• Za uvođenje i održavanje opće anestezije, u kombinaciji s hipnoticima, gdje je to prikladno.

• Kao dodatak lokalnoj ili regionalnoj anesteziji

• Za anesteziju i analgeziju u hitnoj medicinskoj pomoći.

• Kod intubacije zbog teškog napadaja astme (status asthmaticus) u kombinaciji s mišićnim relaksansom, ako druge određene mjere nisu bile uspješne.

• Za analgeziju kod umjetne ventilacije (intubacija).

  Napomena:

  U dječjoj kirurgiji i hitnoj medicinskoj pomoći esketamin se obično koristi kao monoterapija. U ostalim indikacijama preporučuje se kombinacija s hipnoticima.

Doziranje

Za indukciju opće anestezije daje se 0,5 do 1 mg esketamina/kg tjelesne mase intravenski ili 2 do 4 mg esketamina/kg tjelesne mase intramuskularno. Za održavanje anestezije po potrebi se ubrizgava pola početne doze, obično svakih 10-15 minuta.

Osim u obliku injekcije, esketamin se može primijeniti u obliku kontinuirane infuzije u dozi od 0,5-3 mg/kg tjelesne mase na sat. U slučaju višestrukih ozljeda (politrauma) i u bolesnika s lošim općim stanjem potrebno je smanjenje doze.

U svrhu dopune regionalnoj anesteziji po potrebi se daje 0,125 do 0,25 mg esketamina/kg tjelesne mase na sat, u obliku intravenske infuzije.

U svrhu analgezije kod umjetnog disanja (intubirani bolesnici na intenzivnoj skrbi) obično se daje 0,25 mg esketamina/kg tjelesne mase u obliku bolus injekcije, s naknadnom kontinuiranom infuzijom u dozi od 0,2 - 0,5 (do 1,5) mg esketamina/kg tjelesne mase na sat uz istodobnu primjenu benzodiazepina.

U svrhu analgezije u hitnoj medicinskoj pomoći daje se 0,25 - 0,5 mg esketamina/kg tjelesne mase i.m., odnosno 0,125 - 0,25 mg esketamina/kg tjelesne mase polako i.v.

Prilikom intubacije u slučaju teške akutne astme (Status asthmaticus) intravenski se ubrizgava 0,5 do 1 mg/kg, po potrebi 2,5 mg esketamina/kg tjelesne mase.

Kad se esketamin primjenjuje kao trajna infuzija za analgeziju pri umjetnom disanju, trajanje primjene ne smije prekoračiti 4 do 6 tjedana.

Način primjene

Esgamda se primjenjuje u obliku spore injekcije intravenski ili intramuskularno. Esgamda se može po potrebi naknadno ubrizgati ili dati u obliku infuzije.

Za infuziju se može koristiti nerazrijeđena ili prethodno razrijeđena otopina. Za razrjeđivanje otopine za infuziju prikladna je izotonična otopina natrijevog klorida ili otopina za infuziju s 5% glukoze. Za analgosedaciju se primjenjuje npr. 20 ml lijeka Esgamda 25 mg/ml (500 mg esketamina) razrijeđenog s 30 ml fiziološke otopine ili 30 ml 5% otopine glukoze za infuziju tako da se infuzijska pumpa (perfuzor) potpuno napuni.

Alternativno, infuzijska pumpa se može napuniti s 50 ml nerazrijeđene Esgamda 25 mg/ml otopine za injekcije (1 250 mg esketamina). Količinom esketamina koju treba primijeniti upravlja se pomoću infuzijske pumpe.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Lijek Esgamda kao narkotik smije primjenjivati samo liječnik s iskustvom u području anestezije ili hitne medicine.

Esketamin se primjenjuje kao anestetik ako bolesnik prethodna 4 sata do 6 sati nije uzimao hranu i piće osim vode.

Ne postoje zapažanja u vezi s reakcijama na prestanak primjene nakon kontinuirane infuzije.

Esgamda se ne smije primjenjivati:

• kada postoji preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• kod bolesnika u kojih bi povišenje krvnog tlaka ili intrakranijalnog tlaka predstavljalo ozbiljan rizik;

• ako je hipertenzija loše regulirana ili se ne liječi (arterijska hipertenzija - sistolički/dijastolički krvni tlak iznad 180/100 mmHg u mirovanju);

• u slučajevima preeklampsije i eklampsije

• u bolesnika s neliječenom ili nedovoljno liječenom hipertireozom

• u situacijama koje zahtijevaju opušteni miometrij maternice (npr. moguća ruptura maternice, prolaps pupčane vrpce);

• kada se primjenjuje kao jedini anestetik u bolesnika s manifestnim ishemijskim srčanim bolestima.

