IMCIVREE 10 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - IMCIVREE 10 mg/ml
IMCIVREE je indiciran za liječenje pretilosti i kontrolu gladi u odraslih osoba i djece u dobi od 4 i
više godina sa stečenom hipotalamičkom pretilošću zbog ozljede ili oštećenja hipotalamusa.
IMCIVREE je indiciran za liječenje pretilosti i kontrolu gladi povezanu s genetički potvrđenim
Bardet-Biedl sindromom (BBS) u odraslih osoba i djece u dobi od 2 i više godina.
IMCIVREE je indiciran za liječenje pretilosti i kontrolu gladi povezanu s genetički potvrđenim nedostatkom bialelnog proopiomelanokortina (engl. pro-opiomelanocortin, POMC) zbog gubitka funkcije gena, uključujući PCSK1, ili nedostatkom bialelnog leptinskog receptora (LEPR) u odraslih osoba i djece u dobi od 2 i više godina.
IMCIVREE trebaju propisivati i njegovu primjenu nadzirati liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i
liječenju rijetkih oblika pretilosti genskog ili hipotalamičkog podrijetla. Doziranje
Stečena hipotalamička pretilost
Odrasle osobe i djeca u dobi od 6 i više godina
Potrebno je pridržavati se titracije doze navedene u tablici 1. Dozu je moguće titrirati na višu i na nižu ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) i kliničkom odgovoru u pojedinog bolesnika. Dozu je po potrebi moguće smanjiti na 0,25 mg.
Tablica 1. Titracija doze u odraslih osoba i djece u dobi od 6 i više godina
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji treba |
| ubrizgati | ||
| 1. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 2. tjedan (ako se doza od 0,5 mg dobro podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan (ako se doza od 1 mg dobro podnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 4. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 2 mg dobro se podnosi) | 3 mg jedanput dnevno | 0,3 ml jedanput dnevno |
Djeca u dobi od 4 do manje od 6 godina
Potrebno je pridržavati se titracije doze navedene u tablici 2 ovisno o tjelesnoj težini bolesnika. Dozu je moguće titrirati na višu i na nižu ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) i kliničkom odgovoru u pojedinog bolesnika. Dozu je po potrebi moguće smanjiti na 0,25 mg.
Tablica 2. Titracija doze u djece u dobi od 4 do manje od 6 godina
| Tjelesna težina bolesnika / tjedan liječenja | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| < 20 kg | ||
| 1. tjedan | 0,5 mg jedanputdnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 2. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 0,5 mg dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 1 mg dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanput dnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| 20 - < 25 kg | ||
| 1. tjedan | 0,5 mg jedanputdnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 2. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 0,5 mg dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 1 mg dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanputdnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| 4. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 1,5 mg dobro se podnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 25 - < 30 kg | ||
| 1. tjedan | 0,5 mg jedanputdnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 2. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 0,5 mg dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 1 mg dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanputdnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 1,5 mg dobro se podnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 5. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 2 mg dobro se podnosi) | 2,5 mg jedanputdnevno | 0,25 ml jedanput dnevno |
| ≥ 30 kg | ||
| 1. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 2. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 0,5 mg dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, adoza od 1 mg dobro se podnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 4. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 2 mg dobro se podnosi) | 3 mg jedanput dnevno | 0,3 ml jedanput dnevno |
Nedostatak POMC-a, uključujući PCSK1, i nedostatak LEPR-a
Odrasli i djeca od 12 i više godina
Za odrasle osobe i djecu u dobi od 12 i više godina početna doza iznosi 1 mg jedanput dnevno tijekom 2 tjedna. Nakon 2 tjedna, ako se setmelanotid dobro podnosi (vidjeti dio 4.4), doza se može povećati na 2 mg jedanput dnevno (tablica 3). Ako se povećanje doze ne podnosi, bolesnici mogu nastaviti s primjenom doze od 1 mg jedanput dnevno.
Ako je u odraslih bolesnika poželjan daljnji gubitak tjelesne težine, doza se može povećati na 2,5 mg jedanput dnevno. Ako se doza od 2,5 mg jedanput dnevno dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg jedanput dnevno (tablica 3).
Ako u bolesnika u dobi od 12 do manje od 18 godina tjelesna težina ostane iznad 90. percentila uz dozu od 2 mg jedanput dnevno, a poželjan je daljnji gubitak tjelesne težine, doza se može povećati na 2,5 mg, s maksimalnom dozom od 3 mg jedanput dnevno (tablica 3).
Tablica 3. Titracija doze u odraslih i djece u dobi od 12 i više godina
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji trebaubrizgati |
| 1. – 2. tjedan | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od2 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 2,5 mg jedanput dnevno | 0,25 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od2,5 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 3 mg jedanput dnevno | 0,3 ml jedanput dnevno |
Djeca u dobi od 6 do manje od 12 godina
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do manje od 12 godina početna doza iznosi 0,5 mg jedanput dnevno tijekom 2 tjedna. Ako se doza podnosi, nakon 2 tjedna može se povećati na 1 mg jedanput dnevno. Ako se povećanje doze ne podnosi, pedijatrijski bolesnici mogu nastaviti s primjenom doze od 0,5 mg jedanput dnevno. Ako se doza od 1 mg podnosi, nakon 2 tjedna može se povećati na 2 mg jedanput dnevno. Ako tjelesna težina ostane iznad 90. percentila uz dozu od 2 mg jedanput dnevno, a poželjan je dodatan gubitak tjelesne težine, doza se može povećati na 2,5 mg jedanput dnevno (tablica 4).
Tablica 4. Titracija doze u djece u dobi od 6 do manje od 12 godina
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 5. tjedan i nadalje | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od2 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 2,5 mg jedanput dnevno | 0,25 ml jedanput dnevno |
Djeca u dobi od 2 do manje od 6 godina
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do manje od 6 godina, potrebno je pridržavati se titracije doze
navedene u tablici 5.
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do manje od 6 godina početna doza iznosi 0,5 mg jedanput dnevno tijekom 2 tjedna. Ako početna doza od 0,5 mg nije podnošljiva, dozu treba smanjiti na 0,25 mg (0,025 ml) jedanput dnevno. Ako je doza od 0,25 mg jedanput dnevno podnošljiva, treba nastaviti s titracijom doze.
Tablica 5. Titracija doze u djece u dobi od 2 do manje od 6 godina
| Tjelesna težina bolesnika / tjedan liječenja | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| < 20 kg | ||
| 1. tjedan i nadalje | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 20 – < 30 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 0,5 mg dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 30 – < 40 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro sepodnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 5. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 1 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanput dnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| ≥ 40 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan,a doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 5. – 6. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 1 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanput dnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| 7. – 8. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 1,5 mg jedanput dnevno dobro sepodnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 9. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 2 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 2,5 mg jedanput dnevno | 0,25 ml jedanput dnevno |
Gubitak tjelesne težine i kontrola gladi povezani sa setmelanotidom mogu se održati sve dok se liječenje odvija bez prekida. Ako se liječenje prekine ili ako se ne poštuje režim doziranja, ponovno će se javiti simptomi pretilosti i/ili gladi zbog nedostatka POMC-a i LEPR-a.
Bardet-Biedl sindrom
Odrasli i djeca u dobi od 16 i više godina
Za odrasle i djecu u dobi od 16 i više godina, potrebno je pridržavati se titracije doze navedene
u tablici 6.
Tablica 6. Titracija doze u odraslih i djece u dobi od 16 i više godina
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| 1. – 2. tjedan | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako se doza od 2 mg jedanputdnevno dobro podnosi) | 3 mg jedanput dnevno | 0,3 ml jedanput dnevno |
Ako početna doza od 2 mg nije podnošljiva, dozu treba smanjiti na 1 mg (0,1 ml) jedanput dnevno. Ako je doza od 1 mg jedanput dnevno podnošljiva, treba nastaviti s titracijom doze.
Nakon početne doze, ako se sljedeća doza ne podnosi, dozu treba smanjiti na prethodnu razinu. Ako se smanjena doza podnosi, treba nastaviti s titracijom doze.
Djeca u dobi od 6 do manje od 16 godina
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do manje od 16 godina, potrebno je pridržavati se titracije doze
navedene u tablici 7.
