici u dobi ≥ 65 godina mogu biti pod povećanim rizikom od komplikacija poput teškog proljeva, mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Sigurnost primjene apremilasta nije procijenjena u bolesnika s psorijatičnim artritisom, psorijazom ili Behçetovom bolesti i oštećenjem funkcije jetre.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
U kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa, psorijaze ili Behçetove bolesti, sigurnosni profil opažen u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim ispitivanjima sigurnost primjene apremilasta nije procijenjena u bolesnika s psorijatičnim artritisom, psorijazom ili Behçetovom bolesti i umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Apremilast je ispitan u zdravih ispitanika pri maksimalnoj ukupnoj dnevnoj dozi od 100 mg (davanoj kao 50 mg dvaput na dan) tijekom 4,5 dana bez znakova toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika zbog pojave znakova ili simptoma nuspojava te
uvođenje odgovarajućeg simptomatskog liječenja. U slučaju predoziranja savjetuje se simptomatska i potporna skrb.
Farmakološka svojstva - Apremilast 30 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA32 Mehanizam djelovanja
Apremilast, peroralni malomolekulski inhibitor fosfodiesteraze 4 (PDE4), djeluje unutarstanično kako bi modulirao mrežu proupalnih i protuupalnih medijatora. PDE4 je fosfodiesteraza specifična za ciklički adenozin monofosfat (cAMP) i fosfodiesteraza dominantna u upalnim stanicama. Inhibicija PDE4 povećava unutarstanične razine cAMP-a, što zauzvrat, modulacijom ekspresije citokina TNF-α, IL-23, IL-17 i drugih upalnih citokina, smanjuje upalni odgovor. Ciklički AMP također modulira razine protuupalnih citokina kao što je IL-10. Ti proupalni i protuupalni medijatori uključeni su u psorijatični artritis i psorijazu.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijatičnim artritisom, apremilast je značajno modulirao ali nije potpuno inhibirao razine plazmatskih proteina IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 i TNF- α. Nakon 40 tjedana liječenja apremilastom, došlo je do smanjenja razina plazmatskih proteina IL-17 i IL-23 te do porasta IL-10. U kliničkim ispitivanjima bolesnika s psorijazom, apremilast je smanjio debljinu epidermisa psorijatične kože, infiltraciju upalnih stanica i ekspresiju proupalnih gena, uključujući one za inducibilnu sintazu dušikova oksida (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 i IL-8. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Behçetovom bolešću liječenih apremilastom, postojala je značajna pozitivna korelacija između promjene TNF-α u plazmi i kliničke djelotvornosti, što je mjereno brojem oralnih ulkusa.
Apremilast primijenjen u dozama do 50 mg dvaput na dan nije produljio QT interval u zdravih ispitanika.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Psorijatični artritis
Sigurnost i djelotvornost apremilasta procijenjene su u 3 multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3) sličnog dizajna u odraslih bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč prethodnom liječenju malomolekulskim ili biološkim DMARD lijekovima. Ukupno 1493 bolesnika randomizirano je i liječeno ili placebom ili apremilastom od 20 mg ili apremilastom od 30 mg davanim peroralno dvaput na dan.
Bolesnici u ovim ispitivanjima imali su dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 6 mjeseci. Za uključivanje u ispitivanje PALACE 3, kriterij je bilo i postojanje jedne psorijatične lezije na koži (promjera najmanje 2 cm). Apremilast se primjenjivao kao monoterapija (34,8%) ili u kombinaciji sa stabilnim dozama malomolekulskih DMARD lijekova (65,2%). Bolesnici su primali apremilast u kombinaciji s jednim ili više od sljedećeg: metotreksat (MTX, ≤ 25 mg tjedno, 54,5%), sulfasalazin (SSZ, ≤ 2 g na dan, 9,0%) i leflunomid (LEF, ≤ 20 mg na dan, 7,4%). Istodobno liječenje biološkim DMARD lijekovima, uključujući blokatore TNF-a nije bilo dopušteno. U ta 3 ispitivanja uključeni su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući simetrični poliartritis (62,0%), asimetrični oligoartritis (26,9%), artritis distalnih interfalangealnih zglobova (6,2%), mutilirajući artritis (2,7%) i predominantni spondilitis (2,1%). Uključeni su i bolesnici s postojećom entezopatijom (63%) ili postojećim daktilitisom (42%). Ukupno 76,4% bolesnika bilo je prethodno liječeno samo malomolekulskim DMARD lijekovima, a 22,4% bolesnika bilo je prethodno liječeno biološkim
DMARD lijekovima, uključujući 7,8% onih kojima je prethodna terapija biološkom DMARD terapijom bila neuspješna. Medijan trajanja psorijatičnog artritisa iznosio je 5 godina.
Prema planu ispitivanja, bolesnici u kojih nije nastupilo poboljšanje u broju bolnih i otečenih zglobova za najmanje 20%, smatrani su u 16. tjednu bolesnicima bez odgovora. Bolesnici koji su primali placebo i za koje se smatralo da nisu odgovorili na liječenje, bili su ponovno randomizirani u omjeru 1:1 na slijepi način kako bi primali apremilast od 20 mg dvaput na dan ili 30 mg dvaput na dan. U 24. tjednu, svi preostali bolesnici koji su liječeni placebom prebačeni su u skupine koje su primale apremilast od 20 ili 30 mg dvaput na dan. Nakon 52 tjedna liječenja bolesnici su mogli nastaviti s primjenom apremilasta od 20 mg ili 30 mg u dugoročnim otvorenim nastavcima ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3, s ukupnim trajanjem liječenja do 5 godina (260 tjedana).
