Trabektedin EVER Pharma 0,25 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Trabektedin EVER Pharma indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim sarkomom mekih tkiva nakon neuspješnog liječenja antraciklinima i ifosfamidom ili za liječenje bolesnika koji ne mogu primati te lijekove. Podaci o djelotvornosti temelje se uglavnom na bolesnicima s liposarkomima i leiomiosarkomima.

Trabektedin EVER Pharma je u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD) indiciran za liječenje bolesnica s relapsom raka jajnika koji je osjetljiv na platinu.

Trabektedin EVER Pharma mora se primijeniti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni kemoterapije. Njegovo korištenje moraju nadzirati kvalificirani onkolozi ili drugi zdravstveni radnici specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje sarkoma mekog tkiva preporučena doza je 1,5 mg/m² površine tijela koja se primjenjuje kao intravenska infuzija tijekom 24 sata s tri tjedna pauze između ciklusa.

Za liječenje raka jajnika Trabektedin EVER Pharma primjenjuje se svaka tri tjedna u obliku trosatne infuzije u dozi od 1,1 mg/m², odmah nakon PLD-a u dozi od 30 mg/m². Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju PLD-a, početna doza se primjenjuje pri brzini ne većoj od 1 mg/minuti. Ako nije

uočena infuzijska reakcija, sljedeće infuzije PLD-a mogu se primijeniti tijekom jednog sata (vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za PLD za specifične informacije o primjeni).

Svi bolesnici moraju primiti kortikosteroide, primjerice 20 mg deksametazona intravenski 30 minuta prije PLD-a (u kombiniranoj terapiji) ili Trabektedina EVER Pharma (u monoterapiji), ne samo kao antiemetičku profilaksu, već i zato što se čini da to ima hepatoprotektivne učinke. Prema potrebi mogu se primijeniti dodatni antiemetici.

Sljedeći su uvjeti nužni da bi se odobrilo liječenje Trabektedinom EVER Pharma:

• apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500/mm³

• broj trombocita ≥ 100 000/mm³

• bilirubin ≤ gornja normalna granica (GGN)

• alkalna fosfataza ≤ 2,5 x GGN (uzeti u obzir jetrene izoenzime 5-nukleotidaze ili gama glutamil transpeptidaze (GGT) ako bi povećanje moglo biti koštanog podrijetla) albumin ≥ 25 g/l

• alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x GGN

• klirens kreatinina ≥ 30 ml/min (monoterapija), serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) ili klirens kreatinina ≥ 60 ml/min (kombinirana terapija)

• kreatin fosfokinaza (CPK) ≤ 2,5 x GGN

• hemoglobin ≥ 9 g/dl

  Isti uvjeti kao gore navedeni moraju biti ispunjeni prije ponovnog početka liječenja. U suprotnom liječenje se mora odgoditi do 3 tjedna dok se ne ispune kriteriji.

  Dodatno praćenje hematoloških parametara bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaza i CPK se mora provoditi jednom tjedno tijekom prva dva ciklusa liječenja te najmanje jednom između liječenja u sljedećim ciklusima.

  Istu dozu se mora dati u svim ciklusima pod uvjetom da nisu uočene toksičnosti 3-4. stupnja te da bolesnik ispunjava kriterije za ponovni početak liječenja.

  Prilagodba doze tijekom liječenja

  Prije početka ponovnog liječenja bolesnici moraju ispuniti gore definirane osnovne uvjete. Ako se dogodi bilo koji od sljedećih događaja u bilo koje vrijeme između ciklusa, doza za sljedeće cikluse se mora smanjiti za jednu razinu, prema niže navedenoj Tablici 1:

• neutropenija < 500/mm³ koja traje više od 5 dana ili je povezana s vrućicom ili infekcijom

• trombocitopenija < 25 000/mm³

• porast bilirubina > GGN i/ili alkalne fosfataze > 2,5 x GGN

• porast aminotransferaza (AST ili ALT) > 2,5 x GGN (monoterapija) ili > 5 x GGN (kombinirana terapija), koji traje do 21. dana

• bilo koje druge nuspojave 3. ili 4. stupnja (kao što su mučnina, povraćanje, umor).