Tablica 7. Titracija doze u djece u dobi od 6 do manje od 16 godina
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| 1. tjedan | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 2. tjedan (ako se doza od 1 mg jedanput dnevnodobro podnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako se doza od 2 mg jedanputdnevno dobro podnosi) | 3 mg jedanput dnevno | 0,3 ml jedanput dnevno |
Ako početna doza od 1 mg nije podnošljiva, dozu treba smanjiti na 0,5 mg (0,05 ml) jedanput dnevno. Ako je doza od 0,5 mg jedanput dnevno podnošljiva, treba povećati dozu na 1 mg jedanput dnevno i nastaviti s titracijom doze.
Nakon početne doze, ako se sljedeća doza ne podnosi, treba smanjiti dozu na prethodnu razinu. Ako se smanjena doza podnosi, treba nastaviti s titracijom doze.
Djeca u dobi od 2 do manje od 6 godina
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do manje od 6 godina, potrebno je pridržavati se titracije doze
navedene u tablici 8.
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do manje od 6 godina početna doza iznosi 0,5 mg jedanput dnevno tijekom 2 tjedna. Ako početna doza od 0,5 mg nije podnošljiva, dozu treba smanjiti na 0,25 mg (0,025 ml) jedanput dnevno. Ako je doza od 0,25 mg jedanput dnevno podnošljiva, treba nastaviti s titracijom doze.
Tablica 8. Titracija doze u djece u dobi od 2 do manje od 6 godina
| Tjelesna težina bolesnika / tjedan liječenja | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| < 20 kg | ||
| 1. tjedan i nadalje | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 20 – < 30 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 0,5 mg dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 30 – < 40 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro sepodnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 5. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 1 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanput dnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| ≥ 40 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan,a doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 5. – 6. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 1 mg jedanput dnevno dobro sepodnosi) | 1,5 mg jedanput dnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
| Tjelesna težina bolesnika / tjedan liječenja | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| 7. – 8. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan,a doza od 1,5 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| 9. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 2 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 2,5 mg jedanput dnevno | 0,25 ml jedanput dnevno |
Gubitak težine i kontrola gladi povezani sa setmelanotidom mogu se održati sve dok se liječenje nastavlja neometano. Ako se liječenje prekine ili ako se ne pridržava režima doziranja, simptomi pretilosti i/ili gladi kod BBS-a će se vratiti.
Propuštena doza
Ako se doza propusti, režim uzimanja lijeka jedanput dnevno treba nastaviti dozom propisanom za sljedeću planiranu dozu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s nedostatkom POMC-a, PCSK1 ili LEPR-a ili s BBS-om i blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2) nije potrebna prilagodba doze.
U bolesnika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću i blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2) nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2) potrebno se pridržavati titracije doze kao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Odrasli i djeca u dobi od 12 i više godina (nedostatak POMC-a, uključujući PCSK1, nedostatak LEPR-a ili stečena hipotalamička pretilost) ili u dobi od 16 i više godina (BBS) s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
Potrebno je pridržavati se titracije doze navedene u tablici 9. Dozu je moguće titrirati na više i na niže ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) i kliničkom odgovoru u pojedinog bolesnika. Dozu se po potrebi može smanjiti na 0,25 mg.
Tablica 9. Titracija doze u odraslih i djece u dobi od 12 i više godina (s nedostatkom POMC-a, uključujući PCSK1, nedostatkom LEPR-a ili stečenom hipotalamičkom pretilošću) ili u dobi od 16 i više godina (BBS) s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| 1. – 2. tjedan | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako se doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 1 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od2 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 2,5 mg jedanput dnevno | 0,25 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 2,5 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 3 mg jedanput dnevno | 0,3 ml jedanput dnevno |
Djeca u dobi od 6 do manje od 12 godina (nedostatak POMC-a, uključujući PCSK1, nedostatak LEPR-a ili stečena hipotalamička pretilost) ili u dobi od 16 i više godina (BBS) s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
Potrebno je pridržavati se titracije doze navedene u tablici 10. Dozu je moguće titrirati na više i na niže ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) i kliničkom odgovoru u pojedinog bolesnika. Ako se početna doza od 0,25 mg ne podnosi, liječenje se mora trajno prekinuti.
Tablica 10. Titracija doze u djece u dobi od 6 do manje od 12 godina (s nedostatkom POMC-a, uključujući PCSK1, nedostatkom LEPR-a ili stečenom hipotalamičkom pretilošću) ili u dobi od 6 do manje od 16 godina (BBS) s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
| Tjedan | Dnevna doza | Volumen koji treba ubrizgati |
| 1. – 2. tjedan | 0,25 mg jedanput dnevno | 0,025 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako se doza od 0,25 mg jedanputdnevno dobro podnosi) | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 5. tjedan i nadalje (ako se doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| Ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od1 mg jedanput dnevno dobro se podnosi | 2 mg jedanput dnevno | 0,2 ml jedanput dnevno |
Djeca mlađa od 6 godina s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
Setmelanotid nije ispitan u bolesnika mlađih od 6 godina s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Dozu je moguće titrirati na više i na niže ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) i kliničkom odgovoru (tablica 11) u pojedinog bolesnika, a bolesnike pomno pratiti. Ako se početna doza od 0,25 mg ne podnosi, liječenje se mora trajno prekinuti.
Tablica 11. Titracija doze u djece mlađe od 6 godina s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
| Tjelesna težina bolesnika / tjedan liječenja | Dnevna doza | Volumen koji trebaubrizgati |
| < 20 kg | ||
| 1. tjedan i nadalje | 0,25 mg jedanput dnevno | 0,025 ml jedanput dnevno |
| 20 – < 30 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,25 mg jedanput dnevno | 0,025 ml jedanput dnevno |
| 3. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 0,25 mg dobro se podnosi) | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 30 – < 40 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,25 mg jedanput dnevno | 0,025 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 0,25 mg jedanput dnevno dobro sepodnosi) | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 5. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| ≥ 40 kg | ||
| 1. – 2. tjedan | 0,25 mg jedanput dnevno | 0,025 ml jedanput dnevno |
| 3. – 4. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan,a doza od 0,25 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 0,5 mg jedanput dnevno | 0,05 ml jedanput dnevno |
| 5. – 6. tjedan (ako je klinički odgovor nedovoljan, a doza od 0,5 mg jedanput dnevno dobro sepodnosi) | 1 mg jedanput dnevno | 0,1 ml jedanput dnevno |
| 7. tjedan i nadalje (ako je klinički odgovornedovoljan, a doza od 1 mg jedanput dnevno dobro se podnosi) | 1,5 mg jedanput dnevno | 0,15 ml jedanput dnevno |
Setmelanotid nije ispitivan u bolesnika s terminalnom bubrežnom bolešću. Setmelanotid se ne smije davati bolesnicima s terminalnom bubrežnom bolešću (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Setmelanotid nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Setmelanotid se ne smije davati bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija (mlađi od 2 godine)
Sigurnost i djelotvornost setmelanotida u djece mlađe od 2 godina nisu još ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Starije osobe
Iako nisu uočene nikakve očite dobne razlike, podaci dobiveni od starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više nisu dovoljni da bi se utvrdilo reagiraju li drugačije od mlađih bolesnika. Nema dokaza koji ukazuju na to da su potrebne posebne mjere opreza kod liječenja starije populacije (vidjeti
dio 5.2).
Način primjene
Za supkutanu primjenu.
Setmelanotid treba ubrizgavati jedanput dnevno, na početku dana (kako bi se maksimalno smanjio osjećaj gladi tijekom razdoblja budnosti), bez obzira na vremenski raspored obroka.
Setmelanotid treba ubrizgavati supkutano u abdomen, svakodnevno mijenjajući područje abdomena.
Prije početka liječenja zdravstveni radnik treba uputiti bolesnike o pravilnoj tehnici ubrizgavanja kako bi se smanjio rizik od pogrešaka pri primjeni kao što su ubodi iglom i nepotpuno doziranje. Potpune upute za primjenu s ilustracijama potražite u uputi o lijeku.
Setmelanotid treba primijeniti upotrebom zapremnine štrcaljke i debljine igle kako je prikazano u tablici 12.
Tablica 12. Zapremnina štrcaljke i debljina igle za primjenu prema dozi setmelanotida
| Doza setmelanotida | Štrcaljka | Debljina i duljina igle |
| Za doze od:0,25 mg (0,025 ml ili 2,5 jedinica) jednom dnevno | Štrcaljka od 0,3 ml s oznakama od 0,5 (pola) jedinice | 29 do 31 G debljinaIgla od 6 do 13 mm |
| Za doze od:0,5 mg do 3 mg (0,05 ml do 0,3 ml) jednom dnevno | Štrcaljka od 1 ml s oznakama doziranja od 0,01 ml | 28 do 29 G debljinaIgla od 6 do 13 mm |
Vidjeti dio 6.6 za upute o rukovanju lijekom IMCIVREE.