Primarna mjera ishoda bila je postotak bolesnika koji prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR) postigne odgovor 20 u 16. tjednu.
Prema kriterijima za odgovor ACR 20, liječenje apremilastom rezultiralo je značajnim poboljšanjima u znakovima i simptomima psorijatičnog artritisa u usporedbi s placebom u 16. tjednu. Udio bolesnika s odgovorima ACR 20/50/70 (u ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3 te objedinjenim podacima ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3) za apremilast od 30 mg dvaput na dan u
16. tjednu prikazani su u tablici 3. Odgovori ACR 20/50/70 održali su se do 24. tjedna.
U objedinjenim ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3, među bolesnicima koji su na početku ispitivanja randomizirani na terapiju apremilastom od 30 mg dvaput na dan, stope odgovora ACR 20/50/70 održale su se do 52. tjedna (slika 1).
Tablica 3. Udio bolesnika s odgovorima ACR u ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3 te objedinjenim ispitivanjima u 16. tjednu| PALACE 1 | PALACE 2 | PALACE 3 | OBJEDINJENI PODACI | |||||
| Na | Placebo+/- DMARDterapija N = 168 | Apremilast 30 mg dvaput na dan+/- DMARDterapija N = 168 | Placebo+/- DMARDterapija N = 159 | Apremilast 30 mg dvaput na dan+/- DMARDterapija N = 162 | Placebo+/- DMARDterapija N = 169 | Apremilast 30 mg dvaput na dan+/- DMARDterapija N = 167 | Placebo+/- DMARDterapija N = 496 | Apremilast 30 mg dvaput na dan+/- DMARDterapija N = 497 |
| ACR20a | ||||||||
| 16.tjedan | 19,0 % | 38,1%** | 18,9% | 32,1%* | 18,3% | 40,7%** | 18,8% | 37,0%** |
| ACR 50 | ||||||||
| 16.tjedan | 6,0% | 16,1%* | 5,0% | 10,5% | 8,3% | 15,0% | 6,5% | 3,9%** |
| ACR 70 | ||||||||
| 16.tjedan | 1,2% | 4,2% | 0,6% | 1,2% | 2,4% | 3,6% | 1,4% | 3,0% |
* ≤ 0,01za apremilast naspram placeba
** ≤ 0,001za apremilast naspram placebo
aN je broj randomiziranih i liječenih bolesnika
Slika 1. Udio bolesnika koji su postigli odgovore ACR 20/50/70 do 52. tjedna u analizi objedinjenih ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3 (NRI*)*NRI: Imputacija bolesnika bez odgovora. Ispitanici koji su prekinuli liječenje prije vremenske točke procjene i oni za koje nije bilo dovoljno podataka da se definitivno odredi status njihovog odgovora u toj vremenskoj točki, ubrojeni su među ispitanike bez odgovora.
Od 497 bolesnika koji su na početku ispitivanja randomizirani na apremilast od 30 mg dvaput na dan, 375 (75%) bolesnika bilo je još uvijek na toj terapiji u 52. tjednu. U tih bolesnika, odgovori ACR 20/50/70 u 52. tjednu bili su 57%, 25% odnosno 11%. Od 497 bolesnika koji su na početku ispitivanja randomizirani na apremilast od 30 mg dvaput na dan, 375 (75%) bolesnika uključeno je u dugoročne produžetke ispitivanja, a od njih je 221 bolesnik (59%) bio na toj terapiji još i u 260. tjednu. Odgovori ACR održali su se u dugoročnim otvorenim produžecima ispitivanja do 5 godina.
Odgovori opaženi u skupini liječenoj apremilastom bili su slični u bolesnika koji jesu i onih koji nisu istodobno primali DMARD lijekove, uključujući metotreksat. Bolesnici prethodno liječeni DMARD ili biološkim lijekovima koji su primali apremilast, postigli su veći odgovor ACR 20 u 16. tjednu nego bolesnici koji su primali placebo.
Slični odgovori prema kriterijima ACR opaženi su u bolesnika s različitim podtipovima psorijatičnog artritisa, uključujući distalne interfalangealne zglobove. Broj bolesnika s podtipovima mutilirajućim artritisom i predominantnim spondilitisom bio je premali da bi omogućio jasnu procjenu.
U ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3, poboljšanja na ljestvici aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Scale, DAS) u 28 zglobova na temelju razine C-reaktivnog proteina (CRP) te poboljšanja u udjelu bolesnika koji su postigli odgovor prema modificiranim kriterijima za procjenu odgovora u psorijatičnom artritisu (PsARC) bila su veća u skupini koja je primala apremilast u usporedbi s placebom u 16. tjednu (nominalna p-vrijednost p ≤ 0,0004 odnosno p ≤ 0,0017). Ta poboljšanja održala su se do 24. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali na terapiji apremilastom na koju su randomizirani na početku ispitivanja, rezultat DAS28 (CRP) i odgovor PsARC održali su se do 52. tjedna.