Kada se jednom doza smanji zbog toksičnosti, ne preporučuje se povećavanje doze u sljedećim ciklusima. Ako se bilo koja od tih toksičnosti ponovno pojavi u sljedećim ciklusima kod bolesnika s kliničkom dobrobiti od lijeka, doza se može dodatno smanjiti (vidjeti u tekstu koji slijedi). Čimbenici stimulacije kolonije mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti, a u skladu s lokalnom standardnom praksom.

Tablica 1. Tablica modifikacije doze za trabektedin (kao pojedinačni lijek za sarkom mekih tkiva ili u kombinaciji za liječenje raka jajnika) i PLD

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za PLD za više podataka o prilagodbi doze PLD-a. U slučaju potrebe za daljnjim smanjenjem doze, mora se uzeti u obzir prekid liječenja. Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima nije bilo prethodno definiranih ograničenja broja primijenjenih ciklusa. Liječenje se nastavljalo sve dok ga je pratila klinička dobit. Trabektedin se primjenjivao tijekom 6 ili više ciklusa u 29,5 % i 52 % bolesnika liječenih monoterapijom i kombinacijom doze, odnosno rasporeda primjene. Monoterapija i kombinirani režimi su korišteni u do 38, odnosno 21 ciklusa.

Kumulativna toksičnost nije primijećena kod bolesnika koji su liječeni s više ciklusa.

Pedijatrijska populacija

Trabektedin EVER Pharma ne smije se primjenjivati u djece mlađe od 18 godina s pedijatrijskim sarkomima zbog razloga djelotvornosti (vidjeti dio 5.1 za rezultate ispitivanja pedijatrijskih sarkoma).

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba. Ukupno 20 % od 1164 bolesnika u integriranim analizama sigurnosti monoterapije u kliničkim ispitivanjima bilo je starije od 65 godina. Od

333 bolesnice s rakom jajnika koje su primale trabektedin u kombinaciji s PLD-om, 24 % je imalo

65 godina ili više, a 6 % je bilo starije od 75 godina. U toj populaciji bolesnica nisu uočene relevantne razlike u sigurnosnom profilu. Čini se da dob ne utječe na plazmatski klirens i volumen distribucije trabektedina. Stoga, rutinske prilagodbe doze koje se temelje isključivo na kriteriju dobi se ne preporučuju.

Oštećenje funkcije jetre

Savjetuje se poseban oprez i mogu biti potrebne prilagodbe doze u bolesnika s oštećenjem jetre jer je sistemska izloženost trabektedinu povećana te može biti povećan i rizik od hepatotoksičnosti.

Bolesnici čiji je početni serumski bilirubin povišen ne smiju se liječiti Trabektedinom EVER Pharma. Testove jetrene funkcije treba pratiti tijekom terapije lijekom Trabektedin EVER Pharma jer mogu biti indicirane prilagodbe doze (vidjeti Tablicu 1 i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja koja obuhvaćaju bolesnike s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min za monoterapiju i < 60 ml/min za kombinirani režim) nisu provedena i stoga se Trabektedin EVER Pharma ne smije primjenjivati u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.4). Zbog farmakokinetičkih svojstava trabektedina (vidjeti dio 5.2) kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne prilagodbe doze.

Način primjene

Strogo se preporučuje intravenska primjena kroz središnji venski kateter (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• preosjetljivost na trabektedin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• istodobna ozbiljna ili nekontrolirana infekcija

• dojenje (vidjeti dio 4.6)

• kombinacija s cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Da bi započeli liječenje Trabektedinom EVER Pharma, bolesnici moraju ispunjavati specifične kriterije za parametre jetrene funkcije. Budući da je sistemska izloženost trabektedinu u prosjeku otprilike podvostručena (vidjeti dio 5.2) zbog oštećenja funkcije jetre te bi stoga i rizik od toksičnosti mogao biti povećan, bolesnici s klinički značajnom bolešću jetre, kao što je aktivni kronični hepatitis, moraju se pomno nadzirati, a doza se mora po potrebi prilagoditi. Bolesnici s povišenim serumskim bilirubinom ne smiju se liječiti trabektedinom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina se mora pratiti prije i tijekom liječenja. Monoterapija Trabektedinom EVER Pharma i kombinirani režimi ne smiju se koristiti kod bolesnika koji imaju klirens kreatinina < 30 ml/min, odnosno < 60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja povezane s terapijom Trabektedinom EVER Pharma zabilježene su vrlo često. Kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita, mora se ispitati na početku, jednom tjedno u prva dva ciklusa i potom jednom između ciklusa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici koji dobiju vrućicu moraju odmah potražiti liječničku pomoć. U tom slučaju mora se odmah započeti s aktivnim potpornim liječenjem.