Praćenje kože
Zbog svojega farmakološkog učinka setmelanotid može prouzročiti generalizirano povećanje pigmentacije kože i tamnjenje postojećih nevusa (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Svake godine potrebno je
obaviti pregled kože cijelog tijela kako bi se pratile već postojeće i nove pigmentne lezije na koži prije i tijekom liječenja setmelanotidom.
Praćenje frekvencije srca i krvnog tlaka
Frekvenciju srca i krvni tlak potrebno je pratiti kao dio standardne kliničke prakse pri svakom liječničkom pregledu (najmanje svakih 6 mjeseci) bolesnika liječenih setmelanotidom.
Dugotrajna erekcija penisa
U kliničkim ispitivanjima primjene setmelanotida zabilježene su spontane erekcije penisa (vidjeti
dio 4.8). Bolesnike koji imaju erekciju penisa u trajanju duljem od 4 sata treba uputiti da potraže hitnu medicinsku pomoć radi potencijalnog liječenja prijapizma.
Depresija
U kliničkim ispitivanjima zabilježena je depresija u bolesnika liječenih setmelanotidom (vidjeti
dio 4.8).
Bolesnike s depresijom potrebno je pratiti pri svakom liječničkom pregledu tijekom liječenja. Treba razmotriti prekid liječenja ako bolesnici imaju suicidalne misli ili pokazuju suicidalna ponašanja.
Bolesnici sa stečenom hipotalamičkom pretilošću i centralnim insipidnim dijabetesom
Bolesnici sa stečenom hipotalamičkom pretilošću mogu imati povezane poremećaje kao što je centralni insipidni dijabetes (ID) / nedostatak arginin vazopresina (engl. arginin vasopressin, AVP), što dovodi do poremećaja regulacije tekućine i povećava rizik od hipernatrijemije i smanjenja volumena. U bolesnika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću i istodobno prisutnim ID/AVP nedostatkom potrebno je pomno pratiti razine natrija u serumu, ravnotežu tekućine i hidracijski status, osobito u slučaju promjene tjelesne težine ili unosa hrane i tekućine, što se može dogoditi kao odgovor na terapiju setmelanotidom. Bolesnike treba češće pratiti tijekom razdoblja smanjenog peroralnog unosa, interkurentne bolesti ili pojačane kalorijske restrikcije. Doze druge istodobno uzimane terapije treba prilagoditi prema potrebi.
Bolesnici sa stečenom hipotalamičkom pretilošću i adrenalnom insuficijencijom
Bolesnici sa stečenom hipotalamičkom pretilošću mogu u pozadini bolesti imati hipotalamo-hipofiznu disfunkciju, uključujući sekundarnu adrenalnu insuficijenciju zbog narušenog lučenja adrenokortikotropnog hormona.
Prije početka terapije setmelanotidom u bolesnika s hipotalamičkom ili hipofiznom bolešću u anamnezi potrebno je procijeniti funkciju nadbubrežne žlijezde. Bolesnike s potvrđenom adrenalnom insuficijencijom treba prije početka terapije setmelanotidom odgovarajuće liječiti nadomjesnom terapijom glukokortikoidima. Bolesnike je potrebno pratiti zbog eventualne pojave kliničkih znakova neodgovarajuće funkcije nadbubrežne žlijezde, uključujući umor, hipotenziju, hipoglikemiju, mučninu i poremećaje elektrolita.
U bolesnika koji primaju setmelanotid potrebno je pratiti istodobno primjenjivane lijekove na koje mogu utjecati promjene tjelesne težine, brzine metabolizma, razine kortizola ili nutritivnog statusa. Doze takvih lijekova treba prilagoditi kako je klinički indicirano.
Pedijatrijska populacija
Liječnik koji propisuje lijek treba periodički procjenjivati odgovor na liječenje setmelanotidom. U djece u razvoju potrebno je procijeniti utjecaj gubitka tjelesne težine na rast i sazrijevanje. Liječnik koji propisuje lijek treba pratiti rast (visinu i težinu) s pomoću krivulja rasta koje odgovaraju dobi i spolu.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Benzilni alkohol
Ovaj lijek sadrži 10 mg benzilnog alkohola u 1 mililitru. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.
U male djece (mlađe od 3 godine) postoji povećan rizik zbog nakupljanja benzilnog alkohola. Bolesnike u dobi od 2 godine treba pratiti za vrijeme liječenja zbog mogućih znakova metaboličke acidoze (tahikardija, ubrzano disanje, konfuzija).
Bolesnice koje su trudne ili doje treba upozoriti na potencijalni rizik od pomoćne tvari benzilnog alkohola, koji se tijekom vremena može nakupiti i uzrokovati metaboličku acidozu.
Ovaj lijek potrebno je oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog potencijalnog rizika od pomoćne tvari benzilnog alkohola, koji se tijekom vremena može nakupiti i uzrokovati metaboličku acidozu (vidjeti i dio 4.2).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
In vitro ispitivanja pokazala su da setmelanotid ima mali potencijal za farmakokinetičke interakcije
povezane s enzimima citokroma P450 (CYP) i mali potencijal vezanja za proteine plazme.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni setmelanotida u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne štetne učinke u pogledu reproduktivne toksičnosti. Međutim, primjena setmelanotida u skotnih ženki kunića dovela je do majčina smanjenja konzumacije hrane, što je uzrokovalo embriofetalne učinke (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, IMCIVREE se ne smije početi uzimati tijekom trudnoće ili dok žena pokušava zatrudnjeti jer gubitak tjelesne težine tijekom trudnoće može naškoditi fetusu.
Ako je bolesnica koja uzima setmelanotid postigla stabilnu tjelesnu težinu i zatrudnjela, potrebno je razmisliti o nastavku liječenja setmelanotidom jer u nekliničkim podacima nije bilo dokaza o teratogenosti. Ako bolesnica koja uzima setmelanotid, i još uvijek gubi tjelesnu težinu, zatrudni, uzimanje setmelanotida treba prekinuti ili treba smanjiti dozu, istodobno prateći preporučeno dobivanje na težini tijekom trudnoće. Nadležni liječnik treba pažljivo pratiti tjelesnu težinu tijekom trudnoće bolesnice koja uzima setmelanotid.
Bolesnice koje su trudne treba upozoriti na mogući rizik od pomoćne tvari benzilnog alkohola (vidjeti
dio 4.4). Dojenje
Nije poznato izlučuje li se setmelanotid u majčino mlijeko. Nekliničko ispitivanje pokazalo je da se setmelanotid izlučuje u mlijeko dojećih štakorica. U plazmi dojene mladunčadi nisu otkrivene mjerljive koncentracije setmelanotida (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom IMCIVREE uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Bolesnice koje doje treba upozoriti na mogući rizik od pomoćne tvari benzilnog alkohola (vidjeti dio
4.4).
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učincima setmelanotida na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke u pogledu plodnosti.
IMCIVREE ne utječe ili samo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
zbog somnolencije.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su poremećaji hiperpigmentacije (66 %), reakcije na mjestu primjene injekcije (45 %), mučnina (36 %) i glavobolja (19 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave lijeka dobivene iz kliničkih ispitivanja i post-marketinškog praćenja navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, u skladu s definicijama učestalosti nuspojava definiranih kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).
