Olumiant 2 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori Janus kinaze; ATK oznaka: L04AF02 Mehanizam djelovanja

Baricitinib je selektivan i reverzibilan inhibitor Janus kinaza (JAK)1 i JAK2. U izoliranim enzimskim testovima, baricitinib je inhibirao aktivnost kinaza JAK1, JAK2, tirozin kinaze 2 i kinaze JAK3, uz vrijednosti IC50 od 5,9; 5,7; 53 odnosno > 400 nM.

Janus kinaze su enzimi koji prenose unutarstanične signale s receptora na površini stanica za niz citokina i faktora rasta uključenih u hematopoezu, upalni proces i imunosnu funkciju. U sklopu unutarstanične signalizacije, Janus kinaze fosforiliraju i aktiviraju prijenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STAT), koji aktiviraju gensku ekspresiju unutar stanice. Baricitinib modulira te putove signalizacije tako što djelomično inhibira enzimsku aktivnost kinaza JAK1 i JAK2 te na taj način smanjuje fosforilaciju i aktivaciju STAT-ova.

Farmakodinamički učinci

Inhibicija fosforilacije STAT3 inducirane djelovanjem IL-6

Primjena baricitiniba uzrokovala je o dozi ovisnu inhibiciju fosforilacije STAT3 inducirane djelovanjem IL-6 u punoj krvi zdravih ispitanika. Vršna vrijednost inhibicije opažena je 2 sata nakon primjene, a vratila se gotovo na početnu razinu unutar 24 sata.

Imunoglobulini

Srednja vrijednost serumskih razina imunoglobulina IgG, IgM i IgA smanjila se do 12. tjedna nakon početka liječenja, nakon čega su se razine tih imunoglobulina stabilno zadržavale na vrijednostima

nižima od početnih barem do 104. tjedna. U većine su bolesnika promjene u vrijednostima

imunoglobulina bile unutar normalnog referentnog raspona.

Limfociti

Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita povećala se već prvog tjedna nakon početka liječenja, vratila se na početnu vrijednost do 24. tjedna, a zatim je bila stabilna barem do 104. tjedna. U većine su se bolesnika promjene broja limfocita zadržale unutar normalnog referentnog raspona.

C-reaktivni protein

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, pad serumske vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) primijećen je već tjedan dana nakon početka liječenja i održao se tijekom cijelog trajanja liječenja.

Kreatinin

Baricitinib je u kliničkim ispitivanjima inducirao srednji porast razine kreatinina u serumu za

3,8 µmol/l nakon dva tjedna liječenja, koja je nakon toga ostala stabilna. To bi mogla biti posljedica inhibicije lučenja kreatinina uslijed djelovanja baricitiniba u bubrežnim tubulima. Zbog toga procjene brzine glomerularne filtracije utemeljene na serumskoj razini kreatinina mogu biti blago snižene, a da nema stvarnog gubitka bubrežne funkcije ili nastupa bubrežnih nuspojava. Kod alopecije areate srednja vrijednost kreatinina u serumu nastavila se povećavati sve do 52. tjedna. Kod atopijskog dermatitisa i alopecije areate baricitinib je bio povezan sa sniženjem razine cistatina C (koji se također koristi za procjenu brzine glomerularne filtracije) u 4. tjednu, nakon čega nije opaženo dodatno sniženje njegovih vrijednosti.

In vitro kožni modeli

U in vitro modelu ljudske kože tretirane proupalnim citokinima (tj. IL-4, IL-13, IL-31) baricitinib je smanjio ekspresiju fosforiliranog proteina STAT3 (pSTAT3) u epidermalnim keratinocitima te pojačao ekspresiju filagrina – proteina koji igra ulogu u funkciji kožne barijere i patogenezi atopijskog dermatitisa.

Ispitivanje utjecaja na cjepiva

Utjecaj baricitiniba na humoralni odgovor na neživa cjepiva ocjenjivao se u 106 bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali stabilnu terapiju baricitinibom u dozi od 2 ili 4 mg i koji su primili inaktivirano cjepivo protiv pneumokoka ili tetanusa. Većina tih bolesnika (n = 94) istodobno se liječila metotreksatom. Cijepljenje protiv pneumokoka dovelo je do zadovoljavajućeg imunološkog odgovora IgG-a u 68% (95% CI: 58,4%; 76,2%) bolesnika iz cjelokupne populacije. Zadovoljavajući imunološki odgovor IgG-a na cijepljenje protiv tetanusa postignut je u 43,1% (95% CI: 34%; 52,8%) bolesnika.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost baricitiniba uz primjenu jedanput na dan ocjenjivale su se u 4 randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja faze III provedena u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa, dijagnosticiranim prema ACR/EULAR kriterijima iz 2010. godine (Tablica 3). Bolesnici su na početku ispitivanja morali imati najmanje 6 osjetljivih i

6 otečenih zglobova. Svi bolesnici koji su završili ta ispitivanja mogli su sudjelovati u dugoročnom produžetku ispitivanja, u kojem se liječenje nastavilo tijekom razdoblja do 7 godina.

Tablica 3. Sažetak kliničkog ispitivanja

• Baricitinib 4 mg jedanput na dan

• Baricitinib 4 mg jedanput na dan + MTX

• MTX

• Primarna mjera ishoda: ACR20

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

• Radiografska progresija (mTSS)

• Niska aktivnost bolesti i remisija (SDAI)

• Baricitinib 4 mg jedanput na dan

• Adalimumab 40 mg s.c. svaka 2 tjedna

• Placebo

• Primarna mjera ishoda: ACR20 u 12. tjednu

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

• Radiografska progresija (mTSS)

• Niska aktivnost bolesti i remisija (SDAI)

• Jutarnja ukočenost zglobova

• Baricitinib 4 mg jedanput na dan

• Baricitinib 2 mg jedanput na dan

• Placebo

• Primarna mjera ishoda: ACR20

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

• Niska aktivnost bolesti i remisija (SDAI)

• Radiografska progresija (mTSS)

• Jutarnja ukočenost zglobova

• Baricitinib 4 mg jedanput na dan

• Baricitinib 2 mg jedanput na dan

• Placebo

• Primarna mjera ishoda: ACR20

• Tjelesna funkcija (HAQ-DI)

• Niska aktivnost bolesti i remisija (SDAI)

Kratice: ACR (engl. American College of Rheumatology) = Američko reumatološko društvo; SDAI (engl. Simplified Disease Activity Index) = pojednostavljen indeks aktivnosti bolesti;

HAQ-DI (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index) = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; kDMARD = konvencionalni DMARD; mTSS (engl. modified Total Sharp Score) = ukupan rezultat prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici; MTX = metotreksat;

s.c. = supkutano

1 Bolesnici koji su primili manje od 3 doze metotreksata; bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni drugim konvencionalnim ili biološkim DMARD-ovima

2 Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na metotreksat (+/- druge kDMARD-ove); bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni biološkim lijekovima

3 Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na ≥ 1 kDMARD ili koji nisu podnosili takve lijekove; bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni biološkim lijekovima

4 Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na ≥ 1 bDMARD ili koji nisu podnosili takve lijekove; uključujući najmanje 1 inhibitor TNF-a

5 Najčešći kDMARD-ovi u istodobnoj primjeni uključivali su metotreksat, hidroksiklorokin, leflunomid i sulfasalazin

Klinički odgovor

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni baricitinibom u dozi od 4 mg jedanput na dan imali statistički značajno više ACR20, ACR50 i ACR70 odgovora nakon 12 tjedana nego bolesnici koji su

primali placebo, metotreksat (MTX) ili adalimumab (Tablica 4.). Djelotvornost je kod svih mjerila nastupila brzo, uz značajno veće odgovore primijećene već od 1. tjedna. Primijećene su postojane i dugotrajne stope odgovora, a odgovori ACR20/50/70 održali su se tijekom najmanje 2 godine, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja.

