AQUIPTA 10 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AQUIPTA 10 mg
Lijek AQUIPTA indiciran je za profilaksu migrene u odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.
Doziranje
Preporučena doza je 60 mg atogepanta jedanput na dan. Tablete se mogu uzimati s obrokom ili bez njega.
Propuštena doza
Bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim se sjeti. Ako se dozu zaboravi uzeti cijeli dan, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Prilagodbe doze
Prilagodbe doze kod istodobne primjene određenih lijekova navedene su u tablici 1 (vidjeti dio 4.5).
Tablica 1: Prilagodbe doze s obzirom na interakcije
| Prilagodbe doze | Preporučena doza jedanput na dan |
| Jaki inhibitori CYP3A4 | 10 mg |
| Jaki inhibitori OATP | 10 mg |
Posebne populacije
Starije osobe
Modeli populacijske farmakokinetike upućuju na to da između osoba starije i mlađe dobi nema klinički značajnih farmakokinetičkih razlika. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starije dobi.
Oštećenje bubrežne funkcije
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [CLcr]
15 – 29 ml/min) i u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) (CLcr < 15 ml/min), preporučena doza iznosi 10 mg jedanput na dan. Poželjno je da bolesnici s ESRD-om koji se podvrgavaju intermitentnoj dijalizi uzimaju lijek AQUIPTA nakon dijalize.
Oštećenje jetrene funkcije
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije primjenu atogepanta treba izbjegavati.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost atogepanta u djece (mlađe od 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek AQUIPTA namijenjen je za peroralnu primjenu. Tablete je potrebno progutati cijele i ne smije ih se lomiti, drobiti ili žvakati.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, dispneju, osip, pruritus, urtikariju i edem lica, prijavljene su kod primjene lijeka AQUIPTA (vidjeti dio 4.8). Najozbiljnije reakcije pojavile su
se unutar 24 sata od prve primjene, međutim, neke reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti nekoliko dana nakon primjene. Bolesnike je potrebno upozoriti na simptome povezane s preosjetljivošću. Ako dođe do reakcije preosjetljivosti, potrebno je prekinuti liječenje lijekom AQUIPTA i uvesti odgovarajuću terapiju.
Oštećenje jetrene funkcije
Primjena atogepanta se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
AQUIPTA tablete od 10 mg sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
AQUIPTA tablete od 60 mg sadrže 31,5 mg natrija po tableti, što odgovara 1,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Inhibitori CYP3A4
Jaki inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir) mogu značajno povećati sistemsku izloženost atogepantu. Istodobna primjena atogepanta i itrakonazola, rezultirala je povećanom izloženošću atogepantu u zdravih ispitanika (Cmax za 2,15 puta i AUC za 5,5 puta) (vidjeti dio 4.2). Ne očekuje se da će promjene u izloženosti atogepantu pri istodobnoj primjeni sa slabim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 biti klinički značajne.
Inhibitori prijenosnika
Inhibitori polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) (npr. rifampicin, ciklosporin, ritonavir) mogu značajno povećati sistemsku izloženost atogepantu. Istodobna primjena atogepanta i jedne doze rifampicina rezultirala je povećanom izloženošću atogepantu u zdravih ispitanika (Cmax za 2,23 puta i AUC za 2,85 puta) (vidjeti dio 4.2).
Lijekovi koji se često istodobno primjenjuju
Istodobna primjena atogepanta s komponentama oralnih kontraceptiva etinilestradiolom i levonorgestrelom, paracetamolom, naproksenom, sumatriptanom ili ubrogepantom nije rezultirala značajnim farmakokinetičkim interakcijama ni atogepanta ni istodobno primijenjenih lijekova.
Istodobna primjena s famotidinom ili esomeprazolom nije rezultirala klinički značajnim promjenama izloženosti atogepantu.
Trudnoća
Podaci o primjeni atogepanta u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti atogepant tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Farmakokinetički podaci nakon primjene jednokratne doze pokazali su minimalan prijenos atogepanta u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2).
Nema podataka o učincima atogepanta na dojenče ni o učincima atogepanta na proizvodnju mlijeka.