Tablica 13. Nuspojave lijeka
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | ||
| Vrlo često | Često | Manje često | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | melanocitni nevus | - | displastični nevus |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | - | eozinofilija | - |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | - | - | poremećaj apetita, žeđ |
| Psihijatrijskiporemećaji | - | depresija, nesanica, poremećaj spolnog uzbuđivanja,pojačan libido | poremećaj spavanja, noćne more, smanjen libido |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja | omaglica | somnolencija, migrena, parosmija,disgeuzija |
| Poremećaji oka | - | - | promjena bojebjeloočnice |
| Poremećaji uha i | - | - | vrtoglavica |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | ||
| Vrlo često | Često | Manje često | |
| labirinta | |||
| Krvožilni poremećaji | - | - | navala vrućine |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | - | - | zijevanje, rinoreja,kašalj |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, povraćanje | proljev,bol u abdomenu, suha usta, dispepsija, konstipacija, gastroezofagealnarefluksna bolest, vjetrovi | distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, hipersekrecija sline |
| Poremećaji jetre i žuči | - | povišena razina alanin aminotransferaze | povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina bilirubina u krvi, povišena razina gama-glutamiltransferaze, povišena razina jetrenih enzima,povišena razina alkalne fosfataze u krvi |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | poremećajihiperpigmentacijea | svrbež, osip,suha koža, kožne lezije, alopecija | eritem, strije, hiperhidroza,stečena lipodistrofija, urtikarija, eksfolijacija kože, promjena boje kose,promjena boje noktiju,acanthosis nigricans |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | - | artralgija, bol u leđima, mialgija | mišićno-koštana bol, mišićni spazam,bol u ekstremitetima, povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | spontana erekcija penisab,pojačana erekcijab | vulvovaginalna nelagodac | poremećaj spolnog uzbuđivanja u ženac, bol u genitalnom području,nelagoda u genitalnompodručju,genitalni poremećaj u ženac,genitalna hiperestezija,dismenorejac |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu primjene injekcijea,umor | astenija, bol | nepodnošenje hladnoće ili vrućine,zimica, |
a Grupni pojam (vidjeti „Opis odabranih nuspojava” za cjelokupni popis obuhvaćenih pojmova).
b Nazivnik obuhvaća samo muškarce.
c Nazivnik obuhvaća samo žene.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Do reakcija na mjestu primjene injekcije došlo je u 45 % bolesnika liječenih setmelanotidom. Najčešće reakcije na mjestu primjene injekcije bile su eritem na mjestu primjene injekcije (26 %), pruritus na mjestu primjene injekcije (20 %), induracija mjesta primjene injekcije (15 %) i bol na mjestu primjene injekcije (15 %). Te su reakcije bile uglavnom blage, kratkotrajne i nisu napredovale ni dovele do prekida liječenja. Reakcije na mjestu primjene injekcije obuhvaćaju događaje povezane s mjestom primjene injekcije kao što su eritem, pruritus, edem, bol, induracija, stvaranje modrica, oticanje, krvarenje, preosjetljivost, hematom, nodul, promjena boje, iritacija, toplina na mjestu primjene, hipertrofija, masa i urtikarija.
Poremećaji hiperpigmentacije
Tamnjenje kože zabilježeno je u 66 % bolesnika liječenih setmelanotidom. Pojavilo se uglavnom unutar 2 – 3 tjedna od početka liječenja, nastavilo se tijekom trajanja liječenja i povuklo nakon prekida liječenja. Tamnjenje kože temelji se na mehanizmu koji je posljedica stimulacije receptora melanokortina 1 (MC1). Poremećaji hiperpigmentacije obuhvaćaju hiperpigmentaciju kože, promjenu boje kože, efelide, lentigo, pjege, melanodermu, poremećaj pigmentacije, solarni lentigo, mrlje boje bijele kave, pigmentaciju noktiju, pigmentaciju usana, pigmentaciju jezika, hiperpigmentaciju desni, promjenu boje desni i oralnu pigmentaciju.
Gastrointestinalne smetnje
Mučnina i povraćanje zabilježeni su u 36 %, odnosno 17 % bolesnika liječenih setmelanotidom. Mučnina i povraćanje su se uglavnom javljali na početku liječenja (unutar prvog mjeseca), bili su blagi i nisu doveli do prekida liječenja. Te su nuspojave bile privremene i nisu utjecale na suradljivost bolesnika u pogledu svakodnevne primjene preporučenih injekcija.
Erekcije penisa
Spontana erekcija penisa i produljena erekcija zabilježeni su u 14 %, odnosno 13 % muških bolesnika liječenih setmelanotidom; nijedan od tih bolesnika nije prijavio dugotrajne erekcije (dulje od 4 sata) koje bi zahtijevale hitnu medicinsku procjenu (vidjeti dio 4.4). Taj je učinak možda uzrokovan neuralnom stimulacijom receptora za melanokortin 4 (MC4).
Pedijatrijska populacija
Setmelanotidu je bio izložen ukupno 291 pedijatrijski bolesnik (n = 15 u dobi od 2 do manje od
6 godina, n = 98 u dobi od 6 do manje od 12 godina, n = 178 u dobi od 12 do manje od 18 godina).
Učestalost, vrsta i težina nuspojava bile su slične u populacijama odraslih i pedijatrijskih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi predoziranja setmelanotidom mogu obuhvaćati mučninu i erekciju penisa. U slučaju predoziranja potrebno je započeti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s kliničkim znakovima i simptomima bolesnika. U slučajevima predoziranja potrebno je redovito pratiti krvni tlak i frekvenciju srca tijekom 48 sati ili dok je to klinički važno.
Farmakološka svojstva - IMCIVREE 10 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: pripravci protiv pretilosti, isključujući dijetalne proizvode, anoreksici koji djeluju centralno, ATK oznaka: A08AA12
Mehanizam djelovanja
Setmelanotid je selektivni agonist receptora MC4. Receptori MC4 u mozgu sudjeluju u regulaciji gladi, sitosti i potrošnje energije. U bolestima signalnog puta MC4 receptora povezanima s nedovoljnom aktivacijom receptora MC4, smatra se da setmelanotid ponovno uspostavlja aktivnost puta receptora MC4 kako bi se smanjio osjećaj gladi i potaknuo gubitak tjelesne težine smanjenim unosom kalorija i povećanom potrošnjom energije.
Farmakodinamički učinci
Pigmentacija kože
Setmelanotid je selektivni agonist receptora MC4 sa smanjenom aktivnošću na receptoru MC1. Receptor MC1 eksprimira se na melanocitima, a njegova aktivacija dovodi do nakupljanja melanina i povećane pigmentacije kože neovisno o ultraljubičastom svjetlu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Imunogenost
Protutijela na lijek detektirana su manje često. Usto, protutijela na alfa-melanocit stimulirajući hormon (alfa-MSH) bila su često detektirana. Podaci su ograničeni u bolesnika s BBS-om, POMC-om, PCSK1 i nedostatkom LEPR-a. Nije opažen utjecaj tih protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost primjene.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Stečena hipotalamička pretilost
Ispitivanje 1 (RM-493-040)
Sigurnost i djelotvornost setmelanotida ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (u trajanju do 70 tjedana) u bolesnika u dobi od 4 i više godina s dijagnozom stečene hipotalamičke pretilosti zbog ozljede ili oštećenja hipotalamusa (indeks tjelesne mase [ITM]
≥ 30 kg/m² u odraslih; ≥ 95. percentila u pedijatrijskih bolesnika).
Analize djelotvornosti provedene su u 120 ključnih bolesnika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću. Nakon 52 tjedna zabilježeno je statistički i klinički značajno smanjenje srednje vrijednosti ITM-a i z-vrijednosti ITM-a u odnosu na početnu uz primjenu setmelanotida naspram placeba (tablica 14 i
slika 1).
Tablica 14. Smanjenje ITM-a nakon 52 tjedna od početka ispitivanja (ključna kohorta, mITT skup za analizu)
Parametar Statistika Setmelanotid N = 81
Placebo N = 39
Srednja vrijednost postotne promjene ITM-a
| Početna vrijednost | srednja vrijednost (SD) | 35,73 (9,17) | 36,78 (9,33) |
| Postotna promjena (%) | srednja vrijednost (SD) 95 % CIANCOVA LSM (SE) 95 % CI za LSM | -16,46 (14,03)(-19,56; -13,37)-16,51 (1,401)(-19,26; -13,76) | 3,29 (6,82)(1,11; 5,47)3,32 (1,984)(-0,57; 7,20) |
LSM razlika (SE) -19,83 (2,411)
95 % CI LSM razlike -24,55; -15,10
p-vrijednost < 0,0001
Analiza bolesnika koji su odgovorili na terapiju smanjenjem ITM-a
Odrasli bolesnici sa smanjenjem ITM-a za
≥ 5 % ili pedijatrijski bolesnici sa smanjenjem z-vrijednosti ITM-a za
≥ 0,2
Bolesnici sa smanjenjem ITM-a za ≥ 5 % od početne vrijednosti nakon 52 tjedna
procijenjeni % 95 % CI
razlika rizika (SE) razlika rizika 95 % CI p-vrijednost
procijenjeni % 95 % CI
razlika rizika (SE) razlika rizika 95 % CI p-vrijednost
82,73
74,13; 91,33
62,53 (7,393)
48,04; 77,02
< 0,0001
79,53
70,60; 88,47
69,07 (6,695)
55,95; 82,19
< 0,0001
20,90
8,01; 33,78
10,41
0,75; 20,07
Kratice: ANCOVA (engl. analysis of covariance) = analiza kovarijance; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; LSM (engl. least squared mean) = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata;
SD = standardna devijacija; mITT (engl. modified intention-to-treat) = modificirana populacija planirana za liječenje; SE
(engl. standard error) = standardna pogreška.