U 16. i 24. tjednu, u bolesnika liječenih apremilastom opažena su poboljšanja u parametrima periferne aktivnosti karakterističnim za psorijatični artritis (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis) i u manifestacijama psorijaze na koži. Među bolesnicima koji su ostali na terapiji apremilastom na koju su randomizirani na početku ispitivanja, ova poboljšanja održala su se do 52. tjedna.
H A L M E D
U otvorenim nastavcima ispitivanja, klinički odgovori za te iste parametre periferne aktivnosti te kožne manifestacije psorijaze održali su se do 5 godina liječenja.
Fizičko funkcioniranje i kvaliteta života povezana sa zdravljem
U ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3 te u objedinjenim ispitivanjima, u 16. tjednu bolesnici liječeni apremilastom pokazali su statistički značajno poboljšanje fizičkog funkcioniranja, procijenjeno kao promjena pokazatelja invalidnosti u Upitniku za procjenu zdravlja (HAQ-DI) u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi s onima koji su primali placebo. Poboljšanje rezultata HAQ-DI održalo se u 24. tjednu.
Među bolesnicima koji su na početku ispitivanja randomizirani na terapiju apremilastom od 30 mg dvaput na dan, promjena rezultata HAQ-DI u 52. tjednu u odnosu na početni rezultat iznosila je -0,333 u skupini koja je primala apremilast od 30 mg dvaput na dan u analizi objedinjenih podataka otvorene faze ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3.
U ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3, u 16. i 24. tjednu pokazala su se značajna poboljšanja u bolesnika liječenih apremilastom u usporedbi s onima liječenim placebom u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem, mjerenoj kao promjena u odnosu na početne vrijednosti u domeni tjelesnog funkcioniranja (engl. physical functioning, PF) u kratkom upitniku o zdravstvenom stanju, 2. verzija (engl. Short Form Health Survey, SF-36v2), i u rezultatima Funkcionalne procjene terapije kronične bolesti - umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT- fatigue). Među bolesnicima koji su ostali na terapiji apremilastom, na koju su bili randomizirani na početku ispitivanja, poboljšanje fizičkog funkcioniranja i rezultata za FACIT- umor održalo se do 52. tjedna.
U otvorenim nastavcima ispitivanja, poboljšanje fizičkog funkcioniranja procijenjeno na temelju upitnika HAQ-DI i domene PF upitnika SF-36v2 te rezultata za FACIT-umor održalo se do 5 godina liječenja.
Psorijaza
Sigurnost i djelotvornost apremilasta bile su procijenjene u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja ESTEEM 1 i ESTEEM 2), u koja je bilo uključeno ukupno 1257 bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koja je zahvaćala ≥ 10% tjelesne površine (engl. Body Surface Area, BSA), s rezultatom za pokazatelje površine i stupnja težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, statičkom općom procjenom liječnika (engl. static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (umjereno ili teško) i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju.
Ta su ispitivanja imala sličan dizajn do 32. tjedna. U oba ispitivanja bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 na apremilast od 30 mg dvaput na dan ili placebo do 16. tjedna (placebom kontrolirana faza), a od 16. do 32. tjedna svi su bolesnici primali apremilast od 30 mg dvaput na dan (faza održavanja). Za vrijeme faze obustave randomiziranog liječenja (od 32. do 52. tjedna), bolesnici koji su najprije bili randomizirani na apremilast i koji su u rezultatu PASI imali smanjenje od najmanje 75% (PASI-75) (ESTEEM 1) ili smanjenje od 50% u rezultatu PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) bili su ponovno randomizirani u 32. tjednu na placebo ili apremilast od 30 mg dvaput na dan. Bolesnici koji su prema toj ponovnoj randomizaciji primali placebo, a koji su u usporedbi s početnim vrijednostima u 32. tjednu izgubili odgovor PASI-75 (ESTEEM 1) ili su izgubili 50%-tno poboljšanje u rezultatu PASI (ESTEEM 2), vraćeni su na terapiju apremilastom od 30 mg dvaput na dan. Bolesnici koji nisu postigli naznačeni PASI odgovor do 32. tjedna ili koji su prvotno bili randomizirani na placebo, ostali su na apremilastu do
52. tjedna. Primjena topikalnih kortikosteroida male potentnosti na licu, pazušnim jamama i preponama, šampona na bazi katrana kamenog ugljena i/ili pripravaka za vlasište sa salicilnom kiselinom bila je dopuštena tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Nadalje, u 32. tjednu, ispitanicima koji nisu postigli odgovor PASI-75 u ispitivanju ESTEEM 1 ili odgovor PASI-50 u ESTEEM 2, bila je dopuštena primjena topikalnih terapija za psorijazu i/ili fototerapija uz terapiju apremilastom od 30 mg dvaput na dan.
Nakon 52 tjedna liječenja bolesnici su mogli nastaviti primati apremilast od 30 mg u dugoročnim otvorenim nastavcima ispitivanja ESTEEM 1 i ESTEEM 2 s ukupnim trajanjem liječenja do 5 godina (260 tjedana).
U oba ispitivanja primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli PASI-75 u 16. tjednu. Glavna sekundarna mjera ishoda bila je udio bolesnika kojima je rezultat sPGA bio „bez znakova psorijaze“(0) ili gotovo bez znakova (1) u 16. tjednu.
