Oncaspar 750 U/ml prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici i imunomodulirajući lijekovi, ostala antineoplastici, ATK oznaka: L01XX24

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja L-asparaginaze je enzimsko cijepanje aminokiseline L-asparagina na aspartatnu kiselinu i amonijak. Smanjenje razine L-asparagina u krvi rezultira inhibicijom sinteze proteina, sinteze DNK i sinteze RNK, naročito u leukemijskim blastima koji ne mogu sintetizirati L-asparagin, pa stoga prolaze apoptozu.

Za razliku od toga, normalne stanice sposobne su sintetizirati L-asparagin i na njih slabije utječe njegovo brzo smanjenje tijekom liječenja enzimom L-asparaginazom. PEGilacija ne mijenja enzimatska svojstva L-asparaginaze, no utječe na farmakokinetiku i imunogenost enzima.

Farmakodinamički učinci

Antileukemijski učinak L-asparaginaze povezan je sa stalnim padom razine L-asparagina u krvi i cerebrospinalnoj tekućini (eng. cerebrospinal fluid, CSF). Farmakodinamički (PD) učinak lijeka Oncaspar ocijenjen je nakon intramuskularne (Ispitivanje CCG-1962) i intravenske primjene (AALL07P4).

U Ispitivanju CCG-1962 PD učinak lijeka Oncaspar ocijenjen je kroz serijsko mjerenje asparagina u serumu (n=57) i CSF-u (n=50) novodijagnosticiranih pedijatrijskih bolesnika sa ALL standardnog rizika koji su primili tri intramuskularne doze lijeka Oncaspar (2500 jedinica/m²BSA), jednu tijekom indukcije i dvije tijekom faze kasne intenzifikacije liječenja.Smanjenje serumske koncentracije asparagina bilo je vidljivo do 4. dana nakon prve doze indukcije i doseglo je vidljivu najnižu vrijednost do 10. dana nakon doze. Serumske koncentracije asparagina od približno 1 µM održale su se približno 3 tjedna. Koncentracija asparagina pala je na <3 µM kada je aktivnost asparaginaze iznosila >0,1 U/ml. Vrijednost asparagina u CSF-u od 2,3 µM prije liječenja pala je na 1,1 µM 7. dana i 0,6 µM 28. dana indukcije (vidjeti Kliničku djelotvornost i sigurnost).

U Ispitivanju AALL07P4, PD učinak lijeka Oncaspar ocijenjen je u 47 ocjenjivih ispitanika s ALL-om prekursora B-limfocita visokog rizikakoji su primili intravensku dozu lijeka Oncaspar od 2500 U/m² BSA (površine tijela) tijekom faza indukcije i konsolidacije. Koncentracije L-asparagina u plazmi smanjile su se na vrijednosti ispod granice kvantifikacije za procjenu unutar 24 sata nakon doze indukcijske i prve doze konsolidacijske faze terapije lijekom Oncaspar i smanjenje se održalo približno dva tjedna. Koncentracije asparagina u CSF-u smanjene su do 4. dana nakon doze indukcije i uglavnom ih nije bilo moguće otkriti do 18. dana nakon doziranja.

Na temelju rezultata iz ta dva ispitivanja, doza od 2500 U/m² BSA (površine tijela) lijeka Oncaspar uz intramuskularnu (CCG-1962) i intravensku (AALL07P4) primjenu omogućuje održavanje smanjenja L-asparagina približno dva tjedna nakon doziranja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Oncaspar procijenjena je na temelju tri klinička ispitivanja koja su koristila Oncaspar otopinu za injekciju/infuziju u prvoj liniji liječenja ALL-a: Ispitivanje CCG-1962 na bolesnicima s ALL-om standardnog rizika, Ispitivanje AALL07P4 na bolesnicima s ALL-om visokog rizika; Ispitivanje DFCI 11-001 uključivalo je bolesnike s ALL-om standarnog i ALL-om visokog rizika.

Djelotvornost lijeka Oncaspar za ALL u bolesnika s relapsno/refraktornom bolešću i anamnezom prethodne kliničke alergijske reakcije na nativnu L-asparaginazu iz E. coli temeljila se na uzorku od 94 bolesnika iz šest otvorenih ispitivanja [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 i ASP-001C/003C].

