Civaron 136 mmol/l otopina za infuziju

Civaron se primjenjuje za regionalnu citratnu antikoagulaciju (RCA) u kontinuiranoj venovenskoj hemodijalizi (CVVHD), kontinuiranoj venovenskoj hemodijafiltraciji (CVVHDF), trajnoj niskoučinkovitoj (dnevnoj) dijalizi (SLEDD) i terapijskoj izmjeni plazme (TPE).

Civaron je indiciran u odraslih i djece svih dobnih skupina (osim u nedonoščadi).

Civaron smije propisati samo liječnik s iskustvom u primjeni RCA-e tijekom specifičnog načina liječenja putem CVVHD-a, CVVHDF-a, SLEDD-a i/ili TPE-a. Civaron za pedijatrijsku populaciju

moraju propisivati i nadzirati liječnici s iskustvom u prethodno navedenim načinima liječenja u djece. Doziranje

Odrasli

Brzinu infuzije lijeka Civaron prije filtra treba titrirati proporcionalno protoku krvi u izvantjelesnom optoku da bi se postigla dovoljna supresija ioniziranog kalcija u krvi unutar filtra prema

primijenjenom protokolu za RCA. Općenito treba ciljati na koncentraciju ioniziranog kalcija poslije filtra ispod 0,3 – 0,35 mmol/l, što se obično postiže dozom citrata od 4 do 5 mmol po litri obrađene krvi. Potrebna brzina protoka Civarona (u ml/min) može se izračunati množenjem predviđene doze citrata s protokom krvi (u ml/min) i dijeljenjem sa 136 mmol/l (tj. koncentracijom citrata u Civaronu). Sustavna koncentracija ioniziranog kalcija u bolesnika treba se održavati unutar normalnog fiziološkog raspona, što obično zahtijeva nadomještanje kalcija.

Volumen primjene Civarona u odraslih bolesnika ne smije prelaziti 10,4 litara na dan. Izvantjelesni protok krvi mora biti dovoljan za postizanje ciljeva liječenja, ali se mora održavati dovoljno niskim da bi se izbjegla nepotrebna infuzija citrata i da bi se potaknuo klirens citrata unutar primijenjenog filtra. Time se smanjuje rizik od prekomjerne količine citrata i nakupljanja citrata (vidjeti dio 4.4). Veći protok krvi u kombinaciji s manjom dozom Civarona može nepotrebno smanjiti prohodnost filtra. U idealnom slučaju, potrebno je razmotriti sastav dijaliznih i supstitucijskih tekućina unutar navedenog protokola liječenja, otopina bez kalcija, s niskim udjelom natrija i bikarbonata. Ovo se preporučuje s obzirom na Civaron-povezanu opskrbu natrijem i puferom po primijenjenom protokolu.

Otopina za dijalizu koja ne sadrži kalcij posebno se mora razmotriti za kontinuirano liječenje. Otopina za dijalizu koja sadrži kalcij može se razmotriti za SLEDD kada odgovarajuća otopina koja ne sadrži kalcij nije dostupna. U tom se slučaju veća koncentracija ioniziranog kalcija poslije filtra može prihvatiti s obzirom na relativno kratko trajanje liječenja ili se Civaron može dozirati u većoj koncentraciji po litri obrađene krvi. Prihvaćanje većih koncentracija ioniziranog kalcija poslije filtra također može biti prikladno za TPE, posebice kada nadomjesna tekućina sadrži citrat (vidjeti dio 4.4). Civaron je tada potrebno dozirati u manjoj koncentraciji po litri obrađene krvi.

Kada se primjenjuje u kombinaciji s otopinom za dijalizu koja ne sadrži kalcij za CVVHD ili CVVHDF, s količinom natrija od 133 mmol/l i količinom bikarbonata od 20 mmol/l, količina citrata koja se dodaje u krv prije ulaska u filtar za dijalizu treba iznositi od 3 do 5 mmol/l krvi tijekom CVVHD-a i od 3 do 5,5 mmol/l krvi tijekom CVVHDF-a. Slične smjernice za doziranje mogu se primijeniti i na druge protokole liječenja.

Posebne populacije

Bolesnici s poremećajem metabolizma citrata

Civaron se može primjenjivati u bolesnika koji su izloženi riziku od poremećaja metabolizma citrata (npr. šok uz tešku laktičnu acidozu, teško zatajenje jetre).

Liječenje treba započeti uz primjenu dovoljno niske doze citrata.