Srednja vrijednost početnog rezultata PASI bila je 19,07 (medijan 16,80), a udio bolesnika s početnim rezultatom sPGA od 3 (umjereno) i 4 (teško) iznosio je 70,0% odnosno 29,8%, uz srednju vrijednost za početnu zahvaćenost tjelesne površine od 25,19% (medijan 21,0%). Približno 30% svih bolesnika prethodno je primilo fototerapiju, a 54% bolesnika prethodno je primilo konvencionalnu sistemsku i/ili biološku terapiju za liječenje psorijaze (uključujući neuspjela liječenja), s tim da je 37% prethodno primalo konvencionalnu sistemsku terapiju, a 30% biološku terapiju. Približno jedna trećina bolesnika nije prethodno primala fototerapiju, konvencionalnu sistemsku ili biološku terapiju. Ukupno 18% bolesnika imalo je psorijatični artritis u anamnezi.
Udio bolesnika koji su postigli odgovore PASI-50, -75 i -90 te rezultat sPGA „bez znakova“ (0) ili
„gotovo bez znakova“ (1) prikazani su ispod u tablici 4. Liječenje apremilastom rezultiralo je značajnim poboljšanjem umjerene do teške plak psorijaze, kako je pokazao udio bolesnika s odgovorom PASI-75 u
16. tjednu u usporedbi s onima koji su primali placebo. U 16. tjednu pokazalo se također kliničko poboljšanje mjereno kao rezultat sPGA, PASI-50 i PASI-90. Osim toga, apremilast je pokazao dobrobit liječenja u mnogim manifestacijama psorijaze uključujući pruritus, bolest noktiju, zahvaćenost vlasišta i mjere kvalitete života.
Tablica 4. Klinički odgovor u 16. tjednu u ispitivanjima ESTEEM 1 i ESTEEM 2 (FASa LOCFb)| ESTEEM 1 | ESTEEM 2 | |||
| Placebo | 30 mg dvaput na dan APR* | Placebo | 30 mg dvaput na dan APR* | |
| N | 282 | 562 | 137 | 274 |
| PASIc 75, n (%) | 15 (5,3) | 186 (33,1) | 8 (5,8) | 79 (28,8) |
| sPGAd bez znakova iligotovo bez znakova, n (%) | 11 (3,9) | 122 (21,7) | 6 (4,4) | 56 (20,4) |
| PASI 50, n (%) | 48 (17,0) | 330 (58,7) | 27 (19,7) | 152 (55,5) |
| PASI 90, n (%) | 1 (0,4) | 55 (9,8) | 2 (1,5) | 24 (8,8) |
| Postotak promjene u BSAe (%)srednja vrijednost ± SD | -6,9± 38,95 | -47,8± 38,48 | -6,1± 47,57 | -48,4± 40,78 |
| Promjena u pruritusu VASf (mm), srednjavrijednost ± SD | -7,3± 27,08 | -31,5± 32,43 | -12,2± 30,94 | -33,5±35,46 |
| Promjena u DLQIg, srednja vrijednost ±SD | -2,1± 5,69 | -6,6± 6,66 | -2,8± 7,22 | -6,7± 6,95 |
| Promjena u SF-36MCS h, srednja vrijednost ± SD | -1,02± 9,161 | 2,39± 9,504 | 0,00 ±10,498 | 2,58± 10,129 |
* p < 0,0001 za apremilast naspram placeba, osim za ESTEEM 2 PASI 90 i promjenu u SF-36 MCS gdje je p = 0,0042 odnosno p = 0,0078.
a FAS = svi ispitanici za analizu
b LOCF = prijenos zadnjeg opažanja
c PASI = pokazatelj površine i stupnja težine psorijaze
d sPGA = statička opća liječnička procjena
e BSA = površina tijela
f VAS = vizualna analogna ljestvica; 0 = nema svrbeža, 100 = najjači svrbež
g DLQI = dermatološki indeks kvalitete života; 0 = bez utjecaja, 30 = osobito jak utjecaj
h SF-36 MCS = kratki upitnik o zdravstvenom stanju od 36 čestica kao dio ispitivanja medicinskih ishoda liječenja, mentalno zdravlje
Klinička dobrobit apremilasta dokazana je u više podskupina definiranih prema početnim demografskim podacima i kliničkim karakteristikama bolesti prije liječenja (uključujući trajanje psorijaze i bolesnike s psorijatičnim artritisom u anamnezi). Klinička dobrobit apremilasta dokazana je i bez obzira na prethodnu upotrebu lijekova protiv psorijaze i odgovor na prethodna liječenja psorijaze. Slične stope odgovora opažene su za sve raspone tjelesne težine.
Odgovor na apremilast bio je brz, sa značajno većim poboljšanjima znakova i simptoma psorijaze, uključujući PASI, nelagodu/bol kože i pruritus, u usporedbi s onima koji su primali placebo do 2. tjedna. Općenito, PASI odgovori su postignuti do 16. tjedna i održali su se do 32. tjedna.
U oba ispitivanja, srednja vrijednost postotka poboljšanja u rezultatu PASI u odnosu na početnu vrijednost ostala je stabilna tijekom faze obustave randomiziranog liječenja u bolesnika koji su ponovno randomizirani na apremilast u 32. tjednu (tablica 5).