Trabektedin EVER Pharma ne smije se primjenjivati kod bolesnika s početnom vrijednošću neutrofila manjom od 1500 stanica/mm³ i brojem trombocita manjim od 100 000 stanica/mm³. U slučaju teške neutropenije (ABN < 500 stanica/mm³) koja traje više od 5 dana ili je povezana s vrućicom ili infekcijom, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Mučnina i povraćanje

Antiemetička profilaksa kortikosteroidima kao što je deksametazon mora se primijeniti kod svih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Rabdomioliza i jako povišen CPK (> 5 x GGN)

Trabektedin se ne smije koristiti kod bolesnika s CPK-om > 2,5 x GGN (vidjeti dio 4.2). Rabdomioliza je prijavljivana manje često, obično udružena s mijelotoksičnošću, teškim abnormalnostima testova jetrene funkcije i/ili zatajenjem bubrega ili većeg broja organa. Stoga, CPK se mora pomno nadzirati kad god bolesnik osjeti bilo koju od ovih reakcija toksičnosti ili slabost mišića ili bol u mišićima. U slučaju rabdomiolize moraju se odmah uspostaviti potporne mjere kao što su parenteralna hidracija, alkalizacija mokraće i dijaliza, kako je indicirano. Liječenje Trabektedinom EVER Pharma se mora prekinuti dok se bolesnik potpuno ne oporavi.

Lijekovi povezani s rabdomiolizom (primjerice statini) moraju se oprezno primjenjivati istodobno s trabektedinom jer se rizik od rabdomiolize može povećati.

Abnormalnosti testa jetrene funkcije

Reverzibilna akutna povećanja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) zabilježena su u većine bolesnika. Trabektedin EVER Pharma se ne smije primjenjivati kod bolesnika s povišenim bilirubinom. Prilagodbe doze mogu biti potrebne u bolesnika s povećanjem AST-a, ALT-a i alkalne fosfataze između ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na mjestu injiciranja

Strogo se preporučuje primjena središnjega venskog pristupa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici mogu razviti potencijalno tešku reakciju na mjestu injiciranja kad se trabektedin primjenjuje kroz periferni venski put.

Ekstravazacija trabektedina može prouzročiti nekrozu tkiva koja zahtijeva čišćenje rubova nekroze. Ne postoji specifični antidot u slučaju ekstravazacije trabektedina. Ekstravazacija se mora sanirati u skladu s lokalnom standardnom praksom.

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet reakcije preosjetljivosti s vrlo rijetkim slučajevima smrtnog ishoda prijavljivane su uz primjenu trabektedina bilo samog bilo u kombinaciji s PLD-om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Srčana disfunkcija

Bolesnike treba nadzirati na srčane štetne događaje ili disfunkciju miokarda.

Prije uvođenja trabektedina, te u vremenskim intervalima od 2 do 3 mjeseca nakon toga, sve do prestanka primjene trabektedina, potrebno je provoditi temeljitu kardiološku procjenu, uključujući određivanje istisne frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ehokardiogramom ili ekvilibrijskom radionuklidnom ventrikulografijom (engl. multi-gated radionuclide angiography, MUGA).

Bolesnici s LVEF-om ispod donje granice normale (LVEF < DGN), prethodnom kumulativnom dozom antraciklina >300 mg/m², bolesnici u dobi > 65 godina ili s anamnezom kardiovaskularne bolesti (posebno oni koji uzimaju kardiološke lijekove) mogu biti izloženi povećanom riziku od srčane disfunkcije tijekom liječenja trabektedinom kao monoterapijom ili u kombinaciji s doksorubicinom.