Slika 1. Srednja vrijednost postotne promjene ITM-a od početka ispitivanja po liječničkom
Setmelanotid Placebo
Setmelanotid 95 % CI Placebo 95 % CI
pregledu (ključna kohorta, mITT skup za analizu)
Srednja vrijednost % promjene ITM-a od početka ispitivanja
Početak 4. tjed. 12. tjed. 24. tjed. 32. tjed. 40. tjed. 48. tjed. 56. tjed. Kraj
Liječnički pregled
Glad je u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su mogli samostalno prijavljivati simptome procijenjena pomoću Upitnika dnevne gladi (engl. Daily Hunger Questionnaire) (11-stupanjska ljestvica: 0 = „uopće nisam gladan/na”, 10 = „najgladnije moguće”). Nakon 52 tjedna, setmelanotid je značajno smanjio prosječni tjedni najveći/najgori rezultat na ljestvici gladi (LSM −2,73 naspram −1,45; p = 0,0086) i prosječni rezultat na ljestvici gladi (LSM −2,85 naspram −1,40; p = 0,0016) naspram placeba. U kvalitativnim intervjuima, bolesnici mlađi od 12 godina (ili njihovi skrbnici) liječeni setmelanotidom dosljedno su navodili smanjenu glad.
Liječenje setmelanotidom naspram placeba dovelo je do poboljšanja mjera kvalitete života, općeg poboljšanja brojčanih vrijednosti kardiometaboličkih parametara kao što su krvni tlak, lipidi i glikemijski parametri i smanjenja opsega struka, što ide u prilog učinku setmelanotida na gubitak tjelesne težine i na glad.
Nedostatak POMC-a, uključujući PCSK1, i nedostatak LEPR-a
Sigurnost i djelotvornost setmelanotida za liječenje nedostatka POMC-a i LEPR-a utvrđene su u dva otvorena jednogodišnja ključna ispitivanja identičnog dizajna, a oba su imala dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje prekida primjene lijeka:
-
u ispitivanju 2 (RM-493-012) sudjelovali su bolesnici u dobi od 6 i više godina s genetički potvrđenim nedostatkom POMC-a (uključujući PCSK1)
-
u ispitivanju 3 (RM-493-015) sudjelovali su bolesnici u dobi od 6 i više godina s genetički potvrđenim nedostatkom LEPR-a.
U oba ispitivanja odrasli bolesnici imali ITM ≥ 30 kg/m2. Tjelesna težina u djece bila je
≥ 95. percentila, procijenjena na temelju dijagrama rasta.
Nakon titracije doze u trajanju od 2 tjedna do 12 tjedana slijedilo je razdoblje otvorenog liječenja od 10 tjedana. Na kraju razdoblja otvorenog liječenja, bolesnici koji su postigli gubitak tjelesne težine od najmanje 5 kg (ili najmanje 5 % ako je početna tjelesna težina bila < 100 kg) nastavili su sudjelovati u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju obustavljanja primjene lijeka u trajanju od
8 tjedana (4-tjedna primjena placeba i 4-tjedno liječenje setmelanotidom). Nakon razdoblja obustavljanja primjene lijeka bolesnici su ponovno započeli aktivno liječenje setmelanotidom u terapijskoj dozi u trajanju do 32 tjedna. Dvadeset i jedan bolesnik (10 u ispitivanju 2 te 11 u ispitivanju 3) liječen je barem godinu dana i uključen je u analize djelotvornosti.
Dodatni potkrepljujući podaci prikupljeni su u jednom ispitivanju koje je vodio ispitivač i u produžetku ispitivanja.
Ispitivanje 2 (RM-493-012)
U ispitivanju 2 mjeru primarnog ishoda postiglo je 80 % bolesnika s nedostatkom POMC-a, postigavši gubitak tjelesne težine ≥ 10 % nakon liječenja setmelanotidom u trajanju od godine dana, a 50 % bolesnika s nedostatkom POMC-a postiglo je nakon godine dana unaprijed definirano klinički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici gladi ≥ 25 % u odnosu na početnu vrijednost (tablica 15).
U ispitivanju 2 zabilježena je statistički značajna i klinički važna srednja vrijednost postotnog smanjenja tjelesne težine od 25,6 % u odnosu na početnu vrijednost. Promjene u osjećaju gladi za bolesnike u dobi od ≥ 12 godina procijenjene su nakon godinu dana na temelju odgovora za „najveću glad tijekom posljednja 24 sata” iz upitnika za bolesnike i njegovatelje koji se svakodnevno ispunjavao. U ispitivanju 2 zabilježena je statistički značajna i klinički važna srednja vrijednost postotnog smanjenja osjećaja gladi od 27,1 % u odnosu na početnu vrijednost, kao tjedni prosjek odgovora za „zadnja 24 sata" (tablica 16).
Kada je obustavljena primjena setmelanotida u bolesnika koji su izgubili na tjelesnoj težini tijekom razdoblja otvorenog 10-tjednog liječenja, ti su bolesnici dobili na tjelesnoj težini (slika 2), a srednja vrijednost rezultata na ljestvici gladi povećala se tijekom 4 tjedna primjene placeba.
Tablica 15. Udio bolesnika koji su u ispitivanju 2 nakon godinu dana postigli gubitak tjelesne težine od najmanje 10 % i udio bolesnika koji su postigli poboljšanje u pogledu svakodnevnog osjećaja gladi od najmanje 25 % u odnosu na početnu vrijednost
| Parametar | Statistika | |
| Bolesnici koji su nakon godinu dana postigli gubitaktjelesne težine od najmanje 10 % (N = 10) | n (%) | 8 (80,0) |
| 90 % CI1 | (49,31; 96,32) | |
| P-vrijednost2 | < 0,0001 | |
| Bolesnici koji su nakon godinu dana postigli poboljšanje u pogledu gladi od najmanje 25 % u odnosu na početnu vrijednost(N = 8) | n (%) | 4 (50,0) |
| 90 % CI1 | (19,29; 80,71) | |
| P-vrijednost1 | 0,0004 | |
| Napomena: Skup za analizu obuhvaća bolesnike koji su primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka i kojima jeprovedena najmanje jedna procjena na početku. | ||
-
Na temelju Clopper-Pearsonove (egzaktne) metode
-
Testiranje nulte hipoteze: proporcija = 5 %
Tablica 16. Postotna promjena tjelesne težine i osjećaja gladi u ispitivanju 2 nakon godinu dana
u odnosu na početnu vrijednost
| Parametar | Statistika | Tjelesna težina (kg) | Rezultat na ljestvici |
| (N = 9) | gladi1 (N = 7) | ||
| Početna vrijednost | Srednja vrijednost (SD) | 115,0 (37,77) | 8,1 (0,78) |
| Medijan | 114,7 | 8,0 | |
| Min, maks | 55,9; 186,7 | 7; 9 | |
| 1 godina | Srednja vrijednost (SD) | 83,1 (21,43) | 5,8 (2,02) |
| Medijan | 82,7 | 6,0 | |
| Min, maks | 54,5; 121,8 | 3; 8 | |
| Postotna promjena nakon godinu danau odnosu na početnu vrijednost (%) | Srednja vrijednost (SD) | -25,6 (9,88) | -27,06 (28,11) |
| Medijan | -27,3 | -14,29 | |
| Min, maks | -35,6; -2,4 | -72,2; -1,4 | |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata | -25,39 | -27,77 | |
| 90 % CI | (-28,80; -21,98) | (-40,58; -14,96) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | 0,0005 |
Napomena: Ova analiza obuhvaća bolesnike koji su tijekom razdoblja otvorenog liječenja od 12 tjedana primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka, kojima je provedena najmanje jedna procjena na početku i koji su pokazali gubitak tjelesne težine od ≥ 5 kg (ili 5 % tjelesne težine ako je početna tjelesna težina bila < 100 kg) te su nastavili s dvostruko slijepim, placebom kontroliranim razdobljem obustavljanja primjene lijeka.