Tablica 5. Postojanost učinka među ispitanicima randomiziranim na APR 30 dvaput na dan u 0. tjednu koji su ponovno randomizirani na APR 30 dvaput na dan od 32. do 52. tjedna| Vremenska točka procjene | ESTEEM 1 | ESTEEM 2 | |
| Bolesnici koji su postigli rezultat PASI-75 u 32. tjednu | Bolesnici koji su postigli rezultat PASI-50 u 32. tjednu | ||
| Postotak promjene u rezultatu PASI od početnih vrijednosti, srednja vrijednost (%)± SDa | 16. tjedan | -77,7 ± 20,30 | -69,7 ± 24,23 |
| 32. tjedan | -88 ± 8,30 | -76,7 ± 13,42 | |
| 52. tjedan | -80,5 ± 12,60 | -74,4 ± 18,91 | |
| Promjena u DLQI od početnih vrijednosti, srednja vrijednost (%)± SDa | 16. tjedan | -8,3 ± 6,26 | -7,8 ± 6,41 |
| 32. tjedan | -8,9 ± 6,68 | -7,7 ± 5,92 | |
| 52. tjedan | -7,8 ± 5,75 | -7,5 ± 6,27 | |
| Udio ispitanika s rezultatom psorijaze vlasišta (ScPGA) 0 ili 1 prema općoj procjeni liječnika, n/N (%)b | 16. tjedan | 40/48 (83,3) | 21/37 (56,8) |
| 32. tjedan | 39/48 (81,3) | 27/37 (73,0) | |
| 52. tjedan | 35/48 (72,9) | 20/37 (54,1) |
a Uključuje bolesnike koji su ponovno randomizirani na APR 30 dvaput na dan u 32. tjednu, s tim da je u ispitivanom tjednu procijenjena vrijednost prije i poslije početka liječenja.
b N se odnosi na ispitanike s umjerenom ili većom psorijazom vlasišta na početku koji su u 32. tjednu ponovno randomizirani na APR 30 dvaput na dan. Ispitanici za koje nije bilo podataka smatrali su se ispitanicima bez odgovora.
U ispitivanju ESTEEM 1, približno 61% bolesnika ponovno randomiziranih na apremilast u 32. tjednu imalo je odgovor PASI-75 u 52. tjednu. Od bolesnika s odgovorom najmanje PASI-75, koji su u fazi obustave randomiziranog liječenja u 32. tjednu ponovno randomizirani na placebo, 11,7% imalo je odgovor PASI-75 u 52. tjednu. Medijan vremena do gubitka odgovora PASI-75 među bolesnicima koji su bili ponovno randomizirani na placebo iznosio je 5,1 tjedan.
U ispitivanju ESTEEM 2, približno 80,3% bolesnika ponovno randomiziranih na apremilast u 32. tjednu imalo je odgovor PASI-50 u 52. tjednu. Od bolesnika s odgovorom najmanje PASI-50, koji su u
32. tjednu ponovno randomizirani na placebo, 24,2% imalo je odgovor PASI-50 u 52. tjednu. Medijan vremena do gubitka poboljšanja u rezultatu PASI od 50% iz 32. tjedna iznosio je 12,4 tjedna.
Nakon obustave randomiziranog liječenja u 32. tjednu, približno 70% bolesnika u ispitivanju ESTEEM 1 i 65,6% bolesnika u ispitivanju ESTEEM 2 vratilo se na odgovore PASI-75 (ESTEEM 1) ili PASI-50 (ESTEEM 2) poslije ponovnog uvođenja terapije apremilastom. Zbog ustroja ispitivanja, trajanje ponovnog liječenja je bilo varijabilno i u rasponu od 2,6 do 22,1 tjedna.
U ispitivanju ESTEEM 1, bolesnicima randomiziranim na apremilast na početku ispitivanja koji nisu postigli odgovor PASI-75 u 32. tjednu bile su dopuštene primjena istodobne topikalne terapije i/ili UVB fototerapija između 32. i 52. tjedna. Od tih bolesnika 12% postiglo je odgovor PASI-75 u 52. tjednu uz liječenje apremilastom i topikalnom terapijom i/ili fototerapijom.
U ispitivanjima ESTEEM 1 i ESTEEM 2, u bolesnika koji su primali apremilast u usporedbi s onima koji su primali placebo ustanovljena su u 16. tjednu značajna poboljšanja (smanjenja) psorijaze noktiju mjerena kao srednja vrijednost postotka promjene pokazatelja stupnja težine psorijaze noktiju (engl.
Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) u odnosu na početnu vrijednost (p < 0,0001 odnosno p = 0,0052). Daljnja poboljšanja u psorijazi noktiju opažena su u 32. tjednu u bolesnika kontinuirano liječenih apremilastom.
U ispitivanjima ESTEEM 1 i ESTEEM 2, značajna poboljšanja u psorijazi vlasišta koja je bila najmanje umjerene težine (≥ 3), mjereno kao udio bolesnika s psorijazom vlasišta koji su prema Općoj procjeni liječnika (engl. Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment, ScPGA) u 16. tjednu postigli rezultat „bez znakova“ (0) ili „gotovo bez znakova“ (1), opažena su u bolesnika koji su primali apremilast u usporedbi s onima koji su primali placebo (p < 0,0001 u oba ispitivanja). Poboljšanja su se obično održala u ispitanika koji su od 32. do 52. tjedna ponovno randomizirani na apremilast (tablica 5).