U bolesnika sa srčanim štetnim događajima 3. ili 4. stupnja koji ukazuju na kardiomiopatiju ili u bolesnika s LVEF-om koji pada ispod DGN (procijenjeno bilo kao apsolutno smanjenje LVEF-a za

≥15%, ili < DGN s apsolutnim smanjenjem od ≥5%) primjena trabektedina mora se prekinuti. Sindrom kapilarnog curenja (engl. Capillary Leak Syndrome, CLS)

Nakon primjene trabektedina, prijavljeni su slučajevi sindroma kapilarnog curenja (uključujući

slučajeve sa smrtnim ishodom). Ako se pojave simptomi mogućeg sindroma kapilarnog curenja, kao što su neobjašnjeni edem s ili bez hipotenzije, nadležni liječnik mora ponovno procijeniti razinu albumina u serumu. Nagli pad razine albumina u serumu može ukazivati na sindrom kapilarnog curenja. Ako se dijagnoza sindroma kapilarnog curenja potvrdi nakon isključivanja drugih uzroka, nadležni liječnik mora prekinuti liječenje trabektedinom i započeti liječenje sindroma kapilarnog curenja prema smjernicama ustanove (vidi odlomke 4.2 i 4.8).

Drugo

Mora se izbjegavati istodobna primjena trabektedina s potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je pomno pratiti toksičnosti, a smanjenje doze trabektedina se mora razmotriti.

Lijekovi povezani s hepatotoksičnošću se moraju primjenjivati s oprezom ako se primjenjuju istodobno s trabektedinom jer se rizik od hepatotoksičnosti može povećati.

Istodobna uporaba trabektedina s fenitoinom može smanjiti apsorpciju fenitoina, što uzrokuje egzacerbaciju konvulzija. Kombinacija trabektedina s fenitoinom ili živim oslabljenim cjepivima nije preporučljiva, a posebno je kontraindicirana primjena cjepiva protiv žute groznice (vidjeti dio 4.3).

Mora se izbjegavati istodobna uporaba trabektedina s alkoholom (vidjeti dio 4.5).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon toga i odmah moraju obavijestiti liječnika koji ih liječi u slučaju trudnoće (vidjeti dio 5.3). Muškarci u plodnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.6).

Vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka PLD za iscrpnije informacije o upozorenjima i mjerama opreza.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih tvari na trabektedin

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Budući da se trabektedin metabolizira uglavnom putem CYP3A4, koncentracije trabektedina u plazmi vjerojatno će se povećati kod bolesnika koji istodobno primjenjuju lijekove koji mogu inhibirati aktivnost tog izoenzima. Slično tome, istodobna primjena trabektedina s potentnim induktorima CYP3A4 može povećati metabolički klirens trabektedina. Dva in vivo ispitivanja interakcija među lijekovima faze I potvrdila su trend prema povećanju, odnosno smanjenju izloženosti trabektedinu kada je primijenjen s ketokonazolom, odnosno rifampicinom.

Kod istodobne primjene ketonazola sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je povećana za 21 % za C^max i 66 % za AUC, ali bez identificiranih novih sigurnosnih pitanja.

Potrebno je pažljivo pratiti toksičnosti kod bolesnika koji primaju trabektedin u kombinaciji s potentnim CYP3A4 inhibitorima (npr. peroralni ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin ili aprepitant) i ako je moguće takve kombinacije trebale bi se izbjegavati. Ako su takve kombinacije lijekova nužne, u slučaju pojave toksičnosti potrebne su odgovarajuće prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kada se rifampicin primjenjivao istodobno s trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je smanjena za otprilike 22 % za Cmax i 31

% za AUC. Stoga, istodobnu primjenu trabektedina sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, fenobarbital, gospina trava) treba izbjegavati ako je to moguće (vidjeti dio 4.4).

Konzumacija alkohola mora se izbjegavati tijekom liječenja trabektedinom zbog hepatotoksičnosti lijeka (vidjeti dio 4.4).

Pretklinički podaci su pokazali da je trabektedin supstrat enzima P-gp. Istodobna primjena inhibitora P-gp, npr. ciklosporina i verapamila, može izmijeniti raspodjelu i/ili eliminaciju trabektedina. Važnost

te interakcije, primjerice toksičnosti za središnji živčani sustav (SŽS), nije utvrđena. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Trudnoća

Nije dostupno dovoljno kliničkih podataka o izlaganju tijekom trudnoće. Međutim, zbog svog poznatog mehanizma djelovanja trabektedin može, ako se primjenjuje tijekom trudnoće, prouzročiti ozbiljne urođene mane. Trabektedin prelazi placentu kada se primjenjuje u skotnih štakora.

