Neurološki poremećaji:

BOTOX je indiciran za simptomatsko liječenje:

• fokalnog spasticiteta gležnja i stopala u ambulantnih pedijatrijskih bolesnika s cerebralnom paralizom u dobi od 2 godine i starijih kao dodatak rehabilitacijskoj terapiji.

• fokalnog spasticiteta ručnog zgloba i šake u odraslih bolesnika nakon moždanog udara.

• fokalnog spasticiteta gležnja i stopala u odraslih bolesnika nakon moždanog udara (vidjeti dio 4.4).

• blefarospazma, hemifacijalnog spazma i povezanih fokalnih distonija.

• cervikalne distonije (spazmodični tortikolis).

  • Olakšavanja simptoma u odraslih koji ispunjavaju kriterije za kroničnu migrenu (glavobolje

    ≥ 15 dana u mjesecu, od kojih je najmanje 8 dana s migrenom) u bolesnika kod kojih nema adekvatnog odgovora na lijekove za profilaksu migrene ili koji ne podnose takve lijekove (vidjeti dio 4.4).

    BOTOX je indiciran za liječenje:

    Poremećaja mokraćnog mjehura:

  • Idiopatske prekomjerne aktivnosti mokraćnog mjehura sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalog mokrenja u odraslih bolesnika kod kojih nema adekvatnog odgovora na liječenje antikolinergičkim lijekovima ili koji ne podnose takve lijekove.

  • Urinarne inkontinencije u odraslih s prekomjernom neurogenom aktivnošću detruzora

    nastalom kao posljedica neurogenog mokraćnog mjehura uslijed stabilne supcervikalne

    ozljede leđne moždine ili multiple skleroze.

    Poremećaja kože i kožnih privjesaka:

  • Trajne i teške primarne hiperhidroze aksile, koja ometa svakodnevne aktivnosti, a rezistentna je na topičko liječenje.

Doziranje

Jedinice botulinskog toksina nisu međusobno zamjenjive s jedinicama botulinskog toksina drugih proizvoda. Doze preporučene u Allergan jedinicama različite su u odnosu na druge pripravke koji sadrže botulinski toksin.

Dijagnozu kronične migrene moraju postaviti neurolozi specijalizirani za liječenje kronične migrene i BOTOX se smije primijeniti isključivo pod njihovim nadzorom.

Stariji bolesnici

Nije potrebno posebno prilagođavati dozu kod primjene u starijih osoba. Liječenje treba započeti najnižom preporučenom dozom za određenu indikaciju. Za ponavljanje injekcija preporučuje se najniža učinkovita doza s najdužim klinički indiciranim razmakom između injekcija. Stariji bolesnici sa značajnim bolestima u anamnezi i lijekovima u istodobnoj primjeni moraju se liječiti uz oprez. Postoje ograničeni klinički podaci u bolesnika starijih od 65 godina liječenih lijekom BOTOX za spasticitet gornjih i donjih udova nakon moždanog udara. Za više informacija vidjeti dijelove 5.1.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX za indikacije osim onih opisanih kod pedijatrijske populacije u dijelu 4.1 nisu ustanovljene. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod drugih indikacija osim kod pedijatrijskog fokalnog spasticiteta povezanog s cerebralnom paralizom. Za tu indikaciju BOTOX bi trebali primijeniti samo liječnici koji imaju iskustvo u procjeni i liječenju pedijatrijskog fokalnog spasticiteta i kao dio strukturiranog programa rehabilitacije.

Trenutačno dostupni podatci za pedijatrijsku populaciju opisani su u dijelovima 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1 kao što je prikazano u tablici ispod.