Esketamin se treba koristiti s posebnim oprezom:

• u bolesnika s nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda u posljednjih 6 mjeseci

• u bolesnika sa srčanom insuficijencijom

• u bolesnika s povišenim intrakranijalnim tlakom, osim uz primjereno umjetno disanje, te ozljedama ili bolestima središnjeg živčanog sustava, budući da je zabilježen porast cerebrospinalnog tlaka tijekom primjene ketamina

• u bolesnika s teškim mentalnim poremećajima uključujući i poremećajima u anamnezi

• u bolesnika s povišenim očnim tlakom (npr. glaukom), perforirajućim ozljedama očiju te u vezi s pregledima ili operacijama oka, gdje ne smije doći do povišenog očnog tlaka

• kod operacije gornjih dišnih putova

• u bolesnika pod kroničnim ili akutnim utjecajem alkohola.

  Esketamin se metabolizira u jetri i za prestanak kliničkih učinaka potreban je klirens jetre. Prijavljeni su abnormalni testovi funkcije jetre u vezi s esketaminom, posebno u bolesnika nakon dulje uporabe (> 3 dana) ili zlouporabe. Produljeno vrijeme djelovanja može se pojaviti u bolesnika s cirozom ili drugim vrstama poremećaja jetre. U ovih bolesnika treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

  Visoke doze i brza i.v. injekcija može rezultirati resiratornom depresijom.

  Pri ruci moraju biti uređaji za intubaciju i ventilaciju jer nije moguće u potpunosti isključiti aspiraciju i postoji mogućnost respiratorne depresije.

  Atropin treba primijeniti profilaktički kako bi se spriječilo povećano lučenje sline.

  Ako se esketamin koristi ambulantno, potrebno je osigurati stalni nadzor pacijenta sve do otpuštanja iz ambulante.

  Stalno praćenje srčane funkcije tijekom operacije potrebno je u bolesnika s hipertenzijom ili srčanom dekompenzacijom.

  U kirurškim zahvatima koji uključuju visceralne bolove, esketamin treba nadopuniti mišićnim relaksansom, dodatnom analgezijom, kontroliranom ventilacijom i primjenom dušikovog oksida/kisika.

  U slučaju trovanja alkoholom, pri primjeni lijeka Esgamda potreban je poseban oprez.

  Kod bolesnika s poznatim teškim napadima angine pektoris u anamnezi, potreban je poseban oprez pri primjeni lijeka Esgamda.

  Ako se esketamin koristi kod pacijenta koji su podvrgnuti terapiji elektrošokovima, moraju se slijediti osnovna načela te terapije (nadomještanje volumena, dovod kisika). Poseban oprez potreban je u

  teškim stanjima šoka s teško mjerljivim ili nemjerljivim krvnim tlakom.

  U dijagnostičkim i terapijskim zahvatima u području gornjih dišnih putova mogu se pojaviti hiperrefleksija i laringospazam, osobito u djece. Stoga tijekom zahvata na farinksu, larinksu ili bronhijalnom stablu može biti potrebno opuštanje mišića s odgovarajućim umjetnim disanjem.

  Ako se esketamin koristi ambulantno, bolesnik treba ići kući isključivo u pratnji i sljedeća 24 sata ne smije konzumirati alkohol.

  Rizik od psihičkih reakcija tijekom razdoblja oporavka može se značajno smanjiti dodatnom primjenom benzodiazepina (vidjeti dijelove 4.8).

  Dugoročna primjena

  U bolesnika koji su uzimali ketamin tijekom duljeg razdoblja zabilježeni su slučajevi cistitisa, uključujući hemoragijski cistitis, akutnog oštećenja bubrega, hidronefroze i poremećaja mokraćovoda, posebice u slučaju zloupotrebe ketamina. (Te neželjene reakcije razvile su se u bolesnika dugoročno liječenih ketaminom tijekom razdoblja od 1 mjeseca do nekoliko godina). Slični učinci mogu se javiti pri zloupotrebi lijekova s esketaminom.

  U bolesnika koji su dulje primjenjivali lijek (dulje od 3 dana) zabilježena je i pojava hepatotoksičnosti.

  Zlouporaba lijekova i ovisnost

  Postoje izvješća o zlouporabi lijekova s ketaminom. Ta izvješća upućuju da ketamin uzrokuje niz simptoma, među ostalim ponovno proživljavanje prijašnjih emocionalnih stanja, halucinacije, disforiju, anksioznost, nesanicu ili dezorijentiranost. Prijavljeni su neželjeni učinci: vidjeti dio

  „Dugoročna primjena”. Slični učinci mogu se javiti i pri zloupotrebi lijekova s esketaminom. Ovisnost o esketaminu i tolerancija mogu se razviti, posebno u osoba kod kojih već postoje ili ih imaju u anamnezi.

  Stoga esketamin treba s oprezom propisivati i primjenjivati samo pod nadzorom liječnika. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena kontraindicirana je u sljedećim slučajevima:

• u kombinaciji s derivatima ksantina (npr. aminofilin, teofilin) može doći do snižavanja praga za nastanak konvulzija. Stoga se istodobna primjena treba izbjegavati.