Kada se liječenje vrši putem CVVHD-a ili CVVHDF-a pri protoku krvi koji ne premašuje 100 – 120 ml/min, količina citrata obično se održava dovoljno niskom. Početna doza citrata može iznositi 4 – 5 mmol/l krvi, u skladu s protokolom, te će se možda morati smanjiti samo ako postoje vidljivi znakovi nakupljanja citrata (vidjeti dio 4.4).

Kada se liječenje vrši putem SLEDD-a, pri protoku krvi koji ne premašuje otprilike 150 – 200 ml/min, uz barem jednaki protok dijalizata i liječenje koje ne traje više od 12 sati, količina citrata u bolesnika obično se održava dovoljno niskom. Kada se primjenjuje dijalizat koji sadrži kalcij, početna doza citrata može iznositi najviše 6 – 7 mmol/l krvi, u skladu s protokolom, te će se možda morati smanjiti samo ako postoje vidljivi znakovi nakupljanja citrata (vidjeti dio 4.4).

U slučaju liječenja putem TPE-a, klirens citrata u filtru općenito je ograničen i razmjerno je manji zbog maksimalno prihvatljivih frakcija filtracije. Izloženost citratu može se dodatno povećati upotrebom svježe zamrznute plazme (FFP) za izmjenu. Kada se izmjena vrši s pomoću FFP-a, preporučuje se da protok krvi ne premašuje 100 – 120 ml/min. Početna doza citrata može iznositi 3 – 4

mmol/l krvi, u skladu s protokolom, te će se možda morati smanjiti samo ako postoje vidljivi znakovi nakupljanja citrata (vidjeti dio 4.4).

Za sve ove terapije preporučuje se pojačano praćenje da bi se spriječilo nakupljanje citrata (vidjeti dio 4.4).

Gerijatrijska populacija

Bolesnici starije životne dobi mogu biti izloženi riziku od poremećaja metabolizma citrata. Nije potrebno smanjiti dozu. Preporučuje se redovito praćenje u svrhu otkrivanja nakupina citrata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka Civaron u nedonoščadi još nije utvrđena. Nema dovoljno dostupnih podataka (vidjeti dio 4.4).

Civaron se može primjenjivati u djece svih dobnih skupina (od novorođenčadi koja je rođena na vrijeme do adolescenata) kada količina citrata u bolesnika ostaje dovoljno niska. Treba napomenuti da su za najmanje bolesnike dostupni samo oskudni podaci. Oprema koja se upotrebljava mora biti prikladna za primjenu u pedijatrijskoj populaciji za navedenu težinu, uključujući potreban nizak protok krvi.

Smjernice za protok krvi i doziranje citrata po dobnoj skupini

• Novorođenčad i mala djeca (od 0 do 23 mjeseci): ako je protok krvi od 7 do 8 ml/kg/min (ili veći) potreban za opremu koja se upotrebljava, početna doza citrata treba iznositi otprilike 3 mmol/l.

• Djeca (od 2 do 11 godina): protok krvi ne smije premašiti 5 – 6 ml/kg/min; početna doza citrata

  može iznositi otprilike 4 mmol/l krvi, u skladu s protokolom. .

• Adolescenti (od 12 do 17 godina): protok krvi mora biti dovoljan da bi se postigli ciljevi liječenja te općenito ne smije premašiti protok krvi u odraslih osoba slične težine. Početna doza citrata može iznositi otprilike 4 mmol/l krvi, u skladu s protokolom.

Doza citrata možda će se morati smanjiti ako postoje vidljivi znakovi nakupljanja citrata (vidjeti dio 4.4). Kada se liječenje vrši putem CVVHD-a ili CVVHDF-a, poželjna ciljna koncentracija ioniziranog kalcija poslije filtra iznosi manje od 0,3 – 0,35 mmol/l, ali taj cilj ovisi o mogućoj dozi citrata.

Pojačano praćenje u svrhu sprječavanja prekomjerne količine citrata i nakupljanja citrata (vidjeti dio 4.4) potrebno je u novorođenčadi i male djece te se preporučuje u djece i adolescenata.

Također pogledajte prethodno navedena razmatranja za doziranje u bolesnika s poremećajem metabolizma citrata. Da bi se ograničila količina citrata u bolesnika, potrebna je manja brzina izmjene u slučaju da je indicirana izmjena svježom zamrznutom plazmom, a također se preporučuje istovremeno nadomještanje kalcija da bi se održala normalna sustavna koncentracija ioniziranog kalcija.