U usporedbi s placebom, metotreksatom ili adalimumabom, liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg u monoterapiji ili u kombinaciji s kDMARD-ovima dovelo je do značajnih poboljšanja svih pojedinačnih sastavnica ACR odgovora, uključujući broj osjetljivih i otečenih zglobova, bolesnikovu i liječnikovu opću ocjenu, HAQ-DI rezultat, ocjenu boli i razinu CRP-a.

Nisu primijećene značajne razlike s obzirom na djelotvornost i sigurnost između podskupina definiranih prema vrsti DMARD-ova koji su se primjenjivali u kombinaciji s baricitinibom.

Remisija i niska aktivnost bolesti

U usporedbi s placebom ili metotreksatom, statistički značajno veći udio bolesnika liječenih baricitinibom u dozi od 4 mg postigao je remisiju (SDAI ≤ 3,3 i CDAI ≤ 2,8) ili nisku aktivnost bolesti ili remisiju (DAS28-ESR ili DAS28-hsCRP ≤ 3,2 i DAS28-ESR ili DAS28-hsCRP < 2,6) u

12. i 24. tjednu (Tablica 4).

Više stope remisije u odnosu na placebo primijećene su već u 4. tjednu. Stope remisije i niske aktivnosti bolesti održale su se tijekom najmanje 2 godine. Podaci iz dugoročnog produžetka ispitivanja uz praćenje do 6 godina ukazuju na održanu nisku aktivnost bolesti/stope remisije.

Tablica 4: Odgovor, remisija i tjelesna funkcija

Napomena: Udjeli bolesnika s odgovorom u svakoj vremenskoj točki temeljili su se na onima prvotno randomiziranima za liječenje (N). Bolesnici koji su prestali primjenjivati lijek ili koji su primili spasonosnu terapiju (engl. rescue therapy) nakon toga smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

Kratice: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotreksat; PBO = placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u ispitivanju

RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 u odnosu na adalimumab

Radiografski odgovor

Učinak baricitiniba na progresiju strukturnog oštećenja zglobova procjenjivao se radiografski u ispitivanjima RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD i ocjenjivao na temelju ukupnog rezultata prema

modificiranoj Sharpovoj ljestvici (mTSS) i njegovim sastavnicama, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora.

Liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg dovelo je do statistički značajne inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova (Tablica 5). Analize rezultata za eroziju i suženje zglobnog prostora bile su u skladu s ukupnim rezultatima. Udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za ≤ 0) u 24. i 52. tjednu bio je značajno veći uz baricitinib u dozi od 4 mg nego uz placebo.

Tablica 5. Radiografske promjene

Kratice: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotreksat; PBO = Placebo

a Podaci za placebo u 52. tjednu dobiveni su linearnom ekstrapolacijom

b Izostanak progresije definira se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u ispitivanju

RA-BEGIN)

Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje

Liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg, u monoterapiji ili u kombinaciji s kDMARD-ovima, dovelo je do značajnog poboljšanja tjelesne funkcije (HAQ-DI) i poboljšanja u pogledu boli (prema vizualnoj analognoj ljestvici od 0 do 100) u odnosu na sve usporedne lijekove (placebo, metotreksat, adalimumab). Poboljšanja su primijećena već u 1. tjednu, a u ispitivanjima RA-BEGIN i RA-BEAM održala su se do 52 tjedna.

U ispitivanjima RA-BEAM i RA-BUILD, liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg dovelo je do značajnog poboljšanja srednje vrijednosti trajanja i težine jutarnje ukočenosti zglobova u odnosu na placebo i adalimumab, što se ocjenjivalo na temelju unosa iz elektroničkih dnevnika bolesnika.

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni baricitinibom prijavili poboljšanje kvalitete života prema vlastitoj ocjeni, koje se određivalo rezultatom za tjelesnu komponentu u Kratkom upitniku o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. Short Form-36, SF-36), kao i poboljšanje s obzirom na umor, prema vlastitoj ocjeni, koje se određivalo rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue,

FACIT-F).

Baricitinib 4 mg u odnosu na 2 mg

Razlike u djelotvornosti između doze od 4 mg i doze od 2 mg bile su najprimjetnije u populaciji koja nije ostvarila dovoljno dobar odgovor na biološke DMARD-ove (RA-BEACON), u kojoj su u

24. tjednu zabilježena statistički značajna poboljšanja broja otečenih zglobova, broja osjetljivih zglobova i brzine sedimentacije eritrocita u sklopu ACR odgovora, uz primjenu baricitiniba u dozi od 4 mg u odnosu na placebo, ali ne i uz baricitinib u dozi od 2 mg u odnosu na placebo. Osim toga, i u ispitivanju RA-BEACON i u ispitivanju RA-BUILD nastup djelotvornosti bio je brži, a učinak

općenito veći u skupini koja je primala dozu od 4 mg u usporedbi s onom koja je primala dozu od

2 mg.

U dugoročnom produžetku ispitivanja, bolesnici iz ispitivanja RA-BEAM, RA-BUILD i

RA-BEACON koji su postigli održanu nisku aktivnost bolesti ili remisiju (CDAI ≤ 10) nakon najmanje 15 mjeseci liječenja baricitinibom u dozi od 4 mg jedanput na dan bili su ponovno randomizirani u omjeru 1:1, na dvostruko slijep način, za nastavak liječenja dozom od 4 mg jedanput na dan ili za smanjenje doze na 2 mg jedanput na dan. U većine se bolesnika održala niska aktivnost bolesti ili remisija prema CDAI rezultatu:

• U 12. tjednu: 451/498 (91%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 405/498 (81%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,001)

• U 24. tjednu: 434/498 (87%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 372/498 (75%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,001)

• U 48. tjednu: 400/498 (80%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 343/498 (69%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,001)

• U 96. tjednu: 347/494 (70%) bolesnika koji su nastavili liječenje dozom od 4 mg naspram 297/496 (60%) bolesnika kojima je doza smanjena na 2 mg (p ≤ 0,001)

Većina bolesnika koji su nakon smanjenja doze izgubili nisku aktivnost bolesti ili remisiju uspjela je ponovno uspostaviti kontrolu nad bolešću nakon što je doza vraćena na 4 mg.

Atopijski dermatitis u odraslih

Djelotvornost i sigurnost baricitiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s topikalnim kortikosteroidima (TKS) ocjenjivale su se u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja

faze III u trajanju od 16 tjedana (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 i BREEZE-AD7). U ispitivanjima je sudjelovalo 1568 bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, koji se definirao kao rezultat ≥ 3 prema općoj ocjeni ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA), rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) i zahvaćenost najmanje ≥ 10% tjelesne površine. Bolesnici pogodni za sudjelovanje u ispitivanju morali su biti stariji od 18 godina te prethodno imati nedovoljno dobar odgovor na topikalne lijekove ili ne podnositi takve lijekove. Bolesnicima je bilo dopušteno primiti spasonosnu terapiju (koja je uključivala topikalnu ili sistemsku terapiju), ali ih se u tom trenutku smatralo bolesnicima bez odgovora. Na početku ispitivanja BREEZE-AD7 svi su bolesnici istodobno primali topikalnu terapiju kortikosteroidima, a bilo im je dopušteno koristiti i topikalne inhibitore kalcineurina. Svi bolesnici koji su dovršili sudjelovanje u tim ispitivanjima mogli su se uključiti u dugoročni produžetak ispitivanja (BREEZE-AD3) i nastaviti liječenje tijekom još najviše 4 godine.