• Blefarospazam/hemifacijalni spazam

• Cervikalna distonija

• Fokalni spasticitet u pedijatrijskih bolesnika

• Primarna hiperhidroza aksile

• Prekomjerna neurogena aktivnost detruzora u pedijatrijskih bolesnika

• Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u pedijatrijskih bolesnika

Sljedeće informacije su važne:

Ako se tijekom jednog ciklusa liječenja koriste bočice s različitim brojem jedinica, treba paziti da se koristi točna količina otapala kada se rekonstituira odreĊen broj jedinica po 0,1 ml. Količina otapala različita je za BOTOX 50 Allergan jedinica, BOTOX 100 Allergan jedinica i BOTOX 200 Allergan jedinica. Svaka štrcaljka mora biti odgovarajuće označena.

BOTOX se smije rekonstituirati samo sa sterilnom, 0,9%- tnom otopinom natrijevog klorida za injekcije bez konzervansa. Odgovarajuću količinu otapala treba uvući u štrcaljku. Vidjeti tablicu razrjeđivanja u dijelu 6.6.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu i svu neupotrijebljenu otopinu potrebno je odgovarajuće zbrinuti.

Za upute o uporabi, rukovanju i zbrinjavanju bočica vidjeti dio 6.6.

Način primjene

Pogledajte posebne upute za svaku indikaciju opisanu u nastavku.

BOTOX smije primijeniti isključivo liječnik s odgovarajućim kvalifikacijama te iskustvom u liječenju i upotrebi potrebnog pribora.

Općenito valjana optimalna doza i broj mjesta ubrizgavanja po mišiću nisu utvrđeni za sve indikacije.Stoga u tim slučajevima liječnik mora propisati individualni režim liječenja. Optimalnu dozu potrebno je odrediti titracijom, no ne smije se prekoračiti preporučena maksimalna doza.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalni spasticitet donjih udova u pedijatrijskih bolesnika

Preporučena igla: Sterilna igla prikladne veličine. Dužina igle treba se odrediti na

temelju položaja mišića i dubine.

Smjernice za primjenu: Za lokalizaciju zahvaćenih mišića preporučuju se tehnike poput

elektromiografskog navođenja iglom (EMG, engl. Electromyographic guidance), tehnike stimulacije živaca ili ultrazvuk. Prije ubrizgavanja, može se primijeniti lokalna anestezija ili lokalna anestezija u kombinaciji s minimalnom ili umjerenom sedacijom prema uvriježenoj praksi. Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX u liječenju pedijatrijskog spasticiteta nije procijenjena pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom/analgezijom.

Sljedeći dijagram ukazuje na mjesta ubrizgavanja za pedijatrijski spasticitet donjih udova.

Preporučena doza: Preporučena doza za liječenje pedijatrijskog spasticiteta donjih udova

je 4 jedinice/kg do 8 jedinica/kg tjelesne težine podijeljena između zahvaćenih mišića.

Doziranje lijeka BOTOX po mišiću za pedijatrijski spasticitet donjih udova

*nije prekoračena ukupna doza od 150 jedinica

**nije prekoračena ukupna doza od 300 jedinica

Maksimalna ukupna doza: Ukupna doza lijeka BOTOX primijenjena po terminu liječenja u

donje udove ne smije prijeći 8 jedinica/kg tjelesne težine ili 300 jedinica, ovisno o tome koja je vrijednost niža. Ako liječnik smatra da je to prikladno, može se razmotritiponovno ubrizgavanje nakon smanjenja kliničkog učinka prethodnog ubrizgavanja, ali ne prije 12 tjedana nakon prethodnog ubrizgavanja. Kada se liječe oba donja uda, ukupna doza ne smije prijeći nižu od vrijednosti 10 jedinica/kg tjelesne težine ili 340 jedinica, u intervalu od 12 tjedana.

Dodatne informacije: Liječenje lijekom BOTOX ne može biti zamjena uobičajenim

standardnim postupcima liječenja. Klinički znakovi poboljšanja općenito se javljaju unutar prva dva tjedna od ubrizgavanja.

Ponovljeno liječenje smije se primijeniti nakon smanjenja kliničkog učinka prethodnog ubrizgavanja, ali ne češće od svaka tri mjeseca.