4

Tjelesna težina (kg) 2,5

3

Maksimalan volumen primjene (litara po danu) 1,6

1,9

H A L M E D

27 - 08 - 2026

Maksimalni volumeni infuzije za primjerne težine novorođenčadi rođene na vrijeme i djece do adolescentske dobi navode se u tablici u nastavku. Treba napomenuti da su uobičajeni dnevni volumeni primjene i dalje vidno ispod ovih granica, što je posljedica upotrebe umjerenih protoka krvi kako je prethodno opisano.

Način primjene

Izvantjelesna uporaba. Samo za infuziju u izvantjelesni optok krvi.

Infuzija se vrši isključivo s pomoću integrirane pumpe unutar uređaja za izvantjelesno pročišćavanje krvi koji je proizvođač namijenio za infuziju koncentrirane otopine citrata u segmentu pretpumpe u sustavu pristupnih cijevi („linija za pristup krvi”) da bi se smanjio rizik od bilo kakvog nehotičnog predoziranja (vidjeti dio 4.9). Uređaj također mora ukloniti volumen lijeka Civaron u

efluent da bi se spriječilo preopterećenje tekućinom (vidjeti dio 4.8).

Posebna upozorenja i mjere opreza u dijelu 4.4 moraju se uzeti u obzir, posebice ona koja se odnose na praćenje i potrebu za dodatnim nadomještanjem.

Također:

• Civaron se smije primjenjivati samo u skladu s odgovarajućim protokolom za RCA. Smiju ga primjenjivati samo liječnik s iskustvom u primjeni RCA-e i zdravstveni stručnjaci koji su prošli odgovarajuću obuku za navedene vrste liječenja te za primjenu relevantnih proizvoda ili se smije primjenjivati pod njihovim nadzorom.

• Morate se pridržavati uputa za rukovanje uređajem za izvantjelesno pročišćavanje krvi koji se upotrebljava i sustavom cijevi koje isporučuje proizvođač.

• Civaron se može primjenjivati za RCA na odjelu intenzivne njege ili u sličnim uvjetima, a mora se upotrebljavati pod pomnim liječničkim nadzorom i uz stalno praćenje.

Za upute o rukovanju medicinskim proizvodom prije primjene pogledajte dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar

• Poznat teški poremećaj metabolizma citrata (vidjeti dio 4.4 Nakupljanje citrata zbog poremećaja metabolizma)

Upozorenja

Učestalosti praćenja vrijednosti seruma u bolesnika

Navedena liječenja zahtijevaju pomno praćenje hemodinamičkog statusa, ravnoteže tekućina i razine glukoze te ravnoteže elektrolita i acidobazne ravnoteže bolesnika prije i tijekom liječenja. Točna učestalost ovisi o statusu bolesnika i koliko brzo liječenje može izazvati promjene u volumenu krvi i sastavu bolesnika: npr., TPE može izazvati te promjene brže od CVVHD-a. To se mora odraziti u protokolu liječenja i protokolu za RCA.

Prilikom primjene lijeka Civaron, to može uključivati sljedeće učestalosti praćenja i pojedinosti:

- Ionizirani kalcij, pH i bikarbonat, natrij i laktat u bolesnika, u skladu s kliničkim potrebama, moraju se mjeriti na početku ili najmanje 1 sat nakon početka liječenja. Dodatne primjerne učestalosti mjerenja su 1 sat za TPE, 3 – 4 sata za SLEDD te najviše 6 – 8 sati za CVVHD i CVVHDF.

• Kada se primjenjuju uravnotežene otopine, mjerenje prije i poslije liječenja (TPE, SLEDD) ili dnevno mjerenje (CVVHD, CVVHDF) magnezija i ukupnog kalcija može biti dovoljno.

• Pojačano praćenje općenito zahtijeva 2 – 4 puta veću učestalost.

• Uređaj za mjerenje plinova u krvi mora biti izravno dostupan.

• Poželjno je da mjesto uzorkovanja bude zaseban arterijski pristup. Priključak za uzorkovanje u pristupnoj liniji često je dostupan, no njegova upotreba može dovesti do lažnih rezultata mjerenja u slučaju ponovne cirkulacije na vrhu katetera.

Ako je praćenje ioniziranog kalcija u optoku dio primijenjenog protokola za RCA, potreban je odgovarajući priključak za uzorkovanje. U protokolu za RCA može se zahtijevati da se prvo mjerenje obavi unutar 20 – 30 minuta nakon početka liječenja da bi se potvrdila ispravnost optoka te da se naknadna mjerenja obave nakon svake prilagodbe doze lijeka Civaron (pričekati > 5 minuta nakon prilagodbe prije uzimanja uzorka za utvrđivanje nove koncentracije ioniziranog kalcija).