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III BREEZE-AD4 ocjenjivala se djelotvornost baricitiniba u kombinaciji s topikalnim kortikosteroidima tijekom

52 tjedna u 463 bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom koja nisu uspješno odgovorili na liječenje oralnim ciklosporinom, odnosno nisu podnosili ili su imali kontraindikaciju za takvo liječenje.

Početne značajke

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze III (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD7 i BREEZE-AD4), u svim liječenim skupinama 37% su bile žene, 64% su bili bijelci, 31% azijati, a 0,6% bolesnika crne rase, dok je srednja vrijednost dobi iznosila 35,6 godina. U tim je ispitivanjima 42 - 51% bolesnika imalo početni IGA rezultat 4 (težak atopijski dermatitis), a 54 - 79% bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju za atopijski dermatitis. Početna srednja vrijednost

EASI rezultata kretala se u rasponu od 29,6 do 33,5, početni tjedni prosječni rezultat za svrbež na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numerical Rating Scale, NRS) u rasponu od 6,5 do 7,1, početna srednja vrijednost indeksa kvalitete života sa dermatološkom bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u rasponu od 13,6 do 14,9, a početna srednja vrijednost rezultata na bolničkoj ljestvici za ocjenu tjeskobe i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) u rasponu od 10,9 do 12,1.

Klinički odgovor

16-tjedna ispitivanja primjene u monoterapiji (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) i u kombinaciji s

TKS-om (BREEZE-AD7)

Značajno je veći udio bolesnika randomiziranih za liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg nego onih koji su primali placebo postigao odgovor IGA 0 ili 1 (primarni ishod), EASI-75 ili poboljšanje rezultata na brojčanoj ocjenskoj ljestvici za svrbež za ≥ 4 boda u 16. tjednu (Tablica 6). Slika 1 prikazuje srednju vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti kod EASI do 16. tjedna.

Značajno je veći udio bolesnika randomiziranih za liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg nego onih koji su primali placebo postigao poboljšanje rezultata na brojčanoj ocjenskoj ljestvici za svrbež za

≥ 4 boda (koje je opaženo unutar prvog tjedna liječenja u ispitivanjima BREEZE-AD1 i

BREEZE-AD2 te već u 2. tjednu liječenja u ispitivanju BREEZE-AD7; p < 0,002).

Učinci liječenja u podskupinama (tjelesna težina, dob, spol, rasa, težina bolesti i prethodno liječenje, uključujući imunosupresive) bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Tablica 6. Djelotvornost baricitiniba u 16. tjednu (FAS^a)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagodbe za multiplicitet; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagodbu za multiplicitet.

^a Potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

b Bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) kojemu se taj rezultat smanjio za ≥ 2 boda na IGA ljestvici od 0 do 4 boda.

^c Podaci koji nedostaju bilježeni su kao izostanak odgovora (engl. Non-Responder Imputation, NRI): bolesnici koji su primili spasonosnu terapiju ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

d Prikazani su rezultati za podskupinu bolesnika koji su ispunjavali kriterije za ocjenjivanje (bolesnici kojima je početni NRS rezultat za svrbež iznosio ≥ 4).

Slika 1. Srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti kod EASI (FAS)^a

* statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagodbe za multiplicitet; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagodbu za multiplicitet.

a Potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike. Podaci prikupljeni nakon primjene spasonosne terapije ili nakon trajnog prekida primjene lijeka smatrali su se podacima koji nedostaju. Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata (LS) proizašle su iz analiza u kojima se koristio model miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima (MMRM).

Održavanje odgovora

Da bi se ocijenilo održavanje odgovora, 1398 ispitanika liječenih baricitinibom tijekom 16 tjedana u ispitivanjima BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) i BREEZE-AD7 (N = 292) moglo

se uključiti u dugoročni produžetak ispitivanja BREEZE-AD3. Dostupni su podaci za do 4 godine (216 tjedana) kumulativnog liječenja. Opažen je postojani odgovor u bolesnika koji su barem donekle odgovorili na liječenje (IGA rezultat 0, 1 ili 2) nakon uvođenja baricitiniba.

Smanjenje doze

U dugoročnom produžetku ispitivanja BREEZE-AD3, bolesnici koji su imali „čistu”, „gotovo čistu” kožu ili blagu bolest (tj. IGA rezultat 0, 1 ili 2) uz primjenu baricitiniba u dozi od 4 mg jedanput na dan bili su ponovno randomizirani u 52. tjednu za nastavak liječenja dozom od 4 mg jedanput na dan ili za smanjenje doze na 2 mg jedanput na dan. Među bolesnicima kojima je doza smanjena na 2 mg, 37% je imalo odgovor IGA 0, 1 ili 2, a 52% je imalo odgovor EASI-75 u 200. tjednu. 47% bolesnika u ovoj skupini imalo je poboljšanje NRS rezultata za svrbež za ≥ 4 boda u 52. tjednu, a 40% je imalo to poboljšanje u 68. tjednu. Udio bolesnika s relapsom (IGA rezultat ≥ 3) bio je manji u podskupini bolesnika s „čistom” ili „gotovo čistom” kožom (IGA rezultat 0 ili 1) na početku smanjenja doze. U bolesnika koji su doživjeli relaps (IGA rezultat ≥ 3) nakon smanjenja doze, većina je ponovno uspostavila kontrolu nad bolešću nakon ponovnog liječenja baricitinibom u dozi od 4 mg.

Kvaliteta života / ishodi koje prijavljuju bolesnici kod atopijskog dermatitisa

U oba ispitivanja monoterapije (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) i ispitivanju primjene u kombinaciji s TKS-om (BREEZE-AD7), baricitinib u dozi od 4 mg je u 16. tjednu u odnosu na placebo značajno poboljšao ishode koje prijavljuju bolesnici, uključujući NRS rezultat za svrbež, san (ADSS rezultat), kožnu bol (NRS rezultat za kožnu bol), kvalitetu života (DLQI) i simptome tjeskobe i depresije (HADS) koji nisu bili korigirani za multiplicitet (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7. Rezultati za kvalitetu života/ishode koje prijavljuju bolesnici uz baricitinib u monoterapiji i baricitinib u kombinaciji s TKS-om u 16. tjednu (FAS)^a

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagodbe za multiplicitet; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagodbu za multiplicitet.

a Potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

^b Prikazani rezultati odnose se na srednju vrijednost promjene od početne vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata (SE). Podaci prikupljeni nakon primjene spasonosne terapije ili nakon trajnog prekida primjene lijeka smatrali su se podacima koji nedostaju. Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) proizašle su iz analiza u kojima se koristio model miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima (MMRM).

c 2. pitanje iz upitnika ADSS: broj buđenja tijekom noći zbog svrbeža

d Podaci koji nedostaju bilježeni su kao izostanak odgovora (NRI): bolesnici koji su primili spasonosnu terapiju ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora. Prikazani su rezultati za podskupinu bolesnika koji su ispunjavali kriterije za ocjenjivanje (bolesnici kojima je početni rezultat za 2. pitanje iz upitnika ADSS iznosio ≥ 2).

e Svi su bolesnici istodobno primjenjivali topikalne kortikosteroide, a bilo im je dopušteno i primjenjivati topikalne inhibitore kalcineurina.