Prva linija (bolesnici s ALL-om koji nisu preosjetljivi na nativnu L-asparaginazu iz E. coli) Sigurnost i djelotvornost lijeka Oncaspar procijenjena je u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju (Ispitivanje CCG-1962). U ovom

ispitivanju 118 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 9 godina, kojima prethodno nije bio liječen

ALL standardnog rizika, randomizirano je 1:1 u skupinu koja je uzimala Oncaspar ili nativnu L-asparaginazu iz E. coli u sklopu kombinirane terapije. Oncaspar je primijenjen intramuskularno pri dozi od 2500 U/m² BSA 3. dana četverotjedne faze indukcije i 3. dan svake od dvije osmotjedne faze kasne intenzifikacije. Nativna L-asparaginaza iz E. coli primijenjena je intramuskularno pri dozi

od 6000 U/m² BSA tri puta tjedno u ukupno 9 doza tijekom indukcije i ukupno 6 doza tijekom svake od faza kasne intenzifikacije.

Primarno određivanje djelotvornosti temeljeno je na dokazu sličnog pada razine asparagina (opsega i trajanja) u skupinama na lijeku Oncaspar i nativnoj L-asparaginazi iz E. coli. Cilj specifičan za ovaj plan ispitivanja bio je postizanje pada razine asparagina do serumske koncentracije ≤1 µM. Udio bolesnika s ovom razinom pada bio je sličan u dvije ispitivane skupine tijekom sve 3 faze liječenja u vremenskim točkama određenima u planu ispitivanja.

U svim fazama liječenja, koncentracije asparagina u serumu smanjile su se u roku od 4 dana od prve doze asparaginaze u fazi liječenja i ostale su niske otprilike 3 tjedna u obje skupine, one na lijeku Oncaspar i na nativnoj L-asparaginazi iz E. coli. Serumske koncentracije asparagina tijekom faze indukcije prikazane su na slici 1. Uzorci pada razine serumskog asparagina u dvije faze kasne intenzifikacije slične su uzroku pada razine serumskog asparagina u fazi indukcije.

Slika 1: Srednja vrijednost (± standardna pogreška) razine serumskog asparagina tijekom faze indukcije u Ispitivanju CCG-1962

Nativna L-asparaginaza iz E. coli

Oncaspar^®

100,0

10,0

1,0

0,1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Napomena: Oncaspar (2500 jedinica/m² BSA intramuskularno) primijenjen je 3. dana četverotjedne faze indukcije. Nativna L-asparaginaza iz E. coli (6000 jedinica/m² BSA intramuskularno) primijenjena je 3 puta tjedno u 9 doza tijekom indukcije.

Koncentracije asparagina u cerebrospinalnoj tekućini određene su u 50 bolesnika tijekom faze indukcije. Razine asparagina u cerebrospinalnoj tekućini smanjile su se od srednje koncentracije prije liječenja od 3,1 µM na 1,7 µM na 4. ± 1 dan, odnosno na 1,5 µM na 25. ± 1 dan nakon primjene lijeka Oncaspar. Ti su rezultati bili slični onima zabilježenima u skupini liječenoj nativnom

L-asparaginazom iz E. coli.

Preživljenje bez pojave događaja (engl. event-free survival, EFS) u skupinama na lijeku Oncaspar i nativnoj L-asparaginazi iz E. coli sažeto je u Tablici 2, Ispitivanje CCG-1962 nije bilo namijenjeno procjeni razlika u stopama EFS-a.

Tablica 2: Stopa preživljenja bez pojave događaja u 3., 5. i 7. godini (Ispitivanje CCG-1962)

U Ispitivanju CCG-1962 najčešće nuspojave bile su infekcije, uključujući dvije infekcije opasne po život (1 bolesnik u svakoj skupini). Općenito je incidencija i vrsta nuspojava 3. i 4. stupnja bila slična između dvije liječene skupine. Dva bolesnika u skupini na lijeku Oncaspar imala su alergijske reakcije tijekom faze kasne intenzifikacije (engl. delayed intensification, DI) DI br.1 (alergijska reakcija 1. stupnja i koprivnjača 3. stupnja).