Trabektedin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako tijekom liječenja dođe do trudnoće, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus (vidjeti dio 5.3.) te je pomno pratiti. Ako se trabektedin primjenjuje pred kraj trudnoće, moraju se pažljivo pratiti potencijalne nuspojave u novorođenčadi.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i 3 mjeseca nakon liječenja te moraju odmah obavijestiti liječnika u slučaju trudnoće (vidjeti dio 5.3).

U slučaju trudnoće tijekom liječenja, mora se razmotriti mogućnost genetičkog savjetovanja. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se trabektedin u majčino mlijeko. Izlučivanje trabektedina u mlijeko nije

ispitano na životinjama. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon toga (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Muškarci u plodnoj dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trabektedin može imati genotoksične učinke. Prije liječenja mora se zatražiti savjet o očuvanju jajašca ili sperme jer postoji mogućnost pojave ireverzibilne neplodnosti zbog terapije Trabektedinom EVER Pharma.

Genetičko savjetovanje preporučuje se i bolesnicima koji žele imati djecu nakon terapije.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kod bolesnika koji su primali trabektedin zabilježeni su umor i/ili astenija. Bolesnici koji primijete bilo koju od tih nuspojava tijekom terapije ne smiju voziti niti upravljati strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U većine bolesnika liječenih trabektedinom mogu se očekivati nuspojave bilo kojeg stupnja (91 % u monoterapiji i 99,4 % u kombiniranoj terapiji), a kod manje od jedne trećine mogu se očekivati ozbiljne nuspojave 3. ili 4. stupnja težine (10 % u monoterapiji i 25 % u kombiniranoj terapiji).

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja težine bile su neutropenija, mučnina, povraćanje, porast razina AST-a/ALT-a, anemija, umor, trombocitopenija, anoreksija i proljev.

Smrtonosne nuspojave pojavile su se u 1,9 % bolesnika liječenih monoterapijom, odnosno 0,6 % bolesnika liječenih kombiniranim režimima. Često su bile rezultat kombinacije događaja uključujući pancitopeniju, febrilnu neutropeniju, ponekad udruženu sa sepsom, oštećenje jetre, zatajenje bubrega ili više organa te rabdomiolizu.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeći sigurnosni profil trabektedina temelji se na nuspojavama prijavljenim u kliničkim ispitivanjima, ispitivanjima sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet i spontanom prijavljivanju.

Tablica koja slijedi prikazuje nuspojave prijavljene u bolesnika sa sarkomom mekih tkiva i rakom jajnika liječenih preporučenim režimima trabektedina za svaku indikaciju. Pri određivanju učestalosti u obzir su uzete i nuspojave i laboratorijske vrijednosti.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je određena kao vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), manje česta (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

* Nuspojave se odnose samo na bolesnike s rakom jajnika, uključujući podatke iz ispitivanja ET743-OVA-301, randomiziranog ispitivanja faze 3 u koje je bilo uključeno 672 bolesnika koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m²) i PLD (30 mg/m²) svaka 3 tjedna ili PLD (50 mg/m²) svaka 4 tjedna te iz ispitivanja ET743-OVC-3006 u koje je bilo uključeno 576 bolesnika koji su primali ili PLD (30 mg/m²) i nakon njega trabektedin (1,1 mg/m²) svaka 3 tjedna ili samo PLD (50 mg/m²) svaka 4 tjedna.

U skupini ispitivanja ET743-OVA-301 koja je primala trabektedin + PLD, bolesnici rase koja nije bijela (uglavnom Azijci) imali su veću učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja (96 % prema 87 %) i ozbiljnih nuspojava (44 % prema 23 % nuspojava svih stupnjeva) nego bolesnici bijele rase. Razlike su uglavnom primijećene u vezi s neutropenijom (93 % prema 66 %), anemijom (37 % prema 14 %) i trombocitopenijom (41 % prema 19 %). Međutim, incidencija kliničkih komplikacija koje su povezane s hematološkom toksičnošću kao što su teške infekcije ili krvarenje, ili onih koje prouzročuju smrt ili prekid liječenja, bile su slične u objema podpopulacijama.

