YENTREVE je indiciran u žena za liječenje umjerene do teške stresne urinarne inkontinencije (SUI). YENTREVE je indiciran u odraslih.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Preporučena doza lijeka YENTREVE je 40 mg dvaput dnevno, neovisno o obrocima. Nakon

2-4 tjedna liječenja mora se provesti ponovna procjena bolesnica kako bi se ocijenila korist i podnošljivost terapije. Nekim bi bolesnicama moglo koristiti ako se liječenje započne dozom od

20 mg dvaput na dan tijekom dva tjedna prije povećanja doze na preporučenu dozu od 40 mg dvaput dnevno. Postupno povećavanje doze može smanjiti, premda ne i eliminirati rizik od mučnine i omaglice.

Međutim, postoje ograničeni podaci koji podupiru djelotvornost lijeka YENTREVE u dozi od 20 mg

dvaput dnevno.

U placebom kontroliranim ispitivanjima djelotvornost lijeka YENTREVE nije ocijenjena za razdoblje dulje od 3 mjeseca. Korist liječenja treba iznova procjenjivati u redovitim intervalima.

Kombiniranje lijeka YENTREVE i programa vježbi za jačanje mišića donjeg dijela zdjelice moglo bi biti učinkovitije nego svako od tih dvaju liječenja zasebno. Preporučuje se razmotriti istodobno uvođenje programa jačanja mišića donjeg dijela zdjelice.

Oštećenje jetrene funkcije

YENTREVE se ne smije primjenjivati u žena s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnica s blagom ili umjerenom disfunkcijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 do

80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. YENTREVE se ne smije primjenjivati u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje stresne urinarne inkontinencije nisu ispitane. Nema dostupnih podataka.

Posebne skupine bolesnica Starije osobe

Nužan je oprez u liječenju starijih osoba.

Prekid liječenja

Nagli prekid mora se izbjegavati. Kada se liječenje lijekom YENTREVE prekida, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik reakcija prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom.

Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnijom brzinom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolest jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

YENTREVE se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze - MAOI (vidjeti dio 4.5).

YENTREVE se ne smije primjenjivati u kombinaciji s inhibitorima CYP1A2, poput fluvoksamina, ciprofloksacina ili enoksacina jer ta kombinacija rezultira povišenim koncentracijama duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje lijekom YENTREVE u bolesnica s nekontroliranom hipertenzijom koje bolesnice može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.8).

Manija i napadaji

YENTREVE se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnica s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Serotoninski sindrom / neuroleptički maligni sindrom

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom ili neuroleptički maligni sindrom (NMS), stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev). Serotoninski sindrom u svom najtežem obliku može nalikovati na NMS, koji uključuje hipertermiju, ukočenost mišića, povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, nestabilnost autonomnog živčanog sustava s mogućim brzim fluktuacijama vitalnih znakova i promjene mentalnog statusa.

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim/neuroleptičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički neophodno, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju lijeka YENTREVE i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze povezani s duloksetinom te se stoga duloksetin mora s oprezom propisivati bolesnicama s povišenim intraokularnim tlakom i onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnica duloksetin povezan s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti zbog noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnica s već postojećom hipertenzijom. Stoga se u bolesnica s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica čije stanja mogu biti kompromitirana ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu poremetiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) koje su na hemodijalizi koncentracije duloksetina u plazmi su povećane. Za bolesnice s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti dio 4.2 za informacije o bolesnicama s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Krvarenje

Kod primjene selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure i gastrointestinalnih krvarenja. Duloksetin može povećati rizik od poslijeporođajnog krvarenja (vidjeti dio 4.6). Savjetuje se oprez u bolesnica koje uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove za koje se zna da utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL ili acetilsalicilatna kiselina (ASK)) te u bolesnica s poznatom sklonošću krvarenjima.

Prekid liječenja

Simptomi koji se javljaju pri prekidu liječenja su česti, naročito ako se liječenje prekine naglo (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju štetni događaji primijećeni nakon naglog prekida liječenja pojavili su se u približno 44 % bolesnica liječenih lijekom YENTREVE i u 24 % bolesnica koje su uzimale placebo.

Rizik od pojave simptoma koji se javljaju pri prekidu liječenja viđenih kod primjene SSRI-a i SNRI-ja može ovisiti o nekoliko faktora, uključujući trajanje i dozu terapije i brzinu smanjivanja doze.

Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.2).