Treba razmotriti razvojne i zdravstvene koristi dojenja zajedno s kliničkom potrebom majke za liječenjem atogepantom te svim mogućim štetnim učincima atogepanta ili osnovne bolesti majke na dojenče.
Plodnost
Nema podataka o učinku atogepanta na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da primjena atogepanta utječe na plodnost ženki i mužjaka (vidjeti dio 5.3).
Atogepant ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u nekih bolesnika može uzrokovati somnolenciju. Bolesnici trebaju biti oprezni prije upravljanja vozilima i rada sa strojevima dok ne budu razumno sigurni da atogepant ne utječe negativno na te aktivnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost je procijenjena u kliničkim ispitivanjima u 2657 bolesnika s migrenom koji su primili najmanje jednu dozu atogepanta. Od tih je bolesnika njih 1225 bilo izloženo atogepantu najmanje 6 mjeseci, a 826 bolesnika bilo je izloženo 12 mjeseci.
U 12-tjednim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, 678 bolesnika primalo je najmanje jednu dozu atogepanta od 60 mg jedanput na dan, a 663 bolesnika primalo je placebo.
Najčešće zabilježene nuspojave lijeka bile su mučnina (9 %), konstipacija (8 %) i umor/somnolencija (5 %). Nuspojave su većinom bile blage ili umjerene težine. Nuspojava koja je najčešće dovela do prestanka primjene bila je mučnina (0,4 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, s time da su najučestalije nuspojave navedene prve. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko
(< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave zabilježene uz primjenu atogepanta
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji imunološkog sustava | nepoznato | preosjetljivost (npr. anafilaksija, dispneja, osip, pruritus, urtikarija, edem lica) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | često | smanjeni apetit |
| Poremećaji probavnog sustava | često | mučnina,konstipacija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | umor/somnolencija |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Pretrage | često | smanjena tjelesna težina* |
| manje često | povišen ALT/AST** |
* Definirano u kliničkim ispitivanjima kao smanjenje tjelesne težine za najmanje 7 % u bilo kojem trenutku.
** Slučajevi povećanja vrijednosti ALT-a/AST-a (definirano kao ≥ 3 × gornje granice normalne vrijednosti) vremenski povezani s primjenom atogepanta zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima, uključujući i slučajeve s potencijalno pozitivnim dechallenge-om u anamnezi, s povlačenjem u roku od 8 tjedana od prestanka uzimanja lijeka. Međutim, ukupna učestalost povećanja vrijednosti jetrenih enzima u skupini koja je primala atogepant bila je slična onoj u skupini koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima, atogepant se primjenjivao kao jednokratna doza do 300 mg i višekratne doze do 170 mg jedanput na dan. Nuspojave su bile slične onima pri nižim dozama i nisu ustanovljene nikakve specifične toksičnosti. Nema poznatog antidota za atogepant. Liječenje predoziranja treba uključivati opće mjere potpornog liječenja uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika.
Farmakološka svojstva - AQUIPTA 10 mg
Farmakoterapijska skupina: analgetici, antagonisti peptida povezanog s genom za kalcitonin (CGRP), ATK oznaka: N02CD07
Mehanizam djelovanja
Neklinička ispitivanja vezanja na receptor i in vitro funkcionalna ispitivanja upućuju na to da farmakološki učinci atogepanta uključuju više od jednog tipa receptora. Atogepant pokazuje afinitet za nekoliko receptora iz obitelji kalcitoninskih/CGRP (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) receptora. S obzirom na klinički značajne koncentracije slobodnog atogepanta u plazmi (Cmax > 20 nM za dozu od 60 mg) i činjenicu da se smatra da su receptori CGRP-a i amilina-1 uključeni u patofiziologiju migrene, inhibitorni učinci atogepanta na te receptore (vrijednost Ki 26 pM odnosno 2,4 nM) mogu biti klinički značajni. Međutim, točan mehanizam djelovanja atogepanta u profilaksi migrene tek se treba utvrditi.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Atogepant je procijenjen za profilaksu migrene u dva pivotalna ispitivanja primjene u cijelom spektru migrene, i u kroničnoj i epizodnoj migreni. U ispitivanje epizodne migrene (ADVANCE) bili su uključeni bolesnici koji su prema Međunarodnoj klasifikaciji glavobolje (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD) zadovoljavali kriterije za dijagnozu migrene s aurom ili bez aure. U ispitivanje kronične migrene (PROGRESS) bili su uključeni bolesnici koji su prema ICHD-u također zadovoljavali kriterije za kroničnu migrenu. Iz oba ispitivanja isključeni su bolesnici koji su unutar šest mjeseci prije probira imali infarkt miokarda, moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku.