Fokalni spasticitet gornjih udova povezan s moždanim udarom u odraslih

Preporučena igla: Sterilna igla veličine 25, 27 ili 30 G. Dužina igle treba se odrediti na

temelju položaja mišića i dubine.

Smjernice za primjenu: Za lokalizaciju zahvaćenih mišića mogu biti korisne tehnike

elektromiografskog navođenja, tehnike stimulacije živaca ili ultrazvučne tehnike. Više mjesta ubrizgavanja lijeka BOTOX omogućuje ravnomjerniji kontakt s inerviranim područjima mišića, što je osobito korisno kod većih mišića.

Sljedeći dijagram prikazuje mjesta ubrizgavanja za spasticitet gornjih udova u odraslih:

Preporučena doza: Preporučena doza za liječenje spasticiteta gornjih udova u odraslih je

do 240 jedinica podijeljenih na zahvaćene mišiće kako je navedeno u sljedećoj tablici. Maksimalna doza u jednom tretmanu je 240 jedinica.

Točna doza i broj mjesta ubrizgavanja prilagođavaju se individualno, prema veličini, broju i lokaciji zahvaćenih mišića, težini spasticiteta, prisutnosti lokalne mišićne slabosti i odgovoru bolesnika na prethodno liječenje.

*Kada ubrizgavate u lumbrikalne i/ili interosealne mišiće, preporučena najveća doza je 50 jedinica po šaci.

Dodatne informacije: U kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnici su nakon

jednokratnog liječenja praćeni tijekom 12 tjedana. Poboljšanje mišićnog tonusa javilo se unutar dva tjedna, uz vrhunac učinka unutar četiri do šest tjedana nakon injekcije. U otvorenom kontinuiranom ispitivanju većina bolesnika bila je podvrgnuta ponovnom ubrizgavanju 12 do 16 tjedana nakon prethodne primjene, kada se smanjio učinak na mišićni tonus. Ti bolesnici primili su do četiri injekcije s maksimalnom kumulativnom dozom od 960 jedinica tijekom 54 tjedna. Ako liječnik smatra da je to prikladno, ponovljena doza može se primijeniti kada se smanji učinak prethodne injekcije, ne prije od 12 tjedana nakon prethodnog ubrizgavanja. Stupanj i uzorak mišićnog spasticiteta u vrijeme ponovnog ubrizgavanja mogu zahtijevati promjenu doze lijeka BOTOX i mišića u koje ga je potrebno ubrizgati. Treba primijeniti najmanju učinkovitu dozu.

Fokalni spasticitet donjih udova povezan s moždanim udarom u odraslih

Preporučena igla: Sterilna igla veličine 25, 27 ili 30 G. Dužina igle treba se odrediti na

temelju položaja mišića i dubine.

Smjernice za primjenu: Za lokalizaciju zahvaćenih mišića mogu biti korisne tehnike

elektromiografskog navođenja ili tehnike stimulacije živaca. Više mjesta ubrizgavanja lijeka BOTOX omogućuje ravnomjerniji kontakt s inerviranim područjima mišića, što je osobito korisno kod većih mišića.

Sljedeći dijagram prikazuje moguća mjesta ubrizgavanja za liječenje spasticiteta donjih udova u odraslih osoba:

Preporučena doza: Preporučena doza za liječenje spasticiteta donjih udova u odraslih

osoba koji zahvaća gležnjeve i stopala iznosi 300 do 400 jedinica raspodijeljenih između do 6 mišića, kao što je navedeno u sljedećoj tablici. Maksimalna preporučena doza za jedan tretman je 400 jedinica.

Doziranje lijeka BOTOX po mišiću za spasticitet donjih udova u odraslih osoba:

Dodatne informacije: Ako liječnik smatra da je to prikladno, u bolesnika se može razmotriti

ponovno ubrizgavanje kada se smanji učinak prethodnog ubrizgavanja, ali ne prije 12 tjedana nakon prethodnog ubrizgavanja.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam

Preporučena igla: Sterilna igla veličine 27–30 G/0,40–0,30 mm.