Klinički odgovor u bolesnika koji su prethodno primali ciklosporin ili koji su imali kontraindikaciju za

njegovu primjenu (ispitivanje BREEZE-AD4)

Uključena su bila ukupno 463 bolesnika koja nisu uspješno odgovorila na oralni ciklosporin (n = 173), koja ga nisu podnosila (n = 75) ili koja su imala kontraindikaciju za njegovu primjenu (n = 126).

Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli EASI-75 u 16. tjednu. Primarna i neke od najvažnijih sekundarnih mjera ishoda u 16. tjednu sažeto su prikazane u Tablici 8.

Tablica 8: Djelotvornost baricitiniba u kombinaciji s TKS-om^a u 16. tjednu ispitivanja BREEZE-AD4 (FAS)^b

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagodbe za multiplicitet; ** statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagodbu za multiplicitet.

a Svi su bolesnici istodobno primali terapiju topikalnim kortikosteroidima, a bilo im je dopušteno koristiti i topikalne inhibitore kalcineurina.

b Potpuni skup podataka za analizu (FAS) uključuje sve randomizirane bolesnike.

c Podaci koji nedostaju bilježeni su kao izostanak odgovora (NRI): bolesnici koji su primili spasonosnu terapiju ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

d Podaci prikupljeni nakon primjene spasonosne terapije ili nakon trajnog prekida primjene lijeka smatrali su se podacima koji nedostaju. Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata (LS) proizašle su iz analiza u kojima se koristio model miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima (MMRM).

e Bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) kojemu se taj rezultat smanjio za ≥ 2 boda prema IGA ljestvici od 0 do 4 boda.

f Prikazani su rezultati za podskupinu bolesnika koji su ispunjavali kriterije za ocjenjivanje (bolesnici kojima je početni NRS rezultat za svrbež iznosio ≥ 4).

Alopecija areata u odraslih bolesnika

Djelotvornost i sigurnost baricitiniba primijenjenog jedanput na dan ocjenjivale su se u jednom adaptivnom ispitivanju faze II/III (BRAVE-AA1) i jednom ispitivanju faze III (BRAVE-AA2). Faza III u ispitivanju BRAVE-AA1 i ispitivanje faze III BRAVE-AA2 bila su randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, 36-tjedna ispitivanja s fazom produžetka u trajanju do 200 tjedana. U oba ispitivanja faze III bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:2:3 za primanje

placeba, baricitiniba u dozi od 2 mg ili baricitiniba u dozi od 4 mg. Bolesnici pogodni za sudjelovanje u ispitivanju bili su odrasli muškarci u dobi od 18 do 60 godina ili odrasle žene u dobi od 18 do

70 godina s trenutnom epizodom teške alopecije areate (gubitak kose koji zahvaća ≥ 50% vlasišta) u trajanju duljem od 6 mjeseci. Bolesnici s trenutnom epizodom duljom od 8 godina nisu bili pogodni za sudjelovanje u ispitivanju, osim ako su tijekom prethodnih 8 godina bile opažene epizode ponovnog rasta kose na zahvaćenim područjima vlasišta. Jedine dopuštene istodobne terapije za alopeciju areatu bile su finasterid (ili drugi inhibitori 5-alfa reduktaze), oralni ili topikalni minoksidil i bimatoprost očna otopina za trepavice, ako su se primjenjivali u stabilnoj dozi pri uključivanju u ispitivanje.

U oba se ispitivanja kao primarni ishod ocjenjivao udio ispitanika koji su postigli rezultat na ljestvici za ocjenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool, SALT) ≤ 20 (80% ili više vlasišta prekriveno kosom) u 36. tjednu. Nadalje, u oba se ispitivanja ocjenjivao gubitak obrva i trepavica na ljestvici od 4 boda (ljestvice ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™ i ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™) prema procjeni liječnika.

Početne značajke

U fazu III u ispitivanju BRAVE-AA1 i ispitivanje faze III BRAVE-AA2 bilo je uključeno

1200 odraslih bolesnika. Srednja vrijednost dobi u svim liječenim skupinama iznosila je 37,5 godina, a 61% bolesnika činile su žene. Srednja vrijednost trajanja alopecije areate od prvog nastupa iznosila je 12,2 godine, a srednja vrijednost trajanja trenutne epizode gubitka kose 3,9 godina. Medijan SALT rezultata u oba je ispitivanja iznosio 96 (što je jednako gubitku kose na 96% vlasišta), a kod približno 44% bolesnika prijavljena je univerzalna alopecija (alopecia universalis). U oba je ispitivanja 69% bolesnika imalo značajan ili potpun gubitak obrva na početku ispitivanja, a 58% njih značajan ili potpun gubitak trepavica, mjereno ClinRO rezultatom za gubitak obrva i trepavica od 2 ili 3. Približno je 90% bolesnika primilo najmanje jednu terapiju za alopeciju areatu u nekom trenutku prije uključivanja u ispitivanje, a 50% njih primilo je najmanje jedan sistemski imunosupresiv. Samo je 4,3% bolesnika prijavilo primjenu dopuštenih istodobnih terapija za alopeciju areatu tijekom ispitivanja.

Klinički odgovor

U oba je ispitivanja značajno veći udio bolesnika randomiziranih za liječenje baricitinibom u dozi od

4 mg jedanput na dan u odnosu na one koji su primali placebo postigao SALT rezultat ≤ 20 u

36. tjednu, počevši već od 8. tjedna u ispitivanju BRAVE-AA1 odnosno 12. tjedna u ispitivanju BRAVE-AA2. Dosljedna djelotvornost opažena je kod većine sekundarnih mjera ishoda (Tablica 9). Na Slici 2 prikazan je udio bolesnika koji su postigli SALT rezultat ≤ 20 do 36. tjedna.

Učinci liječenja u podskupinama (prema spolu, dobi, tjelesnoj težini, procijenjenoj brzini glomerularne filtracije [eGFR], rasi, geografskoj regiji, težini bolesti i trajanju trenutne epizode alopecije areate) bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji u 36. tjednu.

Tablica 9. Djelotvornost baricitiniba do 36. tjedna u objedinjenim ispitivanjima (objedinjena populacija za ocjenu djelotvornosti u 36. tjednu^a)

ClinRO (engl. clinician-reported outcome) = ishod koji prijavljuje liječnik; SE (engl. standard error) = standardna pogreška

a Objedinjena populacija za ocjenu djelotvornosti u 36. tjednu: svi bolesnici uključeni u fazu III

ispitivanja BRAVE-AA1 i u ispitivanje BRAVE-AA2.

* Rezultati analiza objedinjenih podataka u skladu su s rezultatima iz pojedinačnih ispitivanja.