Provedeno je pilot ispitivanje za novodijagnosticirane bolesnike u dobi od 1 do 31 godina s ALL-om prekursora B-limfocita visokog rizika (Ispitivanje AALL07P4). To je bilo otvoreno, kontrolirano, randomizirano ispitivanje koje je uspoređivalo ispitivanu pegiliranu asparaginaze (ispitivani lijek) i lijek Oncaspar kao komponente kemoterapije s više lijekova u prvoj liniji liječenja ALL-a. Kriteriji za leukocite bili su: b) Dob 1-10 godina: leukociti ≥ 50 000/μl; b) Dob 10-30 godina: bilo koji broj leukocita ;c) Prije liječenja steroidima: bilo koji broj leukocita. Bolesnici nisu smjeli prethodno primiti citotoksičnu kemoterapiju uz iznimku steroida i intratekalnog citarabina. U ispitivanje je uključeno ukupno 166 bolesnika; 54 bolesnika randomizirana su u skupinu koja je primala 2500 U/m² BSA lijeka Oncaspar, a 111 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ispitivanu pegiliranu asparaginazu. Oncaspar je primijenjen intravenski u dozi od 2500 jedinica/m² BSA tijekom faza indukcije, konsolidacije, kasne intenzifikacije i međuodržavanja u bolesnika oboljelih od ALL-a visokog rizika koji su primali augumentiranu terapiju Berlin-Frankfurt-Munster. Postotak bolesnika u skupini liječenoj lijekom Oncaspar s ocjenjivim negativnim statusom (<0,1% stanica leukemije u koštanoj srži) minimalne ostatne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD) 29. dana indukcije iznosio je 80% (40/50). U 4. godini, preživljenje bez pojave događaja (EFS) i ukupno preživljenje (OS) u skupini liječenoj lijekom Oncaspar bili su 81,8% [95% CI 62,9-91.7%] odnosno 90,4% [95% CI 78,5-95,9%]. Sveukupno, u skupini koja je primala Oncaspar stopa učestalosti reakcija preosjetljivosti svih stupnjeva bila je 5,8%, anafilaktičkih reakcija 19,2% i pankreatitisa 7,7%. Stopa učestalost febrilne neutropenije 3. stupnja ili većeg bila je 15,4%.

Ispitivanje DFCI 11-001, koje provodi Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), je u tijeku, aktivno je kontrolirano, randomizirano, multicentrično ispitivanje intravenske ispitivane pegilirane asparaginaze u odnosu na Oncaspar, u djece i adolescenata u dobi od 1 do <22 godine s novodijagnosticiranim ALL-om liječenih terapijskom okosnicom DFCI ALL konzorcija. Randomizirano je ukupno

239 bolesnika, od toga je 237 liječeno ispitivanim lijekom (146 muškog i 91 ženskog spola), od toga, 119 bolesnika (115 s dijagnozom ALL-a) liječeno je lijekom Oncaspar 2500 U/m². Terapija je primijenjena tijekom indukcije (7. dan) i svaka 2 tjedna u ukupno 30 tjedana postindukcijske terapije. Randomizacija bolesnika stratificirana je na temelju rizične skupine (standardni/visok/vrlo visok rizik), uključujući B- i T-stanični ALL. Postotak bolesnika u skupini lijeka Oncaspar s ocjenjivom niskom razinom minimalne ostatne bolesti na kraju indukcije (<0,001 bolesti koja se može otkriti) na

32. dan iznosio je 87,9% (80/91). Jednogodišnje preživljenje bez događaja (EFS) iznosilo je 98,0 [95% CI 92,3, 99,5]; jednogodišnje ukupno preživljenje (OS) iznosilo je 100 [95% CI 100, 100] u ispitivanju.

Bolesnici s ALL-om preosjetljivi na nativnu L-asparaginazu iz E. coli

Šest otvorenih ispitivanja procjenjivalo je Oncaspar u relapsnim/refraktornim hematološkim bolestima. U tim je ispitivanjima ukupno 94 bolesnika s dijagnozom akutne limfoblastične leukemije (ALL) i anamnezom prethodne kliničke alergijske reakcije na nativnu L-asparaginazu iz E. coli bilo izloženo lijeku Oncaspar. Jedan bolesnik primio je doze lijeka Oncaspar od 250 i 500 jedinica/m² BSA intravenski. Ostali bolesnici liječeni su s 2000 ili 2500 U/m² BSA primijenjeno intramuskularno ili intravenski. Bolesnici su primali Oncaspar kao jedini lijek ili u kombinaciji s kemoterapijom s više lijekova. Sveukupno, iz pet analiziranih ispitivanja temeljenih na 65 bolesnika oboljelih od ALL-a izloženih lijeku Oncaspar na temelju najvećeg terapijskog odgovora tijekom cijelog ispitivanja, u 30 je bolesnika primijećena potpuna remisija (46%), u 7 bolesnika djelomična remisija (11%) a hematološka poboljšanja kod 1 bolesnika (2%). U drugom ispitivanju u kojem je sudjelovalo

29 preosjetljivih bolesnika oboljelih od ALL-a izloženih lijeku Oncaspar, procijenjen je odgovor

11 bolesnika u fazi indukcije. Od tog broja, 3 su bolesnika (27%) postigla potpunu remisiju, 1 bolesnik (9%) djelomičnu remisiju, 1 bolesnik (9%) je imao hematološko poboljšanje, a 2 bolesnika (18%) terapijsku djelotvornost. Terapijska djelotvornost definirana je kao kliničko poboljšanje koje nije ispunilo kriterije ostalih blagotvornih ishoda. Tijekom faze održavanja procjenjivano je 19 bolesnika, od kojih je 17 bolesnika (89%) postiglo potpunu remisiju, a 1 bolesnik (5%) terapijsku djelotvornost.