Smjernice za primjenu: Elektromiografsko navođenje nije potrebno.

Preporučena doza: Početna preporučena doza je 1,25 do 2,5 jedinica, a ubrizgava se u

medijalni i lateralni dio mišića orbicularis oculi gornje vjeđe i lateralni dio mišića orbicularis oculi donje vjeđe. Dodatna mjesta gdje se može ubrizgati su područje obrve, lateralni orbikularni mišić i gornji dio lica ako spazam u ovim područjima ometa vid.

Maksimalna ukupna doza: Početna doza ne smije prijeći 25 jedinica po oku. Ukupna doza

primijenjena kod blefarospazma ne smije biti veća od 100 jedinica svakih 12 tjedana.

Dodatne informacije: Treba izbjegavati ubrizgavanja blizu mišića podizača gornje vjeđe

kako bi se smanjila komplikacija ptoze vjeđe. Izbjegavanjem ubrizgavanja u medijalni dio donje vjeđe, čime se smanjuje difuzija u donji kosi mišić, moguće je smanjiti komplikaciju diplopije. U sljedećim slikovnim prikazima naznačena su moguća mjesta ubrizgavanja:

Početni učinak nakon injekcije uglavnom je vidljiv unutar tri dana i doseže vrhunac jedan do dva tjedna nakon početka liječenja. Učinak svakog liječenja traje približno tri mjeseca, nakon čega se prema potrebi može ponoviti postupak. Kod ponavljanja liječenja doza se može dvostruko povećati ako se procijeni da je odgovor na prvobitno liječenje nedostatan. Međutim, čini se da se ne postiže mnogo bolji učinak ubrizgavanjem doze veće od 5 jedinica po mjestu primjene. Liječenjem učestalijim od svaka tri mjeseca obično se ne postiže nikakav dodatan učinak.

Bolesnici s hemifacijalnim spazmom ili poremećajima VII. živca moraju se liječiti kao kod unilateralnog blefarospazma, a ubrizgavanje u druge zahvaćene mišiće lica (npr. zygomaticus major, orbicularis oris) provodi se prema potrebi.

Cervikalna distonija

Preporučena igla: Sterilna igla odgovarajuće veličine (obično 25–30 G/0,50 do 0,30 mm).

Smjernice za primjenu: U kliničkim ispitivanjima kod liječenja cervikalne distonije injekcija

lijeka BOTOX obično se primjenjuje u sljedeći(e) mišić(e): sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i/ili trapezius. Taj popis mišića nije konačan s obzirom na to da svaki mišić potreban za kontrolu položaja glave može biti zahvaćen i može zahtijevati liječenje.

Mišićna masa i stupanj hipertrofije ili atrofije faktori su koje se mora uzeti u obzir kada se određuje odgovarajuća doza. Obrasci aktivacije mišića mogu se spontano mijenjati kod cervikalne distonije bez promjena u kliničkoj slici distonije.

U slučaju bilo kakve poteškoće u izolaciji pojedinih mišića, ubrizgavanje se mora provesti uz elektromiografsku pomoć.

Preporučena doza: Ne smije se ubrizgati više od ukupno 200 jedinica tijekom prvog

ciklusa liječenja, a doza se u narednim ciklusima mora prilagoditi ovisno o početnom odgovoru.

U početnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima radi utvrđivanja sigurnosti i djelotvornosti kod cervikalne distonije, doze rekonstituiranog lijeka BOTOX kretale su se u rasponu od 140 do 280 jedinica. U novijim ispitivanjima raspon doza bio je od 95 do 360 jedinica (s približnom srednjom vrijednošću od 240 jedinica). Kao i kod drugih lijekova, početno doziranje u bolesnika koji njima još nisu liječeni mora započeti najnižom učinkovitom dozom. Ne smije se

primijeniti više od 50 jedinica na jedno mjesto. Ne smije se primijeniti više od 100 jedinica u sternokleidomastoidni mišić. Kako bi se što više smanjila pojava disfagije, lijek se u sternokleidomastoidni mišić ne smije ubrizgavati bilateralno.