U ispitivanjima ESTEEM 1 i ESTEEM 2, značajna poboljšanja u kvaliteti života mjerenoj prema dermatološkom indeksu kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) i rezultatima SF-36v2MCS, pokazala su se u bolesnika koji su primali apremilast u usporedbi s onima koji su primali placebo (tablica 4). Poboljšanja u DLQI održala su se do 52. tjedna u ispitanika koji su ponovno randomizirani na apremilast u 32. tjednu (tablica 5). Osim toga, u ispitivanju ESTEEM 1 značajno poboljšanje u rezultatu Upitnika o radnoj ograničenosti (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) postigli su bolesnici koji su primali apremilast u usporedbi s onima koji su primali placebo.
Od 832 bolesnika prvotno randomizirana na apremilast od 30 mg dvaput na dan, 443 (53%) bolesnika uključena su u otvorene nastavke ispitivanja ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a od njih je 115 (26%) primalo terapiju još i u 260. tjednu. U bolesnika koji su nastavili primati apremilast u otvorenim nastavcima ispitivanja ESTEEM 1 i ESTEEM 2, poboljšanja u rezultatu PASI, zahvaćenoj površini tijela, svrbežu, zahvaćenosti noktiju i mjerama kvalitete života obično su se održala do 5 godina.
Dugoročna sigurnost primjene apremilasta od 30 mg dvaput na dan u bolesnika s psorijatičnim artritisom i psorijazom procjenjivana je tijekom ukupnog trajanja liječenja od 5 godina. Iskustvo s apremilastom u dugoročnim otvorenim nastavcima ispitivanja većinom je bilo slično onom u ispitivanjima od 52 tjedna.
Behçetova bolest
Sigurnost i djelotvornost apremilasta procjenjivane su u multicentričnom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (RELIEF) u odraslih bolesnika s aktivnom Behçetovom bolešću (BD) s oralnim ulkusima. Oralni ulkusi kod navedenih bolesnika prethodno su liječeni najmanje jednim nebiološkim lijekom za Behçetovu bolest i bili su kandidati za sistemsku terapiju. Istodobna terapija za Behçetovu bolest nije bila dopuštena. Populacija koja se ispitivala ispunjavala je kriterije Međunarodnog odbora za ispitivanja (engl. International Study Group, ISG) za Behçetovu bolest s anamnezom kožnih lezija (98,6 %), ulceracija genitalija (90,3 %), mišićno-koštanih manifestacija (72,5 %), očnih manifestacija (17,4 %), manifestacija na središnjem živčanom sustavu (9,7 %), gastrointestinalnih manifestacija (9,2 %), epididimitisa (2,4 %) i vaskularne zahvaćenosti (1,4 %).
Bolesnici s teškim oblikom Behçetove bolesti (BD), definirani kao oni kod kojih su aktivno zahvaćeni glavni organi (npr. meningoencefalitis ili aneurizma plućne arterije) bili su isključeni.
Ukupno 207 bolesnika s Behçetovom bolešću bilo je randomizirano u omjeru 1:1 da primaju apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno (n = 104) ili placebo (n = 103) tijekom 12 tjedana (placebom kontrolirana faza), a od 12. do 64. tjedna svi su bolesnici primali apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno (faza aktivnog liječenja). Bolesnici su bili u dobi od 19 do 72 godine s prosjekom dobi od 40 godina. Srednje trajanje Behçetove bolesti iznosilo je 6,84 godine. Svi su bolesniciHimaAli
L M E D
anamnezu rekurentnih oralnih ulkusa s najmanje 2 oralna ulkusa prilikom probira i randomizacije: srednji početni broj ulkusa iznosio je 4,2 u skupini liječenoj apremilastom te 3,9 u skupini koja je primala placebo.
Primarna mjera ishoda bila je površina ispod krivulje (AUC) za broj oralnih ulkusa od početne vrijednosti do 12. tjedna. Sekundarne mjere ishoda uključivale su druge mjere oralnih ulkusa: analogno- vizualnu ljestvicu (VAS) za bol u ustima, udio bolesnika bez ulkusa (potpun odgovor), vrijeme do pojave povlačenja oralnih ulkusa i udio bolesnika koji su postigli povlačenje oralnih ulkusa do 6. tjedna te bolesnika koji su bili bez oralnih ulkusa prilikom svakog posjeta tijekom najmanje šest dodatnih tjedana za vrijeme 12-tjedne faze placebom kontroliranog liječenja. Druge mjere ishoda uključivale su rezultat za aktivnosti Behçetove bolesti (engl, Behçet’s Syndrome Activity Score, BSAS), rezultat upitnika o trenutačnoj aktivnosti Behçetove bolesti (engl, BD Current Activity Form, BDCAF), uključujući indeks trenutačne aktivnosti Behçetove bolesti (engl. BD Current Activity Index, BDCAI), bolesnikov dojam o aktivnosti bolesti, opći dojam kliničkog liječnika o aktivnosti bolesti i upitnik o kvaliteti života za Behçetovu bolest (engl. BD Quality of Life Questionnaire, BD QoL).
Mjerenje oralnih ulkusa
U usporedbi s placebom primjena apremilasta u dozi od 30 mg dvaput dnevno dovela je do značajnog poboljšanja stanja oralnih ulkusa što je pokazao AUC za broj oralnih ulkusa od početne vrijednosti do
12. tjedna (p < 0,0001).