** Statistički značajno uz prilagodbu za multiplicitet u shemi hijerarhijskog testiranja (s grafičkim pristupom) unutar svakog pojedinačnog ispitivanja.

b Brojevi bolesnika s početnim ClinRO rezultatom za gubitak obrva ≥ 2 : 236 (placebo),

240 (baricitinib 2 mg), 349 (baricitinib 4 mg). Brojevi bolesnika s početnim ClinRO rezultatom za gubitak trepavica ≥ 2: 186 (placebo), 200 (baricitinib 2 mg), 307 (baricitinib 4 mg). Za oba ishoda koja prijavljuju liječnici koristi se ljestvica odgovora od 4 boda, u rasponu od 0 do 3, gdje 0 znači da nema gubitka obrva/trepavica, a 3 da nema vidljivih obrva/trepavica.

c Brojevi bolesnika za analizu rezultata upitnika Skindex-16 prilagođenog za alopeciju areatu u

36. tjednu iznose n=256 (placebo), 249 (baricitinib 2 mg) i 392 (baricitinib 4 mg).

Slika 2: Udio bolesnika sa SALT rezultatom ≤ 20 do 36. tjedna

**p-vrijednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,01; ***p-vrijednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,001.

Djelotvornost do 52. tjedna

Udio bolesnika liječenih baricitinibom koji su postigli SALT rezultat ≤ 20 nastavio se povećavati nakon 36. tjedna te je u 52. tjednu dosegnuo 39,0% bolesnika liječenih baricitinibom u dozi od 4 mg. Rezultati u podskupinama bolesnika prema početnoj težini bolesti i trajanju epizode alopecije u

52. tjednu bili su u skladu s onima opaženima u 36. tjednu te rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Podispitivanje smanjenja doze

U ispitivanju BRAVE-AA2 bolesnici koji su od prve randomizacije primali baricitinib u dozi od 4 mg jedanput na dan i postigli SALT rezultat ≤ 20 u 52. tjednu ponovno su randomizirani na dvostruko slijep način za nastavak liječenja dozom od 4 mg jedanput na dan ili smanjenje doze na 2 mg jedanput na dan. Rezultati pokazuju da se odgovor na liječenje u 76. tjednu održao u 96% bolesnika koji su nastavili primati baricitinib u dozi od 4 mg i 74% onih kojima je ponovnom randomizacijom dodijeljena doza baricitiniba od 2 mg.

Juvenilni idiopatski artritis

Program kliničkog razvoja baricitiniba za juvenilni idiopatski artritis sastojao se od jednog dovršenog pivotalnog ispitivanja faze III (JUVE-BASIS) i jednog dugoročnog, otvorenog produžetka ispitivanja radi ocjene sigurnosti, koje je u tijeku (JUVE-X).

JUVE-BASIS bilo je ispitivanje u trajanju do 44 tjedna koje je uključivalo dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano razdoblje ukidanja liječenja, a provedeno je radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti baricitiniba primijenjenog jedanput na dan u bolesnika u dobi od 2 godine do < 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na liječenje najmanje jednim konvencionalnim sintetskim ili biološkim DMARD-om ili koji nisu podnosili takav lijek. U njemu su sudjelovali bolesnici s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (pozitivnim ili negativnim na reumatoidni faktor), proširenim oligoartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa, juvenilnim idiopatskim artritisom povezanim s entezitisom i juvenilnim psorijatičnim artritisom prema definiciji navedenoj u kriterijima Međunarodne lige reumatoloških udruženja (engl. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju JUVE-BASIS bili su pogodni za uključivanje u ispitivanje JUVE-X.

U ispitivanju JUVE-BASIS bolesnici su primali otvoreno liječenje baricitinibom jedanput na dan tijekom približno 12 tjedana od početka ispitivanja. Da bi se postigla izloženost ekvivalentna onoj kod primjene doze od 4 mg u odraslih, bolesnici u dobi od 2 to < 9 godina primali su dozu od 2 mg jedanput na dan, a bolesnici u dobi od 9 do < 18 godina dozu od 4 mg jedanput na dan. U 12. tjednu ocjenjivao se terapijski odgovor svakog pojedinog bolesnika (na temelju PedACR30 kriterija).

Bolesnici koji su postigli najmanje odgovor PedACR30 bili su randomizirani (u omjeru 1:1) za primanje placeba ili nastavak liječenja dotadašnjom dozom baricitiniba tijekom 32-tjednog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja. Bolesnicima koji nisu postigli odgovor PedACR30 ponuđena je mogućnost da se uključe u ispitivanje JUVE-X.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju JUVE-BASIS bilo je vrijeme do pogoršanja bolesti od početka dvostruko slijepog razdoblja ukidanja liječenja do njegova završetka.

Početne značajke

U ispitivanje JUVE-BASIS ukupno je uključeno 220 bolesnika. Među njima su 163 (74,4%) bolesnika mogla biti randomizirana za primanje baricitiniba (n=82) ili placeba (n=81) u dvostruko slijepom razdoblju ukidanja liječenja. Sto četrdeset i četiri (144) bolesnika imala su poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, 16 bolesnika prošireni oligoartikularni tip juvenilnog idiopatskog artritisa,

50 bolesnika juvenilni idiopatski artritis povezan s entezitisom, a njih 10 juvenilni psorijatični artritis.

Srednja vrijednost dobi bolesnika u ispitivanju JUVE-BASIS iznosila je 13 godina (standardno odstupanje: 3,0), a njih 69,1% bilo je ženskog spola. Broj bolesnika po dobnoj skupini bio je sljedeći: od 2 do < 6 godina: n=6; od 6 do < 9 godina: n=9; od 9 do < 12 godina: n=30 i od 12 do < 18 godina: n=175.

Prosječno vrijeme od postavljanja dijagnoze juvenilnog idiopatskog artritisa koje su prijavili svi bolesnici u ispitivanju iznosilo je 4 godine. U dvostruko slijepom razdoblju ukidanja liječenja primjena istodobnih terapija bila je slična u svim liječenim skupinama (najčešći istodobno primijenjeni konvencionalni sintetski DMARD-ovi uključivali su MTX, sulfasalazin i leflunomid). Ukupno je

127 (57,7%) bolesnika primalo MTX na početku ispitivanja.

Klinički odgovor

U ispitivanju JUVE-BASIS, u skupini bolesnika liječenih baricitinibom zabilježeno je značajno dulje vrijeme do pogoršanja bolesti nego u bolesnika koji su primali placebo (Slika 3). Osim toga, odgovor PedACR 30/50/70/90/100 tijekom dvostruko slijepog razdoblja ukidanja liječenja postigao je veći broj bolesnika liječenih baricitinibom nego onih koji su primali placebo.

Slika 3. Vrijeme do pogoršanja bolesti tijekom dvostruko slijepog razdoblja ukidanja liječenja

Br. = broj; CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; NP = nije primjenjivo

*^a HR je stratificiran prema kategorijama juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularni i prošireni oligoartikularni tip naspram artritisa povezanog s entezitisom i juvenilnog psorijatičnog artritisa).

*^b P-vrijednost dobivena je na temelju log-rang testa stratificiranog prema kategorijama juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularni i prošireni oligoartikularni tip naspram artritisa povezanog s entezitisom i juvenilnog psorijatičnog artritisa).

Vrijeme do pogoršanja bolesti i PedACR rezultati sveukupno su bili dosljedni kod svih podtipova juvenilnog idiopatskog artritisa i osnovnih značajki (uključujući dob, geografsku regiju, tjelesnu težinu, prethodnu primjenu bioloških lijekova, istodobnu primjenu MTX-a ili kortikosteroida) te su bili u skladu s onima za cjelokupnu ispitivanu populaciju.