1 Rasponi gladi od 0 do 10 na ljestvici sličnoj Likertovoj; 0 = nimalo ne osjećam glad i 10 = osjećam najveću glad. Rezultat na ljestvici gladi zabilježen je u dnevnik i izračunan je njegov prosjek kako bi se dobio tjedni rezultat za analizu.
Slika 2. Postotna promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost po posjetu
(Ispitivanje 2 [N = 9])
Ispitivanje 2 (POMC)
0
-5
Promjena tjelesne težine u %
-10
-15
-20
-25
-30
Vrijeme (u tjednima)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Ispitivanje 3 (RM-493-015)
U ispitivanju 3, mjeru primarnog ishoda postiglo je 46 % bolesnika s nedostatkom LEPR-a, postigavši gubitak tjelesne težine ≥ 10 % nakon liječenja setmelanotidom u trajanju od godinu dana, a 73 % bolesnika s nedostatkom LEPR-a postiglo je nakon godinu dana unaprijed definirano klinički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici gladi ≥ 25 % u odnosu na početnu vrijednost (tablica 17).
U ispitivanju 3 zabilježena je statistički značajna i klinički važna srednja vrijednost postotnog smanjenja tjelesne težine od 12,5 % u odnosu na početnu vrijednost. Promjene u osjećaju gladi za bolesnike u dobi od ≥ 12 godina procijenjene su nakon godinu dana na temelju odgovora za „najveću glad tijekom posljednja 24 sata” iz upitnika za bolesnike i njegovatelje koji se svakodnevno ispunjavao. U ispitivanju 3 zabilježena je statistički značajna i klinički važna srednja vrijednost postotnog smanjenja osjećaja gladi od 43,7 % u odnosu na početnu vrijednost, kao tjedni prosjek odgovora za „zadnja 24 sata" (tablica 18).
Kada je obustavljena primjena setmelanotida u bolesnika koji su izgubili na tjelesnoj težini tijekom razdoblja otvorenog 10-tjednog liječenja, ti su bolesnici dobili na tjelesnoj težini (slika 3), a srednja vrijednost rezultata na ljestvici gladi povećala se tijekom 4 tjedna primjene placeba.
Tablica 17. Udio bolesnika koji su u ispitivanju 3 nakon godinu dana postigli gubitak tjelesne težine od najmanje 10 % i udio bolesnika koji su postigli poboljšanje u pogledu svakodnevnog osjećaja gladi od najmanje 25 % u odnosu na početnu vrijednost
| Parametar | Statistika | |
| Bolesnici koji su nakon godinu dana postigli gubitaktjelesne težine od najmanje 10 % (N = 11) | n (%) | 5 (45,5) |
| 90 % CI1 | (19,96; 72,88) | |
| P-vrijednost2 | 0,0002 | |
| Bolesnici koji su nakon godinu dana postigli poboljšanje u pogledu gladi od najmanje 25 % u odnosu na početnu vrijednost(N = 11) | n (%) | 8 (72,7) |
| 90 % CI1 | (43,56; 92,12) | |
| P-vrijednost1 | < 0,0001 | |
| Napomena: Skup za analizu obuhvaća bolesnike koji su primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka i kojima jeprovedena najmanje jedna procjena na početku. | ||
-
Na temelju Clopper-Pearsonove (egzaktne) metode
-
Testiranje nulte hipoteze: proporcija = 5 %
Tablica 18. Postotna promjena tjelesne težine i gladi u ispitivanju 3 nakon godinu dana u odnosu
na početnu vrijednost
| Parametar | Statistika | Tjelesna težina (kg)(N = 7) | Rezultat na ljestvici gladi1(N = 7) |
| Početna vrijednost | Srednja vrijednost (SD) | 131,7 (32,6) | 7,0 (0,77) |
| Medijan | 120,5 | 7,0 | |
| Min, maks | 89,4; 170,4 | 6; 8 | |
| 1 godina | Srednja vrijednost (SD) | 115,0 (29,6) | 4,1 (2,09) |
| Medijan | 104,1 | 3,0 | |
| Min, maks | 81,7; 149,9 | 2; 8 | |
| Postotna promjena nakon godinu dana uodnosu na početnu vrijednost (%) | Srednja vrijednost (SD) | -12,5 (8,9) | -43,7 (23,69) |
| Medijan | -15,3 | -52,7 | |
| Min, maks | -23,3; 0,1 | -67, 0 | |
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjeg kvadrata | -12,47 | -41,93 | |
| 90 % CI | (-16,10; -8,83) | (-54,76; -29,09) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 |
Napomena: Ova analiza obuhvaća bolesnike koji su tijekom razdoblja otvorenog liječenja od 12 tjedana primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka, kojima je provedena najmanje jedna procjena na početku i koji su pokazali gubitak tjelesne težine od ≥ 5 kg (ili 5 % tjelesne težine ako je početna tjelesna težina bila < 100 kg) te su nastavili s dvostruko slijepim, placebom kontroliranim razdobljem obustavljanja primjene lijeka.
1 Rasponi gladi od 0 do 10 na ljestvici sličnoj Likertovoj; 0 = nimalo ne osjećam glad i 10 = osjećam najveću glad. Rezultat na ljestvici gladi zabilježen je u dnevnik i izračunan je njegov prosjek kako bi se dobio tjedni rezultat za analizu.
Slika 3. Postotna promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost po posjetu
(Ispitivanje 3 [N = 7])
Ispitivanje 3 (LEPR)
0
-2
Promjena tjelesne težine u %
-4
-6
-8
-10
-12
-14
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Vrijeme (u tjednima)
Bardet-Biedl sindrom
Ispitivanje 4 (RM-493-023)
Sigurnost i djelotvornost setmelanotida za liječenje bolesnika u dobi od 6 ili više godina s pretilošću zbog BBS-a ocijenjene su u jednogodišnjem kliničkom ispitivanju sa 14-tjednim placebom kontroliranim razdobljem (Ispitivanje 4 [RM-493-023]). Ispitivanje je uključilo bolesnike u dobi od 6 i više godina s pretilošću i BBS-om. Odrasli bolesnici imali su indeks tjelesne mase (ITM) od
≥ 30 kg/m². Pedijatrijski bolesnici imali su ITM ≥ 97. percentil za dob i spol prema grafikonu rasta.
Bolesnici koji su ispunjavali uvjete ušli su u 14-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja (1. razdoblje), nakon čega je uslijedilo 38-tjedno otvoreno razdoblje liječenja (2. razdoblje) u kojem su svi bolesnici primali setmelanotid. Kako bi se održala sljepoća kroz
2. razdoblje, titracija doze na fiksnu dozu od 3 mg provedena je tijekom prva 2 tjedna 1. razdoblja i 2. razdoblja. Trideset dva bolesnika liječeno je najmanje jednu godinu te su uključeni u analize djelotvornosti.
U ispitivanju 4 je 35,7 % bolesnika sa BBS-om u dobi od ≥ 12 godina i 46,7 % bolesnika sa BBS-om u dobi od ≥ 18 godina ispunilo primarnu mjeru ishoda, postižući gubitak težine od ≥ 10 % nakon godinu dana liječenja setmelanotidom (tablica 19). Učinak setmelanotida na tjelesnu težinu u bolesnika koje je ispitivač procijenio kao kognitivno oštećene bio je sličan onima koji nisu bili kognitivno oštećeni.
U ispitivanju 4, ~52 tjedna liječenja setmelanotidom rezultirala su klinički značajnim smanjenjem
z-vrijednosti indeksa tjelesne mase u 100 % bolesnika sa BBS-om mlađih od 12 godina, s dosljednim
rezultatima uočenima u bolesnika u dobi od 12 do manje od 18 godina. U bolesnika mlađih
od 18 godina, srednja vrijednost smanjenja z-vrijednosti indeksa tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost bila je 0,75, a srednja vrijednost smanjenja u odnosu na početnu vrijednost u postocima
95. percentila za indeks tjelesne mase za dob i spol bila je 17,3 %.
Bolesnici u dobi od 12 godina i stariji koji su mogli sami prijaviti svoju glad, bilježili su svoju maksimalnu dnevnu glad u dnevnik, što je zatim procijenjeno 2. stavkom Upitnika dnevne gladi. Glad je ocijenjena na ljestvici od 11 bodova, od 0 („uopće nisam gladan”) do 10 („najgladnije moguće”).