• Esketamin se ne smije koristiti s ergometrinom.

  Istodobna primjena dopuštena je uz oprez u sljedećim slučajevima:

• tijekom istodobne primjene s esketaminom unos hormona štitnjače i izravnih ili neizravnih simpatomimetika te vazopresina, mogu dovesti do arterijske hipertenzije i tahikardije. To treba imati na umu u slučaju istovremenog davanja s lijekom Esgamda.

• u kombinaciji sa sredstvima za spavanje, posebno benzodiazepinima ili antipsihoticima, nuspojave se smanjuju, ali se učinci esketamina produljuju.

• barbiturati i opijati mogu produljiti vrijeme buđenja u kombinaciji s esketaminom.

• anestetičko djelovanje halogeniranih ugljikovodika (npr. halotan, izofluran, desfluran, sevofluran) pojačava se kada se daje s esketaminom, tako da smanjene doze halogeniranih ugljikovodika mogu biti dovoljne.

• pri istovremenoj primjeni esketamina i halotana može postojati povećani rizik od poremećaja srčanog ritma uz dodatno davanje epinefrina.

• učinak određenih relaksansa mišića (depolarizirajući, npr. suksametonij, ili nedepolarizirajući, npr. pankuronij) može se produljiti.

• poznato je da diazepam produljuje poluvijek racemičnog ketamina i njegov farmakodinamički učinak. Stoga će možda biti potrebna prilagodba doze esketamina.- kod istodobne primjene

  esketamina i vazopresina primijećen je porast krvnog tlaka.

• općenito, inhibitori CYP3A4 uzrokuju smanjenje hepatičkog klirensa. To dovodi do povećanih koncentracija supstrata CYP3A4 u plazmi, poput esketamina. Istodobna primjena esketamina s lijekovima koji inhibiraju enzim CYP3A4 može zahtijevati smanjenje doze esketamina kako bi se postigao željeni klinički učinak.

• općenito, induktori CYP3A4 povećavaju hepatički klirens. To dovodi do smanjenih koncentracija supstrata CYP3A4 u plazmi, poput esketamina. Istodobna primjena esketamina s lijekovima koji induciraju enzim CYP3A4 može zahtijevati povećanje doze esketamina kako bi se postigao željeni klinički učinak.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni esketamina u trudnica. Studije na životinjama pokazale su

reproduktivnu toksičnost u vezi s kognitivnim učincima (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Esketamin se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako se nakon pažljivog razmatranja ne ocijeni da korist za majku premašuje moguću opasnost za dijete.

Esketamin prelazi placentarnu barijeru i može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčadi ako se koristi tijekom poroda.

Dojenje

Esketamin prelazi u majčino mlijeko, ali čini se da je učinak na dijete malo vjerojatan kada se koriste terapijske doze.

Esketamin može umanjiti sposobnost reagiranja. To treba uzeti u obzir kad je potrebna pozornost, kao što je sudjelovanje u prometu.

Bolesnici ne smiju aktivno sudjelovati u prometu, rukovati strojevima ili raditi bez sigurnog uporišta najmanje 24 sata nakon anestezije esketaminom.

Bolesnik bi trebao otići kući samo u pratnji druge osobe.

Općenito, nuspojave ovise o dozi i brzini injekcije i spontano su reverzibilne.

Psihijatrijske nuspojave i nuspojave koje se odnose na središnji živčani sustav češće su kada se esketamin daje kao jedini anestetik.

Podaci o učestalosti nuspojava temelje se na sljedećim kategorijama: Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100, <1/10)

Manje često (≥ 1/1 000, <1/100) Rijetko (≥ 1/10 000, <1/1 000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

1 Ako se esketamin daje kao jedini anestetik, do 30% bolesnika može razviti reakcije ovisne o dozi.

2 Incidencija ovih događaja može se znatno smanjiti ako se dodatno daju benzodiazepini.

* U slučaju dulje primjene ((>3 dana) ili zlouporabe lijekova.

Protumjere u slučaju nuspojava

Ako se daju visoke doze i brza intravenska injekcija, treba računati na zastoj disanja, koji treba ukloniti potpomognutim umjetnim disanjem sve dok se ne vrati dovoljno spontano disanje.

Davanje hipnotika, konkretno benzodiazepina ili neuroleptika, ublažava nuspojave lijeka Esgamda. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Primjenom više od 25 uobičajenih doza anestetika očekuju se simptomi koji ugrožavaju vitalne funkcije.

Klinički simptomi predoziranja su konvulzije, srčana aritmija i zastoj disanja.

Zastoj disanja mora se ukloniti potpomognutim ili kontroliranim umjetnim disanjem do povrata zadovoljavajućeg spontanog disanja.

Grčeve treba liječiti intravenskom primjenom diazepama. Ako liječenje diazepamom ne rezultira zadovoljavajućim odgovorom, preporučuje se primjena fenitoina ili fenobarbitala.

Trenutno nije poznat nijedan specifični antidot.