Farmakokinetička svojstva lijeka Oncaspar temeljila se na aktivnosti asparaginaze mjerene putem enzimskog testa nakon intramuskulane (CCG-1962) i intravenske (AALL07P4, DFCI 11-001) primjene.

U Ispitivanju CCG-1962, srednja vrijednost aktivnosti asparaginaze dosegla je vrhunac od 1 U/ml

5. dana nakon injekcije. Srednja vrijednost poluvijeka nakon apsorpcije iz mjesta injekcije iznosila je 1,7 dana, a poluvijek eliminacije 5,5 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže i klirens procijenjeni su na 1,86 l/m², odnosno 0,169 l/m² dnevno.

U Ispitivanju AALL07P4, farmakokinetički (PK) parametri nakon jedne 2500 U/m² intravenske doze tijekom indukcije izračunati su PK analizom bez uključivanja odjeljaka iz sekvencijalnih uzoraka plazme i opisani u Tablici 3 (vidjeti dio 5.1). C^max i AUC lijeka Oncaspar imali su niže vrijednosti u muškaraca, ispitanika s većim ITM-om i ispitanicima s >10 godina. Tijekom indukcije, nakon jedne intravenske doze lijeka Oncaspar 2500 U/m², aktivnost asparaginaze ≥0,1 U/ml održana je do 18 dana nakon doze u 95,3% ispitanika.

Tablica 3: Farmakokinetički parametri nakon jedne intravenske doze lijeka Oncaspar

2500 U/m² BSA tijekom indukcije (N=47; Ispitivanje AALL07P4)

* N=47 ocjenjivih ispitanika.

† Medijan (10., 90. percentil).

ǂ N= 46 ocjenjivih ispitanika.

U ispitivanju DFCI 11-001, provedene su ocjene aktivnosti asparaginaze nakon jedne intravenozne doze lijeka Oncaspar 2500 U/m² BSA tijekom indukcije i svaka dva tjedna tijekom postindukcije (vidjeti dio 5.1). Tijekom indukcije aktivnosti asparaginaze u plazmi ≥0,1 U/ml održana je u 93,5% ispitanika 18 dana nakon primjene. Tijekom postindukcijske faze, najniža vrijednost aktivnosti asparaginaze iznad 0,4 U/ml održana je u 100% ispitanika od 7. tjedna do 25. tjedna. Ti rezultati pokazuju da, kada se primjenjuje Oncaspar 2500 U/m² BSA kao jedna doza i ponovljena doza svaka dva tjedna, klinički relevantna aktivnost asparaginaze održava se tijekom cijelog intervala doziranja (odnosno, dva tjedna).

Bolesnici s novodijagnosticiranim ALL-om primili su jednu intramuskularnu injekciju lijeka Oncaspar (2500 U/m² BSA) ili nativne asparaginaze iz E. coli (25000 U/m² BSA) ili iz Erwinije (25000 U/m² BSA). Poluvijek eliminacije lijeka Oncaspar iz plazme statistički je značajno duži (5,7 dana) od poluvijekova eliminacije iz plazme nativnih asparaginaza iz E. coli (1,3 dana) i Erwinije (0,65 dana). Neposredna stanična smrt leukemijskih stanica in vivo, izmjerena fluorescencijom rodamina, bila je ista za sva tri pripravka koji sadrže L-asparaginazu.

Bolesnici oboljeli od ALL-a s nekoliko relapsa liječeni su lijekom Oncaspar ili nativnom asparaginazom iz E. coli kao dio indukcijske terapije. Oncaspar je primjenjivan u intramuskularnoj dozi od 2500 U/m² BSA 1. i 15. dana indukcije. Srednji poluvijek lijeka Oncaspar u plazmi bio je 8 dana u bolesnika bez preosjetljivosti (AUC 10,35 U/ml/dan), odnosno 2,7 dana u preosjetljivih bolesnika (AUC 3,52 U/ml/dan).