Opis odabranih nuspojava

Najčešće nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Neutropenija:

Neutropenija je najčešća hematološka toksičnost. Nastupa predvidivo brzo, uz reverzibilnost te se rijetko povezuje s vrućicom ili infekcijom. Najniže vrijednosti neutrofila pojavljuju se s medijanom od 15 dana, i oporavljaju unutar tjedan dana. Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih režimom monoterapije pokazala je neutropeniju 3. i 4. stupnja u približno 19 % odnosno 8 % ciklusa. U toj se populaciji febrilna neutropenija pojavila u 2 % bolesnika i u < 1 % ciklusa.

Trombocitopenija:

Krvarenja povezana s trombocitopenijom pojavila su se u < 1 % bolesnika liječenih režimom monoterapije. Analiza izvršena po ciklusu u tih bolesnika pokazala je trombocitopeniju 3. i 4. stupnja u približno 3 % odnosno < 1 % ciklusa.

Anemija:

Anemija se pojavila u 93 % bolesnika liječenih monoterapijom odnosno 94 % bolesnika liječenih kombiniranim režimima. Postotci anemičnih bolesnika na početku iznosili su 46 % odnosno 35 %. Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih režimom monoterapije pokazala je anemiju 3. i 4. stupnja u približno 3 % odnosno 1 % ciklusa.

Poremećaji jetre i žuči

Povišene razine AST-a/ALT-a:

Medijan vremena do dostizanja vršnih vrijednosti bio je 5 dana i za AST i za ALT. Većina se vrijednosti smanjila na 1. stupanj ili se normalizirala do 14.-15. dana (vidjeti dio 4.4). Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih režimom monoterapije pokazala je porast 3. stupnja AST - a u 12 % ciklusa odnosno ALT-a u 20 % ciklusa. Povišenja 4. stupnja AST-a i ALT-a pojavila su se u 1 %, odnosno 2 % ciklusa. Većina povišenja transaminaza poboljšala su se na 1. stupanj ili na razine prije početka liječenja u roku od 15 dana te je manje od 2 % ciklusa imalo vrijeme oporavka dulje od 25 dana. Povišene razine ALT-a i AST-a nisu slijedile kumulativni uzorak, ali su tijekom vremena pokazale tendenciju prema manjim povišenjima.

Hiperbilirubinemija:

Vršne vrijednosti bilirubina postižu se tjedan dana nakon nastupa i normaliziraju se približno dva tjedna nakon nastupa poremećaja.

Testovi jetrene funkcije koji predviđaju tešku toksičnost (a sukladni su Hyjevu zakonu) i kliničke manifestacije teškog oštećenja jetre bile su rijetke s manje od 1 % incidencije pojedinačnih znakova i simptoma koji uključuju žuticu, hepatomegaliju ili bol u jetri. Smrtnost u prisutnosti oštećenja jetre u oba režima se dogodila u manje od 1 % bolesnika.

Druge nuspojave

Zatajenje jetre: rijetki slučajevi zatajenja jetre (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod bolesnika s prisutnim teškim osnovnim medicinskim stanjima liječenima trabektedinom, kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja lijeka u promet. Neki mogući čimbenici rizika koji su možda doprinijeli porastu toksičnosti zabilježenoj u tim slučajevima bili su upravljanje dozom neusklađeno s preporučenim smjernicama, moguća interakcija CYP3A4 zbog više konkurentnih supstrata CYP3A4 ili inhibitora CYP3A4, ili zbog pomanjkanja profilakse deksametazonom.

Sindrom kapilarnog curenja (engl. Capillary Leak Syndrome, CLS): Nakon primjene trabektedina prijavljeni su slučajevi sindroma kapilarnog curenja (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijava nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Postoje ograničeni podaci o učincima predoziranja trabektedinom. Glavne očekivane toksičnosti su gastrointestinalna, supresija koštane srži i jetrena toksičnost. Trenutačno ne postoji specifični antidot za trabektedin. U slučaju predoziranja bolesnike treba pomno pratiti i prema potrebi provesti simptomatske potporne mjere.