Epizodna migrena
Atogepant je procijenjen za profilaksu epizodne migrene (4 do 14 dana s migrenom mjesečno) u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ADVANCE). Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je primala lijek AQUIPTA u dozi od 60 mg (N = 235) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 223) jedanput na dan tijekom 12 tjedana.
Bolesnicima je prema potrebi bila dopuštena primjena lijekova za akutnu terapiju glavobolje (tj. triptana, derivata ergotamina, nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a), paracetamola i
opioida). Istodobna primjena lijekova koji djeluju na signalni put CGRP-a nije bila dopuštena ni za akutno ni za preventivno liječenje migrene.
Razdoblje 12-tjednog dvostruko slijepog ispitivanja završilo je ukupno 88 % bolesnika. Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 42 godine (raspon: od 18 do 73 godine), 4 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije, 89 % bile su žene, a 83 % bijelci. Srednja vrijednost učestalosti migrene na početku ispitivanja iznosila je približno 8 dana s migrenom mjesečno i bila je slična u obje terapijske skupine.
Primarna mjera ishoda djelotovornosti bila je promjena srednje vrijednosti broja dana s migrenom mjesečno (DMM) tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja u odnosu na početak ispitivanja. Sekundarne mjere ishoda, kontrolirane za multiplicitet, uključivale su promjenu srednje vrijednosti broja dana s glavoboljom mjesečno u odnosu na početak ispitivanja, promjenu srednje vrijednosti broja dana uzimanja akutne terapije mjesečno u odnosu na početak ispitivanja, udio bolesnika koji su postigli najmanje 50 %-tno smanjenje srednje vrijednosti DMM-a (3-mjesečni prosjek) u odnosu na početak ispitivanja i nekoliko mjera ishoda kojima se procjenjivalo funkcioniranje prema procjeni bolesnika. Statistički značajni rezultati pokazali su se za primarne i sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uz primjenu lijeka AQUIPTA u usporedbi s placebom u ispitivanju ADVANCE, kao što je sažeto prikazano u tablici 3.
Tablica 3: Mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju ADVANCE
| AQUIPTA 60 mgN = 226 | Placebo N = 216 | |
| Broj dana s migrenom mjesečno (DMM) tijekom 12 tjedana | ||
| Početak ispitivanja | 7,8 | 7,5 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početakispitivanja | -4,1 | -2,5 |
| Razlika u odnosu na placebo | -1,7 | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |
| Broj dana s glavoboljom mjesečno tijekom 12 tjedana | ||
| Početak ispitivanja | 9,0 | 8,5 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početak ispitivanja | -4,2 | -2,5 |
| Razlika u odnosu na placebo | -1,7 | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |
| Broj dana uzimanja akutne terapije mjesečno tijekom 12 tjedana | ||
| Početak ispitivanja | 6,9 | 6,5 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početak ispitivanja | -3,8 | -2,3 |
| Razlika u odnosu na placebo | -1,4 | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |
| ≥ 50 %-tni odgovor u DMM-u tijekom 12 tjedana | ||
| % ispitanika s odgovorom | 59 | 29 |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 3,55 (2,39; 5,28) | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |
Slika 1 prikazuje srednju vrijednost promjene DMM-a u odnosu na početak u ispitivanju ADVANCE. U bolesnika liječenih lijekom AQUIPTA u dozi od 60 mg jedanput na dan, srednje vrijednosti
smanjenja DMM-a tijekom razdoblja liječenja od 12 tjedana u odnosu na početak bile su veće nego u bolesnika koji su primali placebo. Unutar prvog 4-tjednog intervala, primjena lijeka AQUIPTA u dozi od 60 mg jedanput na dan u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo rezultirala je značajnim smanjenjem srednje vrijednosti broja dana s migrenom mjesečno u odnosu na početak ispitivanja.