Posebne populacije

Kontrolirana ispitivanja nisu ustrojena za formalno ocjenjivanje farmakokinetike lijeka Oncaspar u posebnim populacijama. Ocjenjivanje populacijske farmakokinetike za lijek Oncaspar temeljeno na podacima dobivenim iz ispitivanja AALL07P4 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) i CCG-1962 (i.m.) identificiralo je da se klirens (linearni i zasićeni) povećao približno proporcionalno s BSA, a da se volumen distribucije povećao nešto proporcionalnije s BSA. U ovoj analizi nisu identificirane statistički značajne razlike u PK karakteristikama između muškaraca i žena.

Nije ocijenjen utjecaj oštećenja bubrega i jetre na PK lijeka Oncaspar. Budući da je pegasparaza protein visoke molekularne težine, ne izlučuje se putem bubrega pa se ne predviđa promjena farmakokinetike lijeka Oncaspar u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Budući da su protelitički enzimi odgovori za metabolizam lijeka Oncaspar široko rasprostranjeni u tkivima, točna uloga jetre nije poznata: međutim, ne očekuje se da će ikakvo smanjenje jetrene funkcije predstavljati klinički relevantne probleme u primjeni lijeka Oncaspar.

Nema podataka koji se odnose na starije bolesnike.

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev klorid

saharoza

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) kloridna kiselina (za prilagodbu pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica:

3 godine.

Rekonstituirana otopina

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom 24 sata ispod 25 °C. S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka odgovornost su korisnika.

Razrijeđena otopina

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom 48 sati pri 2 °C-8 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika, a to uobičajeno nije dulje od 24 sata pri 2 °C-8 °C, osim ako je rekonstitucija/ razrjeđivanje provedeno kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Za uvjete čuvanja rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka vidjeti dio 6.3.

Bočica (kremeno staklo tipa I) s čepom od klorobutil elastomera, zatvorena aluminijskim prstenom od 20 mm, koja sadrži 3750 U pegaspargaze.

1 bočica u pakiranju.

i druga rukovanja lijekom

Ovaj lijek može uzrokovati nadražaj uslijed doticaja. Praškom se stoga mora naročito oprezno rukovati i primjenjivati ga. Udisanje pare i doticaj s kožom i sluznicama, naročito očiju, mora se izbjegavati; ako lijek dođe u kontakt s očima, kožom ili sluznicom, odmah isperite s puno vode najmanje

15 minuta.

Oncaspar se primjenjuje intravenski ili intramuskularno nakon rekonstitucije lijeka. Prašak se mora rekonstituirati s 5,2 ml vode za injekcije prije primjene (vidjeti dio 4.2).

Upute za rukovanje

1. Osoblje treba obučiti o načinu rukovanja i prijenosu lijeka (trudnice treba izuzeti od rada s ovim lijekom).

2. Mora se koristiti aseptička tehnika.

3. Potrebno je slijediti postupke za pravilno rukovanje antineoplasticima.

4. Pri rukovanju lijekom Oncaspar preporučuje se korištenje jednokratnih rukavica i zaštitne odjeće.

5. Sve stavke za primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, trebaju se staviti u vrećice za

zbrinjavanje otpada visokog rizika za spaljivanje pri visokim temperaturama.

Rekonstitucija

1. 5,2 ml vode za injekcije injicira se u bočicu pomoću štrcaljke i igle od 21 gauge.

2. Bočicu treba nježno vrtjeti dok se prašak ne rekonstituira.

3. Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica. Nemojte

   upotrijebiti ako je rekonstituirana otopina mutna ili ako se stvorio talog. Nemojte protresati.

4. Otopinu treba iskoristiti unutar 24 sata nakon rekonstitucije ako se čuva ispod 25 °C.

Primjena

1. Parenteralne lijekove prije primjene treba pregledati kako ne bi sadržavali vidljive čestice, smije se koristiti samo bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica.

2. Lijek treba primijeniti intravenski ili intramuskularno. Otopinu treba primijeniti polako.

Za intramuskularnu injekciju volumen ne smije prekoračiti 2 ml u djece i adolescenata te 3 ml u odraslih.

Za intravensku primjenu, rekonstituiranu otopinu treba razrijediti u 100 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-tne otopine glukoze.

Razrijeđena otopina može se davati tijekom 1 do 2 sata zajedno s infuzijom natrijeva klorida od 9 mg/ml ili 5%-tne otopine glukoze koja je već u tijeku. Tijekom primjene lijeka Oncaspar nemojte za infuziju drugih lijekova koristiti istu intravensku liniju (vidjeti dio 4.2).

Otopinu treba iskoristiti odmah nakon razrjeđivanja. Ako neposredna primjena nije moguća, razrijeđena otopina može se čuvati na temperaturi od 2 °C-8 °C do 48 sati (vidjeti dio 6.3).

Zbrinjavanje

Oncaspar je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.