Nakupljanje citrata zbog poremećaja metabolizma

U djece i odraslih bolesnika sa smanjenom funkcijom metabolizma citrata, primjerice u bolesnika sa smanjenom funkcijom jetre, hipoksijom (hipoksemijom) ili poremećajem metabolizma kisika, RCA može uzrokovati nakupljanje citrata. Znakovi su ionizirana hipokalcemija, povećana potreba za nadomještanjem kalcija, omjer ukupnog i ioniziranog kalcija veći od 2,25 i/ili metabolička acidoza. Rani znakovi mogu uključivati smanjenje klirensa laktata tijekom liječenja. U tom će slučaju možda biti potrebno povećati protok dijalizata, smanjiti protok krvi, smanjiti dozu citrata ili prestati primjenjivati Civaron za antikoagulaciju. Preporučuje se pojačano praćenje.

Prekomjerna količina citrata

Civaron ima hipernatrijemični učinak, a nakon što se razgradi, postaje izvor bikarbonata. Prilikom odlučivanja o sastavu drugih tekućina u okviru protokola za RCA, prednost se daje niskim koncentracijama natrija i bikarbonata (vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene). Jatrogena metabolička alkaloza i hipernatrijemija svejedno se mogu razviti te se mogu liječiti smanjenjem protoka krvi ili, kada je to obuhvaćeno primijenjenim protokolom za RCA, povećanjem protoka dijalizata. Ovim intervencijama smanjuje se količina natrijevog citrata u bolesnika. Također, za metaboličku alkalozu, može se razmotriti kontrolirana infuzija npr. natrijeva klorida od 0,9 %. Slično, za hipernatrijemiju se također može razmotriti kontrolirana infuzija npr. otopine glukoze od 5 %. U oba slučaja nadležni liječnik treba razmotriti dodatno opterećenje volumenom.

U suprotnome začepljenje filtra (tj. smanjena propusnost filtra) može dovesti do prekomjerne količine citrata. Začepljenje filtra može smanjiti uklanjanje kalcija, citrata, natrija i ostalih tvari te uzrokovati hiperkalcemiju, metaboličku alkalozu, hipernatrijemiju i ostala odstupanja od očekivanog učinka liječenja. U tom slučaju vjerojatno više neće biti moguće ispraviti nepravilnosti putem prethodno navedenih intervencija. Filtar se tada mora izmijeniti.

Za nehotično predoziranje medicinskim proizvodom pogledajte dio 4.9.

Nedovoljna količina citrata

Ako druge otopine koje se primjenjuju u okviru protokola za RCA prekomjerno nadomještaju natrij i bikarbonatni pufer lijeka Civaron, može doći do razvoja jatrogene metaboličke acidoze i hiponatrijemije. Takva neravnoteža seruma može se liječiti povećanjem protoka krvi ili, ako je to obuhvaćeno protokolom za RCA, smanjenjem protoka dijalizata. Ovim intervencijama povećava se količina natrijevog citrata u bolesnika. Također, trajna metabolička acidoza i hiponatrijemija mogu se liječiti kontroliranom infuzijom otopine natrijevog hidrogenkarbonata.

Produljena imobilizacija bolesnika

Prilikom liječenja putem RCA-e, rani pokazatelj ionizirane hiperkalcemije može biti maskiran smanjenjem brzine infuzije kalcija.. Do pregradnje/demineralizacije kostiju posebice može doći u bolesnika koji dugo vremena provode u nepomičnom položaju, a to dovodi do oslobađanja ^Hkalc^Aija i^Lz

M E D

kostiju. To naposljetku može dovesti do prijeloma kostiju. U bolesnika koji se neprekidno liječe putem RCA-e dulje od 2 tjedna ili u bolesnika u kojih se brzina infuzije kalcija progresivno smanjuje, markeri koštane pregradnje moraju se pomno pratiti.

Rano začepljenje unatoč RCA-i

Do ranog začepljenja može doći unatoč prikladnoj RCA-i u bolesnika u hiperkoagulacijskom stanju ili u kojih se sumnja na isto (npr. trombocitopenija tipa II izazvana heparinom). U tom će slučaju možda biti potrebno primijeniti odgovarajući sustavni antikoagulans. RCA se također može upotrebljavati za dodatno poboljšanje prohodnosti filtra.

Mjere opreza

Trovanja koja dovode do disfunkcije mitohondrija

Bolesnike s poznatom teškom disfunkcijom mitohondrija (npr. trovanje paracetamolom ili

metforminom) poželjno je liječiti drugim antikoagulansima da bi se smanjio rizik od nakupljanja citrata (pogledati prethodni dio 4.4). Ako se započne liječenje lijekom Civaron, mora se razmotriti doziranje za posebne populacije navedeno u dijelu 4.2.