Maksimalna ukupna doza: Ukupna doza od 300 jedinica po jednom ciklusu liječenja ne smije se

prekoračiti. Optimalan broj mjesta ubrizgavanja ovisi o veličini mišića. Ne preporučuju se liječenja u razmacima manjima od 10 tjedana.

Dodatne informacije: Klinički znakovi poboljšanja općenito se javljaju unutar prva dva

tjedna od ubrizgavanja. Maksimalno kliničko poboljšanje obično se javlja približno šest tjedana nakon ubrizgavanja. Prema prijavama iz kliničkih ispitivanja, trajanje poboljšanja znatno je variralo (od 2 do 33 tjedna), a prosječno je trajalo približno 12 tjedana.

Kronična migrena

Preporučena igla: Sterilna igla veličine 30 G, 0,5 inča

Smjernice za primjenu: Injekcije se moraju podijeliti na 7 specifičnih mišićnih područja

glave/vrata, kao što je precizirano u tablici u nastavku. Možda će trebati upotrijebiti iglu od 1 inča na području vrata u bolesnika s iznimno debelim vratnim mišićima. S izuzetkom mišića procerus, u koji se lijek mora ubrizgati samo na jednom mjestu (središnja linija), u sve druge mišiće lijek se mora ubrizgati bilateralno tako da polovica mjesta u koja se injekcije primjenjuju bude s lijeve strane, a druga polovica s desne strane glave i vrata. Ako postoji predominantno mjesto boli, dodatne injekcije mogu se primijeniti na jednu ili obje strane u do 3 specifične skupine mišića (okcipitalni, temporalni i trapezius) do maksimalne doze po mišiću kao što je navedeno u donjoj tablici.

U sljedećim slikovnim prikazima naznačena su mjesta ubrizgavanja:

U sljedećim slikovnim prikazima naznačene su preporučene mišićne skupine u koje se mogu primijeniti dodatne injekcije:

Preporučena doza: 155 jedinica do 195 jedinica intramuskularno, kao injekcije od 0,1 ml

(5 jedinica) na 31 do 39 mjesta.

Doziranje lijeka BOTOX po mišiću za kroničnu migrenu:

*1 intramuskularno mjesto ubrizgavanja = 0,1 ml = 5 jedinica lijeka BOTOX

**Doza raspodijeljena bilateralno

Dodatne informacije: Preporučuje se ponavljati liječenje svakih 12 tjedana.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA:

Bolesnici ne smiju imati infekciju mokraćnog sustava u trenutku liječenja.

Treba uzimati profilaktičke antibiotike 1 do 3 dana prije liječenja, na dan liječenja i 1 do 3 dana nakon liječenja.

Preporučuje se da bolesnik prestane uzimati anitagregacijsku terapiju najmanje 3 dana prije ubrizgavanja. Bolesnici na antikoagulacijskoj terapiji moraju se odgovarajuće zbrinuti kako bi se smanjio rizik od krvarenja.

Kod zbrinjavanja urinarne inkontinencije, BOTOX moraju primijeniti liječnici koji imaju iskustva u

procjeni i liječenju disfunkcije mokraćnog mjehura (npr. urolozi i uroginekolozi).

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Preporučena igla: Može se upotrijebiti fleksibilan ili rigidan cistoskop. Injekcijska igla

mora se napuniti s približno 1 ml rekonstituiranog lijeka BOTOX prije početka ubrizgavanja (ovisno o dužini igle) kako bi se iz igle istisnuo sav zrak.