Promjena broja dana s migrenom mjesečno u odnosu na početak ispitivanja (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata ± standardna pogreška)
Slika 1: Promjena broja dana s migrenom mjesečno u odnosu na početak u ispitivanju ADVANCE
Početak 1. ‒ 4. tjedan 5. ‒ 8. tjedan 9. ‒ 12. tjedan Placebo AQUIPTA 60 mg jedanput na dan
Dugoročna djelotvornost
U otvorenom ispitivanju u kojemu je 546 bolesnika s epizodnom migrenom randomizirano u skupinu koja je primala lijek AQUIPTA u dozi od 60 mg jedanput na dan, djelotvornost se održala do jedne godine. Razdoblje liječenja završilo je 68 % (373/546) bolesnika. Smanjenje srednje vrijednosti DMM-a dobivenih metodom najmanjih kvadrata iznosilo je -3,8 dana u prvom mjesecu (od 1. do
4. tjedna) i poboljšalo se na -5,2 dana u zadnjem mjesecu (od 49. do 52. tjedna). U razdoblju od 49. do
52. tjedna, približno 84 %, 70 % odnosno 48 % bolesnika prijavilo je smanjenje DMM-a za ≥ 50 %,
≥ 75 % odnosno 100 %.
Bolesnici prethodno neuspješno liječeni s lijekovima iz 2 do 4 terapijske skupine oralnih lijekova za profilaksu migrene
U ispitivanju ELEVATE, 315 odraslih bolesnika s epizodnom migrenom prethodno neuspješno liječenih s lijekovima iz 2 do 4 terapijske skupine oralnih lijekova za profilaksu migrene
(npr. topiramatom, tricikličkim antidepresivima, beta-blokatorima) na temelju djelotvornosti i/ili podnošljivosti, randomizirano je u omjeru 1 : 1 u skupinu koja je primala atogepant u dozi od 60 mg (N = 157) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 158) tijekom 12 tjedana. Rezultati ovog ispitivanja bili su u skladu s glavnim nalazima prethodnih ispitivanja djelotvornosti kod epizodne migrene i statistički značajni za primarne i sekundarne mjere ishoda djelotvornosti, uključujući nekoliko mjera ishoda kojima se procjenjivalo funkcioniranje prema procjeni bolesnika. Liječenje atogepantom dovelo je do smanjenja srednje vrijednosti DMM-a za 4,2 dana u usporedbi s 1,9 dana u skupini koja je primala placebo (p < 0,001). 50,6 % (78/154) bolesnika u skupini koja je primala atogepant postiglo je najmanje 50 %-tno smanjenje DMM-a u odnosu na početak ispitivanja naspram 18,1 % (28/155) u skupini koja je primala placebo (omjer izgleda [95 % CI]: 4,82 [2,85; 8,14],
p < 0,001).
Kronična migrena
Atogepant je procijenjen za profilaksu kronične migrene (15 ili više dana s glavoboljom mjesečno, od čega je najmanje 8 dana bilo s migrenom) u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (PROGRESS). Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je primala lijek AQUIPTA u dozi od 60 mg (N = 262) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 259) jedanput na dan tijekom 12 tjedana. Podskupini bolesnika (11%) bila je dopuštena istodobna primjena jednog lijeka za profilaksu migrene (npr. amitriptilina, propranolola, topiramata). Bolesnicima je, prema potrebi, bila dopuštena primjena lijekova za akutnu terapiju glavobolje (tj. triptana, derivata ergotamina, nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a), paracetamola i opioida). Bolesnici koji su prekomjerno uzimali lijekove za akutnu terapiju i oni s glavoboljom uzrokovanom prekomjernim uzimanjem lijekova, također su bili uključeni u ispitivanje. Istodobna primjena lijekova koji djeluju na signalni put CGRP-a nije bila dopuštena ni za akutno ni za preventivno liječenje migrene.