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije kod primjene lijeka YENTREVE, uključujući slučajeve sa serumskim natrijem nižim od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neprikladnog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH; engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone secretion). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena u starijih osoba, posebno kada je udružena s nedavnom anamnezom promjene ravnoteže tekućina ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Oprez je nužan u bolesnica s povećanim rizikom od hiponatrijemije, poput starijih osoba, bolesnica s cirozom, dehidriranih bolesnica ili bolesnica koje se liječe diureticima.

Depresija, suicidalne misli i ponašanje

Iako YENTREVE nije indiciran za liječenje depresije, njegov djelatni sastojak (duloksetin) također se koristi kao antidepresivni lijek. Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaja povezanih sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnice se mora pomno pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka. Poznato je da bolesnice koje u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubojstvom, ili one koje su pokazivale značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te se moraju pažljivo pratiti tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lijekova u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnica mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.2).

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

YENTREVE se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim su ispitivanjima suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće u djece i adolescenata liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su dobivali placebo. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, bolesnicu treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća pojava suicidalnih simptoma. Osim toga, nedostaju podaci o dugoročnoj sigurnosti kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima u nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Mora se izbjegavati istodobna primjena više od jednog od takvih lijekova.

Hepatitis/povišeni jetreni enzimi

Kod primjene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući velika povišenja jetrenih enzima (> 10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žutica (vidjeti dio 4.8). Većina njih se pojavila tijekom prvih mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica koje se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je s razvojem akatizije koju karakterizira subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnica koje razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-ovi) / inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-ovi) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije (vidjeti dio 4.8). Postoje izvješća o dugotrajnom poremećaju seksualne funkcije gdje su se simptomi nastavili unatoč prestanku liječenja SSRI-ovima/SNRI-om.

Saharoza

YENTREVE tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): zbog rizika od serotoninskog sindroma duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) ili unutar najmanje 14 dana nakon prekida liječenja nekim od MAOI. S obzirom na poluvijek duloksetina, mora proći najmanje 5 dana nakon prestanka primjene lijeka YENTREVE prije početka liječenja MAOI-ma (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka YENTREVE sa selektivnim reverzibilnim inhibitorima MAO, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: budući da je CYP1A2 uključen u metabolizam duloksetina, istodobna primjena lijeka YENTREVE s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno će rezultirati povišenim

koncentracijama duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom dnevno), potentni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77 % i 6 puta povećao AUC^o-t. Stoga se YENTREVE ne smije primjenjivati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): savjetuje se oprez kada se YENTREVE primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima ili tvarima koje djeluju na SŽS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, morfinomimetike, antipsihotike, fenobarbital, sedativne antihistaminike).

Serotoninergički lijekovi: u rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnica koje su uzimale SSRI-je/SNRI-je istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se YENTREVE primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina ili amitriptilina, inhibitora MAO poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin u dozi od 60 mg dvaput dnevno primijenjen s jednokratnom dozom dezipramina, supstratom CYP2D6, AUC dezipramina se povećao 3 puta. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dvaput dnevno) povećava AUC tolterodina (2 mg dvaput dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za

71 %, ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita pa se prilagodba doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se YENTREVE primjenjuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi poput nortriptilina, amitriptilina i imipramina), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija lijekova in vivo.

Antikoagulantni i antitrombocitni lijekovi: potreban je oprez kada se duloksetin kombinira s peroralnim antikoagulantnim ili antitrombocitnim lijekovima zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, prijavljena su povišenja vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao istodobno u bolesnica liječenih varfarinom. Međutim, istodobna primjena duloksetina s varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca, kao dio kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H²receptora: istodobna primjena lijeka YENTREVE i antacida koji sadrže aluminij ili magnezij ili famotidina nije značajno utjecala na brzinu ni opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: populacijske farmakokinetičke analize ispitivanja pokazale su da su u pušača koncentracije duloksetina u plazmi gotovo 50 % niže u usporedbi s nepušačima.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, duloksetin nije utjecao na plodnost u muškaraca, a učinci u žena bili su primjetni samo pri dozama koje su izazvale toksičnost za majku.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama sistemske izloženosti (AUC) duloksetinu manjima od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Dva velika opservacijska ispitivanja ne ukazuju na povećan ukupan rizik od velikih (major) prirođenih malformacija (jedno ispitivanje provedeno u SAD-u koje je obuhvatilo 2500 novorođenčadi izložene duloksetinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće i jedno ispitivanje provedeno u EU-u koje je obuhvatilo 1500 novorođenčadi izložene duloksetinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće). Analiza specifičnih malformacija, kao što su srčane malformacije, dala je nejasne rezultate.