Značajna poboljšanja u drugim mjerama za oralne ulkuse pokazana su u 12. tjednu.
Tablica 6. Klinički odgovor oralnih ulkusa u 12. tjednu u ispitivanju RELIEF (ITT populacija)| Mjera ishodaa | Placebo N = 103 | Apremilast30 mg dvaput dnevno N = 104 |
| AUCb za broj oralnih ulkusa od početne vrijednosti do 12.tjedna (MI) | LS srednjavrijednost 222,14 | LS srednja vrijednost129,54 |
| Promjena u bolovima zbog oralnih ulkusa u odnosu na početnu vrijednost izmjerena s pomoću VASc u 12. tjednu(MMRM) | LS srednja vrijednost -18,7 | LS srednja vrijednost-42,7 |
| Udio bolesnika kod kojih su se oralni ulkusi povukli (bili su bez oralnih ulkusa) do 6. tjedna i koji su bili bez oralnih ulkusa prilikom svakog posjeta tijekom najmanje 6 dodatnih tjedana za vrijeme 12-tjedne faze placebomkontroliranog liječenja | 4,9% | 29,8% |
| Medijan vremena (u tjednima) do povlačenja oralnih ulkusa tijekom faze placebom kontroliranog liječenja | 8,1 tjedan | 2,1 tjedan |
| Udio ispitanika s potpunim odgovorom oralnih ulkusa u12. tjednu (NRI) | 22,3 % | 52,9 % |
| Udio ispitanika s djelomičnim odgovorom oralnih ulkusadu 12. tjednu (NRI) | 47,6 % | 76,0 % |
ITT = namjera liječenja; LS mean = srednja vrijednost dobivena metodom - najmanjih kvadrata; MI = višestruka imputacija;
MMRM = model mješovitih efekata za ponovljene mjere; NRI = imputacija bolesnika bez odgovora
a p-vrijednost < 0,0001 za sve skupine s apremilastom u odnosu na placebo
b AUC = površina ispod krivulje.
c VAS = vizualno-analogna ljestvica; 0 = bez bola, 100 = najgori mogući bol.
d Djelomični odgovor oralnih ulkusa = broj oralnih ulkusa smanjen za ≥ 50 % u odnosu na početnu točku (eksploratorna analiza); nominalna p-vrijednost – < 0,0001
Od 104 bolesnika prvobitno randomizirana da primaju apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno, 75 bolesnika (približno 72 %) nastavilo je liječenje ovim lijekom do 64. tjedna. U skupini liječenoj apremilastom u dozi od 30 mg dvaput dnevno zabilježeno je značajno smanjenje srednje vrijednosti broja oralnih ulkusa (p ≤ 0,0015) i bolova izazvanih oralnim ulkusima (p ≤ 0,0035) u usporedbi s placebo skupinom, prilikom svakog posjeta, najranije od 1. tjedna, do 12. tjedna. Među bolesnicima koji su neprekidno liječeni apremilastom i nisu napustili ispitivanje poboljšanje stanja oralnih ulkusa i smanjenje bolova izazvanih oralnim ulkusima održani su do 64. tjedna (slike 2. i 3.).
Među bolesnicima koji su prvobitno randomizirani da primaju apremilast u dozi od 30 mg dvaHput A L M E D
dnevno koji nisu napustili ispitivanje, udio bolesnika s potpunim i djelomičnim odgovorom oralnih ulkusa održan je do 64. tjedna (53,3 % odnosno 76,0 %).
Slika 2. Srednja vrijednost broja oralnih ulkusa po vremenskim točkama do 64. tjedna (ITT populacija; DAO)ITT = namjera liječenja; DAO = empirijski podaci.
APR 30 dvaput dnevno = apremilast 30 mg dvaput dnevno.
Napomena: Placebo ili APR 30 mg dvaput dnevno označava terapijsku skupinu u koju su bolesnici randomizirani. Bolesnici u skupini koja je primala placebo prešli su u 12. tjednu u skupinu liječenu s APR 30 dvaput dnevno.
Vremenska točka praćenja bila je četiri tjedna nakon što su bolesnici završili 64. tjedan ili četiri tjedna nakon prekida liječenja prije 64. tjedna.
Slika 3. Srednja vrijednost promjene bolova izazvanih oralnim ulkusima na vizualno-analognoj ljestvici u odnosu na početnu vrijednost, po vremenskim točkama do 64. tjedna (ITT populacija; DAO)APR 30 dvaput dnevno = apremilast 30 mg dvaput dnevno; ITT = namjera liječenja; DAO = empirijski podaci
Napomena: Placebo ili APR 30 mg dvaput dnevno označava terapijsku skupinu u koju su bolesnici randomizirani. Bolesnici u skupini koja je primala placebo prešli su u 12. tjednu u skupinu liječenu s APR 30 dvaput dnevno u 12. tjednu.
Vremenska točka praćenja bila je četiri tjedna nakon što su bolesnici završili 64. tjedan ili četiri tjedna nakon prekida liječenja prije 64. tjedna.
H A L M E D
Poboljšanja u ukupnoj aktivnosti Behçetove bolesti
U usporedbi s placebom apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno doveo je do značajnog smanjenja ukupne aktivnosti bolesti, što je dokazano srednjom vrijednosti promjene u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost za BSAS (p < 0,0001) i BDCAF (BDCAI, bolesnikov dojam o aktivnosti bolesti, opći dojam kliničkog liječnika o aktivnosti bolesti; p-vrijednosti ≤ 0,0335 za sve tri komponente).