Postojeća hipokalcemija

Kritično bolesne osobe mogu imati hipokalcemiju. U slučaju liječenja putem RCA-e može doći do pada sustavne koncentracije ioniziranog kalcija tijekom prvih sati liječenja koja se naknadno stabilizira. Stoga je poželjno da se postojeća hipokalcemija liječi prije nego što se započne s postupkom da bi se smanjio rizik od bilo kakve klinički značajne hipokalcemije nakon početka liječenja.

Kompleksiranje i klirens kalcija i magnezija

Citrat kelira ione kalcija i magnezija koji, putem naknadne eliminacije unutar filtra, mogu uzrokovati hipokalcemiju (vidjeti dio 4.8 i 4.9) i/ili hipomagnezijemiju (vidjeti dio 4.8). Infuzija kalcija radi nadomještanja gubitaka često je standardna praksa, a nadomještanje magnezijem također može biti potrebno. Potreba za nadomještanjem mora biti dio protokola za RCA.

Nadomještanje proizvoda od krvi (TPE)

Proizvodi krvne plazme koji sadrže citrat, npr. svježa zamrznuta plazma, redovito su dio protokola izmjene za TPE u kritično bolesnih osoba. Osim što sadrže citrat, proizvodi od krvi također mogu imati hipernatrijemični učinak. Stoga se rizik od nakupljanja citrata i prekomjerne količine citrata povećava (vidjeti prethodno navedeno). Liječenje mora biti dio protokola za RCA.

Interakcije specifične za proizvod

Farmakodinamičke reakcije između sastojaka lijeka Civaron se ne očekuju. Interakcije se mogu očekivati isključivo u slučaju neprikladne ili neispravne terapijske primjene otopine (vidjeti dio 4.4 i 4.9).

Studije o interakciji ili kompatibilnosti s drugim medicinskim proizvodima nisu provedene. Stoga se u lijek Civaron ne smije dodavati nijedna druga tvar ili otopina (također vidjeti dio 6.2).

Otopine koje sadrže kalcij i koje se primjenjuju na razini filtra (tj. tekućina za dijalizu) ili uzlazno od filtra mogu smanjiti učinak lijeka Civaron.

Interakcije su moguće kod proizvoda obogaćenih natrijem koji mogu povećati rizik od hipernatrijemije (vidjeti dio 4.8). Sukladno navedenome, proizvodi koji sadrže hidrogenkarbonat (ili prekursori koji se

razgrađuju proizvodnjom hidrogenkarbonata, npr. acetat) mogu povećati rizik od visoke koncentracije hidrogenkarbonata u krvi (metabolička alkaloza, vidjeti dio 4.8). Sukladno navedenome, proizvodi od krvi koji sadrže citrat mogu povećati rizik od veće koncentracije citrata u krvi (hipokalcemija, metabolička acidoza, vidjeti dio 4.8) i povećati rizik od visoke koncentracije hidrogenkarbonata u krvi (metabolička alkaloza, vidjeti dio 4.8).

Trudnoća i dojenje

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Civaron u trudnica ili dojilja.

Ispitivanja provedena na životinjama nisu dovoljna u pogledu reproduktivne toksičnosti.

Civaron se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje putem RCA-e.

Plodnost

Podaci prikupljeni kod ljudi o učinku natrija i citrata na plodnost nisu dostupni.

Nije značajno.

Nuspojave se mogu javiti uslijed primjene otopine Civaron ili liječenja putem dijalize.

Nuspojave lijeka rangirane su prema učestalosti prijavljivanja prema sljedećem sporazumu:

* Zbog (teške) neravnoteže elektrolita (npr. hipokalcemija, hipernatrijemija, hipomagnezijemija) ili metaboličke alkaloze

# potencijalno opasno po život

Do neželjenih događaja također može doći zbog opreme i drugih otopina koje se primjenjuju u liječenju. Pogledajte primjenjivu uputu o lijeku / primjenjive upute za upotrebu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih

radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nehotična primjena prevelikih količina lijeka Civaron može dovesti do predoziranja, što može biti opasno po život bolesnika.

Neodgovarajuća infuzija prevelikih količina citrata uzrokuje akutnu hipokalcemiju (i metaboličku alkalozu, hipernatrijemiju) te se time bolesnika može izložiti neurološkim i srčanim komplikacijama. Ova se nepravilnost mora ispraviti tako da se odmah prekine primjena / smanji količina otopine Civaron te da se izvrši intravenska primjena kalcija.