Smjernice za primjenu: Prije ubrizgavanja može se primijeniti intravezikalna instilacija

razrijeđenog lokalnog anestetika, sa sedacijom ili bez nje, prema uvriježenoj praksi. Ako se koristi instilacija lokalnog anestetika, mokraćni mjehur treba drenirati i isprati sterilnom otopinom natrijevog klorida prije sljedećih koraka u postupku.

Rekonstituirani BOTOX (100 jedinica/10 ml) ubrizgava se u mišić detruzor putem fleksibilnog ili rigidnog cistoskopa, izbjegavajući trigonum i bazu. Mokraćni mjehur treba instilirati dovoljnom količinom otopine natrijevog klorida da bi se postigla prikladna vizualizacija za injekcije, ali se mora izbjeći prekomjerna distenzija.

Igla se mora uvesti oko 2 mm u detruzor, a 20 injekcija od 0,5 ml (ukupan volumen 10 ml) mora se rasporediti u razmaku od otprilike 1 cm (vidjeti sliku u nastavku). Za završnu injekciju treba ubrizgati otprilike 1 ml sterilne 0,9 %.tne otopine natrijevog klorida za injekcije kako bi se primijenila puna doza. Nakon ubrizgavanja, otopina natrijevog klorida koja se koristila za vizualizaciju zida mokraćnog mjehura ne smije se drenirati, kako bi bolesnici mogli pokazali sposobnost mokrenja prije napuštanja bolnice. Bolesnik mora biti na promatranju najmanje 30 minuta nakon ubrizgavanja i dok se spontano ne pomokri.

Preporučena doza: Preporučena doza je 100 jedinica lijeka BOTOX u injekcijama od

0,5 ml (5 jedinica) na 20 mjesta u detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje može se javiti unutar 2 tjedna. Ponovno

ubrizgavanje može se razmotriti u bolesnika kada se klinički učinak prethodne injekcije smanji (medijan trajanja u kliničkim ispitivanjima faze 3 bio je 166 dana [~24 tjedna], na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem), ali ne prije nego što je proteklo 3 mjeseca od prethodnog ubrizgavanja u mokraćni mjehur.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora

Preporučena igla: Može se upotrijebiti fleksibilni ili rigidni cistoskop. Injekcijska igla

mora se napuniti s približno 1 ml prije početka ubrizgavanja (ovisno o dužini igle) kako bi se iz igle istisnuo sav zrak.

Smjernice za primjenu: Prije ubrizgavanja može se primijeniti ili intravezikalna instilacija

razrijeđenog lokalnog anestetika (sa sedacijom ili bez nje) ili opća anestezija, prema uvriježenoj praksi. Ako se koristi instilacija lokalnog anestetika, mokraćni mjehur treba drenirati i isprati sterilnom otopinom natrijevog klorida prije sljedećih koraka u postupku.

Rekonstituirani BOTOX (200 jedinica/30 ml) ubrizgava se u mišić detruzor putem fleksibilnog ili rigidnog cistoskopa, izbjegavajući trigonum i bazu. Mokraćni mjehur treba instilirati dovoljnom količinom otopine natrijevog klorida da bi se postigla prikladna vizualizacija za injekcije, ali se mora izbjeći prekomjerna distenzija.

Igla se mora uvesti oko 2 mm u detruzor, a 30 injekcija od 1 ml (ukupan volumen: 30 ml) mora se rasporediti u razmaku od otprilike 1 cm (vidjeti sliku iznad). Za završnu injekciju treba ubrizgati otprilike 1 ml sterilne 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida za injekcije kako bi se primijenila puna doza. Nakon ubrizgavanja, otopina natrijevog klorida koja se koristila za vizualizaciju zida mokraćnog mjehura treba se drenirati. Bolesnika treba promatrati najmanje 30 minuta nakon ubrizgavanja.