Među bolesnicima koji su prvobitno randomizirani da primaju apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno i koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja (srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost) BSAS-a i BDCAF-a održana su u 64. tjednu.
Poboljšanja kvalitete života
U usporedbi s placebom apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno doveo je do značajnog poboljšanja kvalitete života (QoL) u 12. tjednu, što je pokazao upitnik o kvaliteti života za Behçetovu bolest
(p = 0,0003).
Među bolesnicima koji su prvobitno randomizirani da primaju apremilast u dozi od 30 mg dvaput dnevno, poboljšanje kvalitete života s Behçetovom bolešću održano je u 64. tjednu.
Apsorpcija
Apremilast se dobro apsorbira i nakon peroralne primjene apsolutna bioraspoloživost mu je približno 73%, a vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) postiže za medijan vremena (tmax) od približno 2,5 sati.
Farmakokinetika apremilasta je linearna, s porastom sistemske izloženosti proporcionalnim dozi u rasponu od 10 do 100 mg na dan. Akumulacija je minimalna kada se apremilast primjenjuje jedanput na dan, a kada se primjenjivao dvaput na dan, iznosila je približno 53% u zdravih ispitanika i 68% u bolesnika s psorijazom. Istodobna primjena s hranom ne mijenja bioraspoloživost, stoga se apremilast može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Vezanje apremilasta na proteine u ljudskoj plazmi približno je 68%. Srednji prividni volumen distribucije (Vd) iznosi 87 l, što pokazuje ekstravaskularnu distribuciju.
Biotransformacija
Apremilast se opsežno metabolizira putevima sa i bez posredovanja enzima CYP, uključujući oksidaciju, hidrolizu i konjugaciju, što upućuje na to da nije vjerojatno da će inhibicija jednog puta klirensa prouzročiti izrazitu interakciju lijekova. Oksidacijski metabolizam apremilasta prvenstveno je posredovan CYP3A4, uz manje doprinose od strane CYP1A2 i CYP2A6. Nakon peroralne primjene apremilast je glavna cirkulirajuća komponenta. Apremilast se opsežno metabolizira, s tim da se od primijenjenog osnovnog spoja samo 3% nađe u mokraći, a 7% u stolici. Glavni cirkulirajući neaktivni metabolit je glukunoridni konjugat O- demetiliranog apremilasta (M12). Dosljedno činjenici da je apremilast supstrat CYP3A4, izloženost apremilastu smanjuje se kada se primjenjuje istodobno s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4.
In vitro, apremilast nije inhibitor niti induktor enzima citokroma P450. Stoga nije vjerojatno da će apremilast primijenjen istodobno sa supstratima enzima CYP utjecati na klirens i izloženost djelatnim tvarima koje metaboliziraju enzimi CYP.
In vitro, apremilast je supstrat i slabi inhibitor P-glikoproteina (IC50 > 50 µM), međutim, ne očekuje se da će doći do klinički važnih interakcija lijekova posredovanih putem P-gp-a.
In vitro, apremilast ima mali do nikakav inhibitorni učinak (IC50 > 10 µM) na prijenosnik organskih aniona (engl. Organic Anion Transporter, OAT) 1 i OAT3, prijenosnik organskih kationa (engl. Organic Cation Transporter, OCT)2, polipeptid za prijenos organskih aniona (engl. Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP)1B1 i OATP1B3 ili na protein otpornosti raka dojke na lijekove (BCRP) i nije
supstrat tih prijenosnika. Dakle, nisu vjerojatne klinički važne interakcije lijekova kada se apremHilaAst L M E D
primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati ili inhibitori tih prijenosnika.
Eliminacija
Klirens apremilasta u plazmi u prosjeku je oko 10 l/h u zdravih ispitanika, s terminalnim poluvijekom eliminacije od približno 9 sati. Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog apremilasta, oko 58% radioaktivnosti nađe se u mokraći i oko 39% u stolici, s oko 3% radioaktivne doze pronađene u obliku apremilasta u mokraći i oko 7% u stolici.
Stariji bolesnici
Apremilast je ispitivan u mladih i starijih zdravih ispitanika. Izloženost apremilastu viša je oko 13% u AUC-u i oko 6% u vrijednosti Cmax u ispitanika starije dobi (od 65 do 85 godina) nego u mladih ispitanika (od 18 do 55 godina). Za ispitanike starije od 75 godina farmakokinetički podaci dobiveni u kliničkim ispitivanjima su ograničeni. U bolesnika starije dobi nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije bubrega
U farmakokinetici apremilasta nema značajne razlike između ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i podudarnih zdravih ispitanika (N = 8 u svakoj od tih skupina). Rezultati potvrđuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dozu apremilasta treba smanjiti na 30 mg jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 30 ml/min/1,73 m2 ili CLcr < 30 ml/min). U 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je primijenjena jedna doza od 30 mg apremilasta, vrijednost AUC-a apremilasta povećala se za približno 89%, a Cmax za 42%.
Oštećenje funkcije jetre
Na farmakokinetiku apremilasta i njegova glavnog metabolita M12 ne utječe umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.