Dvostruko slijepo 12-tjedno ispitivanje završilo je ukupno 463 (89 %) bolesnika. Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 42 godine (raspon: od 18 do 74 godine), 3 % bolesnika bilo je u dobi od
65 godina ili starije, 87 % bile su žene, a 59 % bijelci. Srednja vrijednost učestalosti migrene na početku ispitivanja iznosila je približno 19 dana s migrenom mjesečno i bila je slična u obje terapijske skupine.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena srednje vrijednosti DMM-a tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja u odnosu na početak ispitivanja. Sekundarne mjere ishoda, kontrolirane za multiplicitet, uključivale su promjenu srednje vrijednosti broja dana s glavoboljom mjesečno u odnosu na početak ispitivanja, promjenu srednje vrijednosti broja dana uzimanja lijekova za akutnu primjenu mjesečno u odnosu na početak ispitivanja, udio bolesnika koji su postigli najmanje 50 %-tno smanjenje srednje vrijednosti DMM-a (3-mjesečni prosjek) u odnosu na početak ispitivanja i nekoliko mjera ishoda kojima se procjenjivalo funkcioniranje prema procjeni bolesnika. Statistički značajni nalazi pokazali su se za primarne i sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uz primjenu lijeka AQUIPTA u usporedbi s placebom u ispitivanju PROGRESS, kao što je sažeto prikazano u tablici 4.
Tablica 4: Mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju PROGRESS
| AQUIPTA 60 mgN = 257 | Placebo N = 249 | |
| Broj dana s migrenom (DMM) tijekom 12 tjedana | ||
| Početak ispitivanja | 19,2 | 19,0 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početakispitivanja | -6,8 | -5,1 |
| Razlika u odnosu na placebo | -1,7 | |
| p-vrijednost | 0,002 | |
| Broj dana s glavoboljom mjesečno tijekom 12 tjedana | ||
| Početak ispitivanja | 21,5 | 21,4 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početakispitivanja | -6,9 | -5,2 |
| Razlika u odnosu na placebo | -1,7 | |
| p-vrijednost | 0,002 | |
| Broj dana uzimanja akutne terapije mjesečno tijekom 12 tjedana | ||
| Početak ispitivanja | 15,5 | 15,3 |
| Srednja vrijednost promjene u odnosu na početak ispitivanja | -6,2 | -4,1 |
| Razlika u odnosu na placebo | -2,1 | |
| p-vrijednost | 0,002 | |
| ≥ 50 %-tni odgovor u DMM-u tijekom 12 tjedana | ||
| % ispitanika s odgovorom | 40 | 27 |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 1,90 (1,29; 2,79) | |
| p-vrijednost | 0,002 | |
Slika 2 prikazuje srednju vrijednost promjene DMM-a u odnosu na početak u ispitivanju PROGRESS. U bolesnika liječenih lijekom AQUIPTA u dozi od 60 mg jedanput na dan, srednja vrijednost smanjenja DMM-a tijekom razdoblja liječenja od 12 tjedana u odnosu na početak ispitivanja bila je veća nego u bolesnika koji su primali placebo.
Slika 2: Promjena broja dana s migrenom mjesečno u odnosu na početak u ispitivanju PROGRESS
Promjena broja dana s migrenom mjesečno u odnosu na početak ispitivanja (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata ± standardna pogreška)
hPočetak 1. ‒ 4. tjedan 5. ‒ 8. tjedan 9. ‒ 12. tjedan ispitivanja
Placebo AQUIPTA 60 mg jedanput na dan
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka AQUIPTA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u profilaksi migrenskih glavobolja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, atogepant se apsorbira postižući vršne koncentracije u plazmi za približno 1 do 2 sata. Nakon doziranja jedanput na dan, atogepant u dozama do 170 mg (približno 3 puta više od najviše preporučene doze) pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi, bez akumulacije.
Utjecaj hrane
Kad se atogepant primjenjivao uz obrok s visokim udjelom masti, AUC i Cmax smanjili su se za približno 18 % odnosno 22 % bez učinka na medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije atogepanta u plazmi. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti atogepant se primjenjivao neovisno o hrani.