Za Ispitivanje 4 navedena je statistički i klinički značajna srednja vrijednost postotnog smanjenja s
početne vrijednosti u 1. godini za najveću/najgoru glad od 30,5 % (tablica 20).
Tablica 19. Tjelesna težina (kg) – udio svih bolesnika, bolesnika sa BBS-om u dobi od
≥ 12 godina i bolesnika sa BBS-om u dobi od ≥ 18 godina koji su postigli najmanje 10 % gubitka tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u 1. godini (Ispitivanje 4 [potpuni skup podataka za analizu])
| Parametar | Statistika1 | Bolesnici ≥ 12 godina | Bolesnici ≥ 18 godina |
| Bolesnici koji postižu gubitakod najmanje 10 % u 1. godini | N | 28 | 15 |
| % | 35,7 | 46,7 | |
| 95 % CI1 | (18,6; 55,9) | (21,3; 73,4) | |
| p-vrijednost | 0,0002 | 0,0003 | |
| 1 Procijenjeni %, 95 %-tni interval pouzdanosti i p-vrijednost temelje se na Rubinovom pravilu. P-vrijednost jejednostrana i uspoređena s alfa = 0,025. | |||
Tablica 20. Dnevne ocjene gladi – promjena u odnosu na početnu vrijednost u 1. godini kod svih bolesnika i bolesnika sa BBS-om u dobi od ≥ 12 godina (Ispitivanje 4 [potpuni skup podataka za analizu])
| Vremenska točka | Statistika | Bolesnici≥ 12 godina |
| Početna vrijednost | N | 14 |
| Srednja vrijednost (SD) | 6,99 (1,893) | |
| Medijan | 7,29 | |
| Min, Max | 4,0; 10,0 | |
| 52. tjedan | N | 14 |
| Srednja vrijednost (SD) | 4,87 (2,499) | |
| Medijan | 4,43 | |
| Min, Max | 2,0; 10,0 | |
| Promjena u 52. tjednu | N | 14 |
| Srednja vrijednost (SD) | -2,12 (2,051) | |
| Medijan | -1,69 | |
| Min, Max | -6,7; 0,0 | |
| 95 % CI1 | -3,31; -0,94 | |
| p-vrijednost 1 | 0,0010 | |
| % promjene | N | 14 |
| u 52. tjednu | Srednja vrijednost (SD) | -30,45 (26,485) |
| Medijan | -25,00 | |
| Min, Max | -77,0; 0,0 | |
| 95 % CI1 | -45,74; -15,16 | |
| p-vrijednost 1 | 0,0004 |
Vremenska točka Statistika Bolesnici
≥ 12 godina
Kratice: CI = interval pouzdanosti; Max = maksimum; Min = minimum; SD = standardna devijacija.
1 95 % CI i p-vrijednost temeljeni su na Rubinovom pravilu; p-vrijednost je jednostrana.
Napomena: Početna vrijednost je posljednja procjena prije početka primjene setmelanotida u obje studije. Napomena: Upitnik dnevne gladi ne daje se bolesnicima od < 12 godina ili bolesnicima s kognitivnim oštećenjem prema procjeni ispitivača.
U prilog učinku setmelanotida na mršavljenje, došlo je do općih brojčanih poboljšanja kardiometaboličkih parametara, kao što su krvni tlak, lipidi, glikemijski parametri i opseg struka.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje 5 (RM-493-033)
Sigurnost i djelotvornost setmelanotida za liječenje bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina s pretilošću zbog nedostatka POMC-a i LEPR-a ili zbog BBS-a ocijenjene su u jednogodišnjem, otvorenom nekontroliranom ispitivanju (Ispitivanje 5 [RM-493-033]). Ispitivanje je uključilo bolesnike u dobi od 2 do manje od 6 godina koji su na početku imali ITM ≥ 97. percentila za dob i spol prema grafikonu rasta i tjelesnu težinu od najmanje 15 kg.
Pogodni bolesnici ušli su u ispitivanje i primali su setmelanotid. Ispitivanje je uključilo 12 bolesnika i toliko ih je bilo uključeno u analize djelotvornosti. S obzirom na ustroj ispitivanja i malu veličinu uzorka, rezultate analize djelotvornosti treba pažljivo razmatrati.
U ispitivanju 5 je 85,7 % bolesnika s nedostatkom POMC-a ili LEPR-a i 80,0 % bolesnika s BBS-om ispunilo primarnu mjeru ishoda, postigavši smanjenje z-vrijednosti indeksa tjelesne mase za ≥ 0,2 nakon 1 godine liječenja setmelanotidom (tablica 21). Srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti indeksa tjelesne mase do one u 52. tjednu iznosila je -25,597 % u bolesnika s nedostatkom POMC-a ili LEPR-a i -9,719 % u bolesnika s BBS-om (tablica 22).
Tablica 21. Z-vrijednost ITM-ja – udio svih bolesnika, bolesnika s nedostatkom POMC-a ili LEPR-a, bolesnika s BBS-om u dobi od 2 do manje od 6 godina koji su nakon 1 godine postigli smanjenje z-vrijednosti ITM-a za najmanje 0,2 u odnosu na početnu vrijednost (Ispitivanje 5 [populacija za procjenu sigurnosti primjene])
| Parametar | Statistika1 | Bolesnici s nedostatkom POMC-a ili LEPR-a(n = 7) | Bolesnici s BBS-om (n = 5) | Ukupno (N = 12) |
| Bolesnici koji su postigli smanjenje z-vrijednosti ITM-a za najmanje 0,2nakon 1 godine | N | 6 | 4 | 10 |
| % | 85,7 | 80,0 | 83,3 | |
| 95 % CI1 | (54,1; 100) | (28,4; 99,5) | (58,7; 99,8) | |
| 1 Dvostrani 95 % CI izračunan je Clopper-Pearsonovom metodom. | ||||
Tablica 22. Postotna promjena ITM-a nakon 1 godine u odnosu na početnu vrijednost
(Ispitivanje 5 [populacija za procjenu sigurnosti primjene])
| Bolesnici s | Bolesnici s | Ukupno | ||
| nedostatkom | BBS-om | (N = 12) | ||
| POMC-a ili | (n = 5) | |||
| LEPR-a(n = 7) | ||||
| Parametar | Statistika | % | % | % |
| Početna vrijednost | N | 7 | 5 | 12 |
| Srednja vrijednost(SD) | 34,347 (7,0673) | 23,716 (3,5184) | 29,918 (7,8559) | |
| Medijan | 32,196 | 22,986 | 28,670 | |
| Min, maks | 25,99; 42,54 | 19,31; 29,04 | 19,31; 42,54 | |
| Stvarna promjena nakon 1 godine uodnosu na početnu vrijednost | N | 6 | 5 | 11 |
| Srednja vrijednost(SD) | -8,250 (3,2392) | -2,363 (2,1579) | -5,574 (4,0697) | |
| Medijan | -9,237 | -2,191 | -4,940 | |
| Min, maks | -11,16; -2,65 | -4,94; 0,58 | -11,16; 0,58 | |
| Postotna promjena nakon 1 godine uodnosu na početnu vrijednost (%) | N | 6 | 5 | 11 |
| Srednja | -25,597 | -9,719 (8,8383) | -18,380 | |
| vrijednost(SD) | (11,4911) | (12,8851) | ||
| 95 % CI1 | (-37,66; -13,54) | (-20,69; 1,26) | (-27,04; -9,72) | |
| Medijan | -23,237 | -8,978 | -21,624 | |
| Min, maks | -39,28; -8,24 | -21,62; 2,54 | -39,28; 2,54 |
1 Dvostrani 95 % CI izračunan uz Studentovu t-distribuciju.
U ispitivanju 5, ~52 tjedna liječenja setmelanotidom rezultirala su klinički značajnim smanjenjem
z-vrijednosti indeksa tjelesne mase za -5,185 u bolesnika s nedostatkom POMC-a ili LEPR-a i -1,331 u bolesnika s BBS-om. Srednja vrijednost smanjenja postotka 95. percentila indeksa tjelesne mase za dob i spol u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -47,595 % u bolesnika s nedostatkom POMC-a ili LEPR-a i -14,462 % u bolesnika s BBS-om.