U ispitivanju provedenom u EU-u izloženost majke duloksetinu u kasnoj fazi trudnoće (u bilo kojem trenutku od 20. tjedna gestacije do poroda) bila je povezana s povećanim rizikom od prijevremenog poroda (manje nego dvostruko veći rizik, što odgovara približno 6 dodatnih prijevremenih poroda na 100 žena liječenih duloksetinom u kasnoj fazi trudnoće). Većina je slučajeva zabilježena između

35. i 36. tjedna gestacije. Ovakva povezanost nije bila opažena u ispitivanju provedenom u SAD-u.

Opservacijski podaci iz SAD-a pružili su dokaze koji upućuju na (manje od dvostruko) veći rizik od poslijeporođajnog krvarenja nakon izlaganja duloksetinu unutar mjesec dana prije poroda.

Epidemiološki podaci pokazali su da primjena SSRI-a u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Iako se ni u jednom ispitivanju nije ispitivala povezanost između PPHN-a i liječenja SRNI-ma, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, moguća je pojava simptoma prekida primjene lijeka u novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi prekida primjene lijeka primijećeni s duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, teškoće pri hranjenju, respiratorni distres i napadaje. Većina slučajeva javila se pri porodu ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

YENTREVE se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom terapije zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Na temelju ispitivanja provedenom na 6 bolesnica u laktaciji koje nisu dojile svoju djecu pokazalo se da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje u vrlo maloj mjeri. Procijenjena dnevna doza u dojenčadi izražena u mg/kg je približno 0,14 % majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena lijeka YENTREVE u dojilja.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Lijek YENTREVE može biti povezan s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnice se mora upozoriti da u slučaju osjećaja sedacije ili omaglice izbjegavaju moguće opasne poslove, poput upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnica liječenih lijekom YENTREVE u sklopu kliničkih ispitivanja stresne urinarne inkontinencije (SUI) i drugih poremećaja donjih mokraćnih putova bile su mučnina, suha usta, umor i konstipacija. Analiza podataka iz četiri 12-tjedna placebom kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnica sa stresnom urinarnom inkontinencijom, uključujući 958 bolesnica liječenih duloksetinom i 955 bolesnica koje su uzimale placebo, pokazala je da se prijavljene

   nuspojave obično javljaju u prvom tjednu liječenja. Međutim, većina najčešćih nuspojava bila je blaga do umjerena, a povukla se unutar 30 dana od pojave (npr. mučnina).

2. Tablični prikaz nuspojava

   U Tablici 1 prikazane su nuspojave opažene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

   Tablica 1: Nuspojave

   Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

   Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

   Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
   Infekcije i infestacije
   		laringitis
   Poremećaji imunološkog sustava
   		poremećaj preosjetljivosti	anafilaktička reakcija
   Endokrini poremećaji
   		hipotireoza
   Poremećaji metabolizma i prehrane
   	smanjen apetit	dehidracija	hiperglikemija (prijavljena posebno u bolesnica sa šećernom bolešću) hiponatrijemijaSIADH6
   Psihijatrijski poremećaji
   	nesanica agitacija smanjen libido anksioznost poremećajspavanja	bruksizam dezorijentacija apatija abnormalni orgazam abnormalni snovi	suicidalno ponašanje5,6 suicidalne ideje5,7 manija6 halucinacije agresija i bijes4,6
   Poremećaji živčanog sustava
   	glavobolja omaglica letargija somnolencija tremor parestezije	nervoza smetnje pozornosti disgeuzijaloša kvaliteta sna	serotoninski sindrom6 konvulzije1,6 mioklonus akatizija6 psihomotorni nemir6 ekstrapiramidni simptomi6 diskinezija sindrom nemirnihnogu

   Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
   Poremećaji oka
   	zamućen vid	midrijaza poremećaj vida suho oko	glaukom
   Poremećaji uha i labirinta
   	vrtoglavica	tinitus1 bol u uhu
   Srčani poremećaji
   		palpitacije tahikardija	supraventrikularna aritmija, uglavnom fibrilacija atrija6		stresna kardiomiopatija (Takotsubo kardiomiopatija)
   Krvožilni poremećaji
   	hipertenzija3,7 crvenilo uz osjećaj vrućine	sinkopa2 povišeni krvni tlak3	hipertenzivna kriza3 ortostatska hipotenzija2periferna hladnoća
   Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
   		zijevanje	stezanje u grlu epistaksa intersticijska plućna bolest10 eozinofilnapneumonija6
   Poremećaji probavnog sustava
   mučnina suha usta konstipacija	proljev bol u abdomenupovraćanje dispepsija	gastrointestinalno krvarenje7 gastroenteritis stomatitis podrigivanje gastritisdisfagija flatulencija zadah iz usta	hematohezija mikroskopski kolitis9
   Poremećaji jetre i žuči
   		hepatitis3 povišeni jetreni enzimi (ALT, AST, alkalna fosfataza) akutno oštećenjejetre	zatajenje jetre6 žutica6
   Poremećaji kože i potkožnog tkiva
   	pojačano znojenje	osipnoćno znojenje urtikarija kontaktni dermatitis hladan znojpovećana sklonost stvaranju modrica	Stevens-Johnsonov sindrom6 angioneurotski edem6reakcije fotoosjetljivosti	kutani vaskulitis

   Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
   Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
   		mišićno-koštana bolstezanje mišića spazam mišića trizmus	trzanje mišića
   Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
   		otežan početak mokrenja dizurija nokturija polakizurija abnormalni mirismokraće	retencija mokraće6 poliurijasmanjen protok mokraće
   Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
   		ginekološko krvarenje simptomi menopauze	menstrualni poremećaj galaktoreja hiperprolaktinemija poslijeporođajnokrvarenje6
   Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
   umor	astenija zimica	bol u prsima7 padovi8 neuobičajeno osjećanje osjećaj hladnoće žeđmalaksalost osjećaj vrućine	smetnje hoda
   Pretrage
   		smanjenje tjelesne težine povećanje tjelesne težine povišen kolesterol u krvi povišena kreatin fosfokinaza ukrvi	povišene vrijednosti kalija u krvi

   1 Slučajevi konvulzija i slučajevi tinitusa također su prijavljeni i nakon prekida liječenja.

   2 Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja.

   3 Vidjeti dio 4.4.

   4 Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida liječenja.

   5 Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

   6 Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom postmarketinškog praćenja, nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

   7 Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

   ⁸ Padovi su bili češći u starijih osoba (≥ 65 godina starosti)

   9 Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

   10 Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja.

3. Opis odabranih nuspojava

Prekid primjene duloksetina (osobito nagli prekid) često dovodi do pojave simptoma prekida primjene lijeka. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili osjete nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mialgija, razdražljivost, proljev, hiperhidroza i vrtoglavica.

U načelu su kod primjene SSRI i SNRI ovi događaji blagi do umjereni i samoograničavajući, no u nekih bolesnica mogu biti teški i/ili produljeni. Stoga se savjetuje postupan prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.4).

QT-interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnica liječenih duloksetinom nije se razlikovao od onog viđenog u bolesnica koje su primale placebo. Nisu bile opažene klinički značajne razlike u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ili QTcB između bolesnica liječenih duloksetinom i bolesnica koje su uzimale placebo.

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnica s boli kod dijabetičke neuropatije primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja glukoze u krvi natašte u bolesnica liječenih duloksetinom. HbA^1c bio je stabilan i u bolesnica liječenih duloksetinom i u bolesnica koje su uzimale placebo. U produženoj fazi tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao i u skupini liječenoj duloksetinom i u skupinama bolesnica na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost bila za 0,3 % veća u skupini liječenoj duloksetinom. Glukoza u krvi natašte i ukupni kolesterol bili su malo povećani u bolesnica liječenih duloksetinom, dok su laboratorijske pretrage pokazale malo sniženje tih parametara u skupini bolesnica na standardnom liječenju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljeni su slučajevi predoziranja samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima, s dozama duloksetina od 5400 mg. Dogodilo se nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod miješanog predoziranja, ali i sa samim duloksetinom u dozi od približno 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti specifično liječenje (primjerice s ciproheptadinom i/ili kontrolom temperature). Mora se osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje odgovarajućih simptomatskih i potpornih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se provede ubrzo nakon uzimanja lijeka ili u simptomatskih bolesnica. Aktivni ugljen može biti od pomoći u ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima velik volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom (peritonealna dijaliza) vjerojatno ne bi bile korisne.