Atopijski dermatitis u djece

Djelotvornost i sigurnost baricitiniba u kombinaciji s TKS-om ocjenjivale su se u jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od

16 tjedana (BREEZE-AD-PEDS). U ispitivanju su sudjelovala 483 bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, koji se definirao kao IGA rezultat ≥ 3, EASI rezultat ≥ 16 i zahvaćenost

≥ 10% tjelesne površine. Bolesnici pogodni za sudjelovanje imali su od 2 do manje od 18 godina te prethodno nisu dovoljno dobro odgovorili na topikalne lijekove ili ih nisu podnosili i bili su kandidati za sistemsku terapiju. Svim su bolesnicima istodobno bili propisani i topikalni kortikosteroidi niske ili umjerene jačine, a bilo im je dopušteno koristiti i topikalne inhibitore kalcineurina tijekom ispitivanja. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1:1 za primanje placeba ili baricitiniba u niskoj, umjerenoj ili visokoj ispitivanoj dozi (kojima se postiže izloženost ekvivalentna onoj opaženoj kod primjene doze od 1 mg, 2 mg odnosno 4 mg u odraslih bolesnika s atopijskim dermatitisom).

Ispitivanje uključuje i dugoročni produžetak u trajanju do 4 godine, koji je u tijeku.

Početne značajke

U svim su liječenim skupinama 76% bolesnika činili bijelci, 15% azijati, a 3% bolesnici crne rase, 50% bolesnika bilo je ženskog spola, a srednja vrijednost dobi iznosila je 12 godina, pri čemu je 72% bolesnika imalo najmanje 10 godina, a njih 28% manje od 10 godina. Bolesnici u dobi od 6 ili manje

godina činili su 14% populacije (6 godina [N=28], 5 godina [N=11], 4 godine [N=16], 3 godine [N=8], 2 godine [N=5]). U ovom je ispitivanju 38% bolesnika imalo početni IGA rezultat 4 (težak atopijski dermatitis), a 42% bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju za atopijski dermatitis. Početni EASI rezultat kretao se u rasponu od 12,2 do 70,8, dok je početni tjedni prosječni rezultat za svrbež na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (NRS) u bolesnika u dobi od najmanje 10 godina iznosio 5,5 (SD=2,6).

Klinički odgovor

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, statistički značajno veći udio bolesnika randomiziranih za liječenje baricitinibom u dozi ekvivalentnoj onoj od 4 mg postigao je odgovor

IGA 0 ili 1 (primarni ishod), EASI-75 ili poboljšanje NRS rezultata za svrbež za ≥ 4 boda u 16. tjednu (Tablica 10). Slika 4 prikazuje vrijeme do postizanja odgovora IGA 0 ili 1.

Učinci liječenja u podskupinama (tjelesna težina, dob, spol, rasa, težina bolesti i prethodno liječenje, uključujući imunosupresive) bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Tablica 10. Djelotvornost baricitiniba u pedijatrijskih bolesnika u 16. tjednu^a

BARI = baricitinib; PBO = placebo

** Statistički značajno u odnosu na placebo uz prilagodbu za multiplicitet.

^a Populacija predviđena za liječenje (engl. Intent to Treat, ITT) (svi randomizirani bolesnici)

b Bolesnik s odgovorom definirao se kao bolesnik s IGA rezultatom 0 ili 1 („čisto” ili „gotovo čisto”) kojemu se taj rezultat smanjio za ≥ 2 boda na IGA ljestvici od 0 do 4 boda.

c Podaci koji nedostaju bilježeni su kao izostanak odgovora: bolesnici koji su primili spasonosnu terapiju ili za koje su nedostajali podaci smatrani su bolesnicima bez odgovora.

d Prikazani su rezultati za podskupinu bolesnika koji su ispunjavali kriterije za ocjenjivanje (bolesnici u dobi od ≥ 10 godina kojima je početni NRS rezultat za svrbež iznosio ≥ 4: BARI u dozi ekvivalentnoj onoj od 4 mg, N = 62; placebo, N = 55).

Slika 4. Vrijeme do postizanja odgovora IGA 0 ili 1, uz poboljšanje za ≥ 2 boda u pedijatrijskih bolesnika do 16. tjedna

BARI = baricitinib; NRI = podaci koji nedostaju bilježeni su kao izostanak odgovora; PBO = placebo

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 u odnosu na PBO (nominalna p-vrijednost; analiza utemeljena na logističkoj regresiji); ^† Statistički značajno uz prilagodbu za multiplicitet.

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, značajno je veći udio bolesnika randomiziranih za liječenje baricitinibom u dozi ekvivalentnoj onoj od 4 mg postigao poboljšanje NRS rezultata za svrbež za ≥ 4 boda već u 4. tjednu (prilagođeno za multiplicitet).

Smanjila se i potreba za istodobnom primjenom TKS-a, što pokazuju medijan smanjenja količine primijenjenog TKS-a u gramima uz baricitinib u dozi ekvivalentnoj onoj od 4 mg u odnosu na placebo tijekom 16 tjedana, te veći medijan broja dana bez primjene TKS-a uz baricitinib u dozi ekvivalentnoj onoj od 4 mg (25 dana) u odnosu na placebo (11 dana) tijekom 16 tjedana.

Alopecija areata u adolescenata

Djelotvornost i sigurnost baricitiniba primijenjenog jedanput na dan ocjenjivale su se u jednom dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, 36-tjednom ispitivanju faze III (BRAVE-AA-PEDS). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje placeba, baricitiniba u dozi od 2 mg ili baricitiniba u dozi od 4 mg. Bolesnici pogodni za sudjelovanje u ispitivanju bili su adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina, s tjelesnom težinom 30 kg ili više, s trenutnom epizodom teške alopecije areate (gubitak kose koji zahvaća ≥ 50% vlasišta) u trajanju duljem od

6 mjeseci. Bolesnici s trenutnom epizodom duljom od 8 godina nisu bili pogodni za sudjelovanje u ispitivanju, osim ako su tijekom prethodnih 8 godina bile opažene epizode ponovnog rasta kose na zahvaćenim područjima vlasišta. Jedine dopuštene istodobne terapije za alopeciju areatu bile su oralni ili topikalni minoksidil i bimatoprost očna otopina za trepavice, ako su se primjenjivali u stabilnoj dozi pri uključivanju u ispitivanje. Ispitivanje uključuje dugoročni produžetak do 2 godine koji je u tijeku.

Kao primarni ishod ispitivanja ocjenjivao se udio ispitanika koji su postigli rezultat na ljestvici za ocjenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool, SALT) ≤ 20 (80% ili više vlasišta prekriveno kosom) u 36. tjednu. Nadalje, u ispitivanju se ocjenjivao gubitak obrva i trepavica na ljestvici od

4 boda (ljestvice ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™ i ClinRO Measure for Eyelash Hair

Loss™) prema procjeni liječnika.