Distribucija
Vezivanje atogepanta za proteine plazme nije bilo ovisno o koncentraciji u rasponu od 0,1 do 10 µM; nevezana frakcija atogepanta u ljudskoj plazmi iznosila je približno 4,7 %. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije atogepanta (Vz/F) nakon peroralne primjene iznosi približno 292 l.
Biotransformacija
Atogepant se eliminira uglavnom metabolizmom, primarno putem enzima CYP3A4. Najzastupljenije komponente koje su cirkulirale u ljudskoj plazmi bile su ishodišna djelatna tvar (atogepant) i metabolit konjugat glukuronida (M23).
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena atogepanta sa snažnim induktorom CYP3A4 rifampicinom koji je bio u stanju dinamičke ravnoteže, rezultirala je značajnim smanjenjem izloženosti atogepantu (Cmax za 30 % i AUC a za 60 %) u zdravih ispitanika.
Istodobna primjena atogepanta sa slabim induktorom CYP3A4 topiramatom, koji je bio u stanju dinamičke ravnoteže, rezultirala je smanjenjem izloženosti atogepantu (Cmax za 24 % i AUC a za 25 %).
In vitro, atogepant nije inhibitor CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ili UGT1A1 pri klinički značajnim koncentracijama. Atogepant nije induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Poluvijek eliminacije atogepanta iznosi približno 11 sati. Srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) atogepanta iznosi približno 19 l/h. Nakon primjene 14C-atogepanta u jednoj peroralnoj dozi od 50 mg zdravim muškim ispitanicima, 42 % doze pronađeno je u obliku nepromijenjenog atogepanta u fecesu, a 5 % u urinu.
Prijenosnici
Atogepant je supstrat P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3 i OAT1. Na temelju kliničkih ispitivanja interakcija s jakim inhibitorom OATP, pri istodobnoj primjeni s jakim inhibitorima OATP preporučuje se prilagodba doze. Atogepant nije supstrat OAT3, OCT2 ili MATE1.
Atogepant nije inhibitor P-gp-a, BCRP-a, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ili MRP4 pri klinički značajnim koncentracijama. Atogepant je slab inhibitor OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i MATE1, ali se klinički značajne interakcije ne očekuju.
Posebne populacije
Oštećenje bubrežne funkcije
Bubrežni put eliminacije ima malu ulogu u klirensu atogepanta. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nema značajne razlike u farmakokinetici atogepanta u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 – 89 ml/min) u odnosu na one s normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 ml/min). Budući da u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD; CLcr < 30 ml/min) nisu provedena ispitivanja, u tih se bolesnika preporučuje primjena atogepanta u dozi od 10 mg.
Oštećenje jetrene funkcije
U bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), ukupna izloženost atogepantu povećala se za 24 %, 15 % odnosno 38 %. Međutim, izloženost nevezanom atogepantu bila je približno 3 puta veća u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Primjenu lijeka AQUIPTA treba izbjegavati u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Prijenos u majčino mlijeko
U ispitivanju u 12 zdravih dojilja koje su primile jednokratnu oralnu dozu atogepanta od 60 mg između 1 i 6 mjeseci nakon porođaja, najveće razine atogepanta u majčinom mlijeku pojavile su se između 1 i 3 sata nakon primjene. Cmax i AUC atogepanta u majčinom mlijeku bili su značajno niži za približno 93 % u odnosu na plazmu dojilja. Srednja vrijednost relativne doze u dojenčeta bila je približno 0,19 % (raspon od 0,06 do 0,33 %) majčine doze prilagođeno za težinu sa srednjom vrijednosti omjera izloženosti u mlijeku i plazmi od 0,08 (od 0,02 do 0,10). Kumulativna količina atogepanta izlučenog u majčino mlijeko tijekom 24 sata bila je minimalna, manja od 0,01 mg.
Druge posebne populacije
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, spol, rasa i tjelesna težina nisu značajno utjecali na farmakokinetiku (Cmax i AUC) atogepanta. Stoga nisu potrebne prilagodbe doze na temelju tih čimbenika.