U kliničkim ispitivanjima, 116 bolesnika od onih liječenih setmelanotidom bilo je u dobi od 2 do manje od 18 godina na početku ispitivanja (21 bolesnik s nedostatkom POMC-a, PCSK1 ili LEPR-a, 33 bolesnika s BBS-om i 62 bolesnika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću). Djelotvornost i sigurnost u tih mlađih bolesnika pokazale su trend sličan onom opaženom u starijih bolesnika u ispitivanju, s dokazanim naizgled značajnim smanjenjem indeksa tjelesne mase u bolesnika u dobi do 2 do manje od 6 godina s nedostatkom POMC-a, PCSK1 ili LEPR-a ili s BBS-om. U bolesnika koji još nisu završili rast, tijekom razdoblja ispitivanja opažen je trend prema odgovarajućem napredovanju u pubertetskom razvoju kao i povećanje visine.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja primjene setmelanotida u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje teka i općih poremećaja ishrane (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Srednje vrijednosti Cmax,ss, AUCtau i najniže koncentracije setmelanotida u stanju dinamičke ravnoteže za dozu od 3 mg primijenjenu supkutano inače zdravim dobrovoljcima s pretilošću (N = 6) jedanput dnevno tijekom 12 tjedana iznosile su 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml odnosno 6,77 ng/ml. Koncentracije setmelanotida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su u roku od 2 dana davanjem dnevne doze od 1 – 3 mg setmelanotida. Akumulacija setmelanotida u sistemskoj cirkulaciji pri doziranju jedanput dnevno tijekom 12 tjedana iznosila je približno 30 %. Vrijednosti AUC i Cmax setmelanotida povećale su se proporcionalno nakon supkutane primjene višestrukih doza u predloženom rasponu doza (1 – 3 mg).
Analiza skupa farmakokinetičkih podataka obuhvatila je 513 ispitanika iz 12 ispitivanja. Populaciju je činilo 330 ispitanika s bolestima povezanima sa signalnim putem receptora MC4, 102 ispitanika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću i 81 ispitanik koji nije imao niti bolest povezanu sa signalnim putem receptora MC4 ni stečenu hipotalamičku pretilost. Od tih je ispitanika dobiveno 8837 opažanja, od čega se u 8501 uzorku mogla kvantitativno odrediti koncentracija setmelanotida. Farmakokinetički podaci većinom su dobiveni od 314 odraslih osoba (u dobi od 18 i više godina, 5332 kvantificirana opažanja) i 122 adolescenta (u dobi od 12 do manje od 18 godina, 2258 kvantificiranih opažanja). Taj skup podataka također je obuhvatio 64 djece u dobi od 6 do manje od 12 godina i 13 djece u dobi od 2 do manje od 6 godina (778 odnosno 133 kvantificiranih opažanja).
Apsorpcija
Nakon supkutane injekcije setmelanotida, koncentracije setmelanotida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže polako su se povećavale i dosegle maksimalne koncentracije pri medijanu tmax od 8,0 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primjene setmelanotida nije ispitivana u ljudi. Procjena interindividualne varijabilnosti (CV %) u konačnom modelu populacijske farmakokinetike iznosila je 28,6 % (CL/F).
U odraslih s normalnom bubrežnom funkcijom, simulacije su pokazale malo veću izloženost u bolesnika sa stečenom hipotalamičkom pretilošću u usporedbi s bolesnicima s drugim bolestima povezanima sa signalnim putem receptora MC4 kad su primali istu dozu. Međutim, ta razlika u izloženosti bila je posredovana uglavnom razlikama u tjelesnoj težini; bolesnici iste tjelesne težine imali su u osnovi istu izloženost setmelanotidu bez obzira na uzrok bolesti.
Distribucija
Pomoću modela populacijske farmakokinetike procijenjeno je da srednja vrijednost prividnog volumena distribucije setmelanotida nakon supkutane primjene setmelanotida 3 mg jedanput dnevno iznosi 75,2 l. Vezanje setmelanotida na proteine ljudske plazme iznosi 79,1 %.
In vitro pokusi pokazuju da setmelanotid nije supstrat transportera OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ili OCT2.
In vitro podaci pokazuju da nije vjerojatno da je setmelanotid supstrat za P-gp ili BCRP. Biotransformacija
Čini se da setmelanotid ne metaboliziraju hepatički mikrosomi ili hepatociti, ni mikrosomi bubrega, štakora, majmuna ili čovjeka.
Eliminacija
Efektivni poluvijek eliminacije (t½) setmelanotida bio je približno 11 sati. Pomoću modela populacijske farmakokinetike procijenjeno je da ukupni prividni klirens setmelanotida u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene 3 mg jedanput dnevno iznosi 7,19 l/h.
Otprilike 39 % primijenjene doze setmelanotida izlučeno je urinom u nepromijenjenom obliku tijekom 24-satnog intervala doziranja nakon supkutane primjene 3 mg jedanput dnevno.
Linearnost/nelinearnost
Vrijednosti AUC i Cmax setmelanotida povećale su se približno linearno s dozom nakon supkutane primjene višestrukih doza u rasponu od 0,5 mg do 7 mg.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Setmelanotid je ocijenjen u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do manje od 18 godina). Simulacije iz analiza populacijske farmakokinetike upućuju na nešto višu izloženost u mlađih bolesnika (koji imaju i manju tjelesnu težinu) i podupiru režim doziranja u bolesnika u dobi od 2 i više godina.
Starija populacija
Dostupni podaci u malom uzorku starijih bolesnika u dobi od 65 ili više godina ukazuju da nema značajnih promjena u izloženosti setmelanotidu s povećanjem dobi. Međutim, ti su podaci previše ograničeni da bi se mogli donijeti konačni zaključci.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička analiza pokazala je 12 %, 26 % i 49 % niži klirens (CL/F) setmelanotida u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom.
Nedostatak POMC-a, uključujući PCSK1, nedostatak LEPR-a ili BBS
Nisu potrebne prilagodbe doze za bolesnike s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] od 60 – 89 ml/min/1,73 m²) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od
30 – 59 ml/min/1,73 m²). Prilagođavanje doze preporučuje se za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 – 29 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 4.2). Setmelanotid se ne smije davati bolesnicima s terminalnom bubrežnom bolešću (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 4.2).
Stečena hipotalamička pretilost
Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim (eGFR od 60 – 89 ml/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega. Prilagođavanje doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim (eGFR od
30 – 59 ml/min/1,73 m²) ili teškim (eGFR od 15 – 29 ml/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Setmelanotid se ne smije davati bolesnicima s terminalnom bubrežnom bolešću (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Setmelanotid je stabilan u hepatocitima ljudi, štakora i majmuna; stoga nije provedeno ispitivanje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Setmelanotid se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Tjelesna težina
CL/F setmelanotida razlikovao se s obzirom na tjelesnu težinu u skladu s fiksnim alometrijskim
odnosom.
Spol
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici setmelanotida na temelju spola.
Farmaceutski podaci - IMCIVREE 10 mg/ml
natrijeva sol N-(karbonil-metoksipolietilenglikol 2000)-1,2-distearoil-glicero-3-fosfoetanolamina (mPEG-2000-DSPE)
karmelozanatrij manitol
fenol
benzilni alkohol dinatrijev edetat voda za injekcije
kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije se miješati s drugim lijekovima.
3 godine
Nakon prvog otvaranja
28 dana ili do isteka roka valjanosti (ovisno o tome što je prije). Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni dokazana je za razdoblje od 28 dana pri 2 °C – 30 ° C.
S mikrobiološkog stajališta, nakon otvaranja lijek se može čuvati najviše 28 dana pri temperaturi od 2 °C – 30 °C. Vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, ne višoj od 30 °C, do 30 dana.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
2R višedozna bočica od prozirnog stakla tipa I, s brombutilnim čepom i aluminijskom kapicom.
Pakiranja sadrže:
-
1 višedoznu bočicu
-
10 višedoznih bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Lijek IMCIVREE potrebno je izvaditi iz hladnjaka otprilike 15 minuta prije primjene. Kao drugu mogućnost, bolesnici mogu zagrijati lijek prije primjene tako da bočicu lagano valjaju između dlanova 60 sekundi.
Lijek IMCIVREE potrebno je pregledati prije svakog ubrizgavanja, a otopina se ne smije
upotrebljavati ako je zamućena ili sadrži čestice.
Ako je lijek IMCIVREE izložen temperaturama > 30 °C, treba ga baciti i ne smije se upotrebljavati.
Za svaku injekciju uvijek uzmite novu štrcaljku kako biste spriječili kontaminaciju. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.