Početne značajke

U placebom kontroliranom dijelu BRAVE AA-PEDS ispitivanja za adolescente bilo je uključeno 257 adolescentnih bolesnika. Srednja vrijednost dobi u svim liječenim skupinama iznosila je 14,7 godina, a 49% bolesnika bilo je ženskog spola. Srednja vrijednost trajanja alopecije areate od prvog nastupa iznosila je 6,4 godine, a srednja vrijednost trajanja trenutne epizode gubitka kose 3,2 godine. Medijan SALT rezultata iznosio je 100 (što je jednako gubitku kose na 100% vlasišta), a kod približno 54%

bolesnika prijavljena je univerzalna alopecija (alopecia universalis). 65% bolesnika imalo značajan ili potpun gubitak obrva na početku ispitivanja, a 57% njih značajan ili potpun gubitak trepavica, mjereno ClinRO rezultatom za gubitak obrva i trepavica od 2 ili 3. Svi su bolesnici primili najmanje jednu terapiju za alopeciju areatu u nekom trenutku prije uključivanja u ispitivanje, a 52% njih primilo je najmanje jednu sistemsku terapiju. Samo je 3,1% bolesnika prijavilo primjenu dopuštenih istodobnih terapija za alopeciju areatu tijekom ispitivanja.

Klinički odgovor

Značajno veći udio bolesnika randomiziranih za liječenje baricitinibom u dozi od 4 mg jedanput na dan u odnosu na one koji su primali placebo postigao je SALT rezultat ≤ 20 u 36. tjednu, počevši već od 12. tjedna. Dosljedna djelotvornost baricitiniba 4 mg opažena je kod svih ključnih sekundarnih mjera ishoda (Tablica 11), numerički potkrijepljena većinom sekundarnih mjera ishoda uključujući ishode koje prijavljuju liječnik i bolesnik. Na Slici 5 prikazan je udio bolesnika koji su postigli SALT rezultat ≤ 20 do 36. tjedna.

Učinci liječenja u podskupinama (prema spolu, rasi, geografskoj regiji, težini bolesti i trajanju trenutne epizode alopecije areate) bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji u

36. tjednu.

Tablica 11. Djelotvornost baricitiniba u adolescentnih bolesnika do 36. tjedna

ClinRO (engl. clinician-reported outcome) = ishod koji prijavljuje liječnik; LSM (engl. least square means) = srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata; SE (engl. standard

error) = standardna pogreška

* Statistički značajno u odnosu na placebo bez prilagodbe za multiplicitet. ** Statistički značajno u

odnosu na placebo uz prilagodbu za multiplicitet.

a Brojevi bolesnika s početnim ClinRO rezultatom za gubitak obrva ≥ 2 : 60 (placebo), 54 (baricitinib

2 mg), 54 (baricitinib 4 mg). Brojevi bolesnika s početnim ClinRO rezultatom za gubitak trepavica

≥ 2: 50 (placebo), 47 (baricitinib 2 mg), 49 (baricitinib 4 mg). Za oba ishoda koristi se ljestvica odgovora od 4 boda, u rasponu od 0 do 3, gdje 0 znači da nema gubitka obrva/trepavica, a 3 da nema vidljivih obrva/trepavica.

b Brojevi bolesnika za analizu rezultata upitnika Skindex-16 prilagođenog za alopeciju areatu u

36. tjednu iznose n=87 (placebo), 84 (baricitinib 2 mg) i 85 (baricitinib 4 mg).

Slika 5: Udio adolescentnih bolesnika sa SALT rezultatom ≤ 20 do 36. tjedna

*p-vrijednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,05; **p-vrijednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,01; ***p-vrijednost za baricitinib u odnosu na placebo ≤ 0,001.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja baricitiniba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog idiopatskog artritisa i alopecije areate (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Djelotvornost baricitiniba u dozi do 12 mg na dan ocjenjivala se u 71 bolesnika s kroničnom atipičnom neutrofilnom dermatozom praćenom lipodistrofijom i povišenom temperaturom (engl. chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, CANDLE) (n = 10), stanjima povezanima sa sindromom CANDLE (n = 9), vaskulopatijom povezanom s mutacijom gena STING (stimulator gena za interferon) s početkom u dojenačkoj dobi (engl. stimulator of interferon gene-associated vasculopathy with onset during infancy, SAVI) (n = 8), juvenilnim dermatomiozitisom (JDM, n = 5) i sindromom Aicardi-Goutières (AGS, n = 39). Ukupna izloženost iznosila je 251 bolesnik-godinu. Zbog metodoloških nedostataka nije bilo moguće donijeti konačne zaključke o djelotvornosti baricitiniba u tih bolesnika. Iako su sigurnosni obrasci pokazivali sličnosti s onima opaženima u indikacijama za odrasle bolesnike, učestalost štetnih događaja u načelu je bila veća. U populaciji s AGS-om zabilježena su tri smrtna ishoda; nije jasno jesu li ti smrtni slučajevi bili povezani s liječenjem baricitinibom.

Djelotvornost i sigurnost baricitiniba ocjenjivale su se u 29 bolesnika u dobi od 2 godine

do < 18 godina s aktivnim uveitisom povezanim s juvenilnim idiopatskim artritisom ili kroničnim prednjim uveitisom pozitivnim na antitijela. Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na MTX (n = 10) stavljeni su na terapiju baricitinibom (n = 5) ili adalimumabom (n = 5), a svi bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na biološke DMARD-ove (n = 19) stavljeni su na terapiju baricitinibom. Doza baricitiniba iznosila je 2 mg jedanput na dan za bolesnike u dobi od 2

do < 9 godina i 4 mg jedanput na dan za bolesnike u dobi od 9 do < 18 godina; doza adalimumaba iznosila je 20 mg (tjelesna težina < 30 kg) ili 40 mg (tjelesna težina ≥ 30 kg) jednom svaka dva tjedna.

Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika s 2-stupanjskim smanjenjem razine upale (stanice prednje komore) prema kriterijima za standardizaciju nomenklature uveitisa (engl. Standardisation of Uveitis Nomenclature, SUN) ili smanjenjem na nulu do 24. tjedna, u oku koje je na početku bilo teže zahvaćeno. Osam (33,3%) bolesnika odgovorilo je na baricitinib (7 bolesnika koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na biološke DMARD-ove i 1 bolesnik s nedovoljno dobrim odgovorom na MTX), ali stope odgovora između dvije kohorte nisu bile statistički značajne.

Nakon peroralne primjene baricitiniba primijećeno je povećanje sistemske izloženosti proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona doza. Farmakokinetika baricitiniba je linearna s obzirom na vrijeme.

Apsorpcija

Baricitinib se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, uz medijan tmax od približno 1 sata (raspon: 0,5 – 3,0 h) i apsolutnu bioraspoloživost od približno 79% (coefficient of variation, CV = 3,94%). Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da su tablete i oralna suspenzija baricitiniba bioekvivalentne na temelju AUC-a i Cmax.

Kod primjene tableta istodoban unos hrane smanjio je izloženost za do 14% i Cmax za do 18% te je produljio tmax za 0,5 sati. Slično tome, kod primjene oralne suspenzije istodoban unos hrane smanjio je Cmax za 33% te produljio tmax za 2 sata u usporedbi s primjenom natašte. Primjena uz obroke nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije nakon primjene intravenskom infuzijom iznosila je 76 l, što ukazuje na to da se baricitinib raspodjeljuje u tkiva. Približno 50% baricitiniba veže se za proteine u plazmi.

Biotransformacija

U metabolizmu baricitiniba posreduje CYP3A4, a kroz biotransformaciju prolazi svega 10% doze. U plazmi nije bilo mjerljivih količina metabolita. U kliničkom farmakološkom ispitivanju baricitinib se prvenstveno izlučivao kao neizmijenjena djelatna tvar kroz mokraću (69%) i feces (15%), a pronađena su svega 4 manje značajna oksidativna metabolita (3 u mokraći, 1 u fecesu), koja su činila približno 5% odnosno 1% doze. In vitro je baricitinib supstrat CYP3A4, OAT3, P-gp-a, BCRP-a i MATE2-K te bi mogao biti klinički značajan inhibitor prijenosnika OCT1 (vidjeti dio 4.5). Baricitinib nije inhibitor prijenosnika OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K u

klinički značajnim koncentracijama. Eliminacija

Eliminacija kroz bubrege glavni je mehanizam klirensa baricitiniba, koji se odvija glomerularnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem putem prijenosnika OAT3, P-gp, BCRP i MATE2-K. U kliničkom farmakološkom ispitivanju, približno 75% primijenjene doze izlučilo se kroz mokraću, dok se približno 20% doze izlučilo kroz feces.

Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) i poluvijeka lijeka u bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosila je 9,42 l/h (CV = 34,3%) odnosno 12,5 sati (CV = 27,4%). Utvrđeno je da su Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže za 1,4 odnosno 2,0 puta viši u ispitanika s reumatoidnim artritisom nego u zdravih ispitanika.

Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) i poluvijeka lijeka u bolesnika s atopijskim dermatitisom iznosila je 11,2 l/h (CV = 33,0%) odnosno 12,9 sati (CV = 36,0%). Utvrđeno je da vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s atopijskim dermatitisom iznose 0,8 vrijednosti zabilježenih u ispitanika s reumatoidnim artritisom.

Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) i poluvijeka lijeka u bolesnika s alopecijom areatom iznosila je 11,0 l/h (CV = 36,0%) odnosno 15,8 sati (CV = 35,0%). Utvrđeno je da vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s alopecijom areatom iznose 0,9 puta vrijednosti zabilježene u ispitanika s reumatoidnim artritisom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Utvrđeno je da bubrežna funkcija značajno utječe na izloženost baricitinibu. Srednja vrijednost omjera AUC-a u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 1,41 (90% CI: 1,15 – 1,74) odnosno 2,22 (90% CI:

1,81 - 2,73). Srednja vrijednost omjera Cmax u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 1,16 (90% CI: 0,92 – 1,45) odnosno 1,46 (90% CI: 1,17 – 1,83). Vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije bilo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku baricitiniba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Primjena baricitiniba nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Starije osobe

Dob od ≥ 65 godina ili ≥ 75 godina ne utječe na izloženost baricitinibu (Cmax i AUC). Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom

Poluvijek lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina iznosio je 8 - 9 sati.

Izloženost u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine < 30 kg i ≥ 30 kg: u bolesnika tjelesne težine

< 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 8,1 godine (raspon: 2,0 – 16,0), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 381 h*ng/ml (76%) odnosno 62,1 ng/ml (39%). U bolesnika tjelesne težine

≥ 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 14,1 godine (raspon: 9,0 – 17,0), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 438 h*ng/ml (68%) odnosno 60,7 ng/ml (30%).

Izloženost u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 10 do < 20 kg i od 20 do < 30 kg: u bolesnika tjelesne težine od 10 do < 20 kg i srednje vrijednosti dobi od 5,1 godine (raspon: 2,0 – 8,0), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 458 h*ng/ml (81%) odnosno 77,6 ng/ml (38%). U bolesnika tjelesne težine od 20 do < 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 10,3 godine (raspon:

6,0 - 16,0), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 327 h*ng/ml (66%) odnosno 51,2 ng/ml (22%).

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika s atopijskim dermatitisom

Srednja vrijednost poluvijeka lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina iznosila je 13 - 18 sati.

Izloženost u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine < 30 kg i ≥ 30 kg: u bolesnika tjelesne težine

< 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 6,4 godine (raspon: 2,0 – 11,1), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 404 h*ng/ml (78%) odnosno 60,4 ng/ml (28%). U bolesnika tjelesne težine

≥ 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 13,5 godina (raspon: 6,2 – 17,9), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 529 h*ng/ml (102%) odnosno 57,0 ng/ml (42%).

Izloženost u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 10 do < 20 kg i od 20 do < 30 kg: u bolesnika tjelesne težine od 10 do < 20 kg i srednje vrijednosti dobi od 4,8 godina (raspon: 2,0 – 6,9), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 467 h*ng/ml (80%) odnosno 73,4 ng/ml (21%). U bolesnika tjelesne težine od 20 do < 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 7,5 godina (raspon: 4,8 – 11,1), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 363 h*ng/ml (72%) odnosno 52,0 ng/ml (21%).

Farmakokinetika u adolescentnih bolesnika s alopecijom areatom

Srednja vrijednost poluvijeka lijeka u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina iznosila je približno 10 sati.

Izloženost u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 30 kg: u bolesnika tjelesne težine ≥ 30 kg i srednje vrijednosti dobi od 14,7 godina (raspon: 12,0 – 18,0), srednja vrijednost i CV% za AUC i Cmax iznosili su 334 h*ng/ml (45%) odnosno 52,9 ng/ml (23%).

Ostali intrinzični faktori

Tjelesna težina, dob, spol, rasa i etničko porijeklo nisu imali klinički značajnog učinka na farmakokinetiku baricitiniba u odraslih bolesnika. Srednje vrijednosti učinaka intrinzičnih faktora na farmakokinetičke parametre (AUC i Cmax) općenito su bile unutar raspona interindividualne farmakokinetičke varijabilnosti baricitiniba. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju tih faktora.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat manitol

Film ovojnica

željezov oksid, crveni (E172) lecitin (soja) (E322) makrogol

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Olumiant 1 mg filmom obložene tablete

Blisteri od polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena i aluminija u kutijama koje sadrže 14

ili 28 filmom obloženih tableta.

Perforirani blisteri s jediničnim dozama, od polivinilklorida/aluminija/orijentiranog poliamida i aluminija, u kutijama koje sadrže 28 x 1 filmom obloženu tabletu.

Olumiant 2 mg i 4 mg filmom obložene tablete

Blisteri od polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena i aluminija u kutijama koje sadrže 14, 28, 35, 56, 84 ili 98 filmom obloženih tableta.

Perforirani blisteri s jediničnim dozama, od polivinilklorida/aluminija/orijentiranog poliamida i aluminija, u kutijama koje sadrže 28 x 1 ili 84 x 1 filmom obloženu tabletu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Za pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete može se razmotriti otapanje tableta u vodi. Tablete se smiju otopiti samo u vodi. Treba otopiti samo onoliko tableta koliko je potrebno za primjenu doze.

• Tabletu treba staviti cijelu u čašu s 5 – 10 ml vode sobne temperature i nježno promiješati da se otopi. Može biti potrebno do 10 minuta da se tableta otopi i stvori mutnu, blijedoružičastu suspenziju. Dio otopljene tablete može se nataložiti.

• Nakon što se tableta otopi, suspenziju treba ponovno nježno promiješati i odmah je svu popiti.

• U čašu treba dodati 5 - 10 ml vode sobne temperature te je lagano zavrtjeti da se sa stijenki pokupi sav preostali lijek, a zatim odmah primijeniti.

  Tableta otopljena u vodi stabilna je do 4 sata na sobnoj temperaturi.

  Ako se iz bilo kojeg razloga ne primijeni cijela suspenzija, ne smije se otopiti i primijeniti druga tableta, već treba čekati do iduće doze prema rasporedu.

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.