Preporučena doza: Preporučena doza je 200 jedinica lijeka BOTOX u injekcijama od

1 ml (~6,7 jedinica) na 30 mjesta u detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično se javlja unutar 2 tjedna. Ponovno

ubrizgavanje može se razmotriti u bolesnika kada se klinički učinak prethodnog ubrizgavanja smanji (medijan trajanja u kliničkim ispitivanjima faze 3 bio je 256-295 dana (~36-42 tjedna) za BOTOX od 200 jedinica, na temelju zahtjeva bolesnika za ponovnim liječenjem)), ali ne prije nego što je proteklo 3 mjeseca od prethodnog ubrizgavanja u mokraćni mjehur.

POREMEĆAJI KOŽE I KOŽNIH PRIVJESAKA:

Primarna hiperhidroza aksile

Preporučena igla: Sterilna igla veličine 30 G.

Smjernice za primjenu: Hiperhidrozno područje može se definirati primjenom standardnih

tehnika bojanja, npr. Minorova testa s jodom i škrobom.

Preporučena doza: Intradermalno se ubrizgava 50 jedinica lijeka BOTOX, ravnomjerno

raspoređenih na više mjesta primjene u približnim razmacima od 1 do 2 cm unutar hiperhidroznog područja svake aksile.

Maksimalna ukupna doza: Doze veće od 50 jedinica lijeka BOTOX po aksili ne mogu se

preporučiti. Ubrizgavanja se ne smiju ponavljati češće od svakih 16 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Dodatne informacije: Klinički znakovi poboljšanja općenito se javljaju unutar prvog tjedna

od ubrizgavanja. BOTOX se može ponovno ubrizgati kada se klinički učinak prethodne injekcije smanji i ako nadležni liječnik smatra da je to potrebno.

SVE INDIKACIJE:

U slučaju neuspjeha nakon prvog ciklusa liječenja, npr. izostanka značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje mjesec dana nakon injekcije, potrebno je poduzeti sljedeće korake:

• Izvršiti kliničku provjeru, koja može obuhvatiti elektromiografski pregled u specijalističkoj ambulanti,, radi ispitivanja djelovanja toksina na mišić(e) u koji se lijek ubrizgao;

• Analizirati uzroke neuspjeha, npr. loš odabir mišića za ubrizgavanje, nedovoljna doza, loša tehnika ubrizgavanja, pojava fiksne kontrakture, preslabi antagonistički mišići, stvaranje antitijela koja neutraliziraju toksin;

• Preispitati prikladnost liječenja botulinskim toksinom tipa A;

• Ako nema nuspojava nakon prvog ciklusa liječenja, započeti drugi ciklus liječenja na sljedeći način: i) prilagoditi dozu uzevši u obzir analizu neuspjeha prethodnog ciklusa; ii) upotrijebiti EMG; i iii) održavati razmak od tri mjeseca između dva ciklusa liječenja.

U slučaju neuspjeha liječenja ili smanjenog učinka nakon ponovljene primjene preporučuju se druge metode liječenja.

U liječenju odraslih bolesnika, uključujući liječenje za više indikacija, maksimalna ukupna doza u intervalu od 12 tjedana ne bi trebala prijeći 400 jedinica.

BOTOX je kontraindiciran:

• u osoba s poznatom preosjetljivošću na botulinski toksin tip A ili na neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1;

• kod prisutne infekcije na mjestu ubrizgavanja.

  BOTOX za zbrinjavanje poremećaja mokraćnog mjehura također je kontraindiciran u:

• bolesnika koji imaju infekciju mokraćnog sustava u vrijeme liječenja;

• bolesnika koji imaju akutnu urinarnu retenciju u vrijeme liječenja, a ne koriste kateter redovito;

• bolesnika koji ne žele i/ili ne mogu započeti kateterizaciju nakon liječenja ako je ona potrebna.

Preporučene doze i učestalost primjene lijeka BOTOX ne smiju se prekoračiti zbog mogućeg rizika od predoziranja, pretjerane mišićne slabosti, širenja toksina na udaljena mjesta i stvaranja neutralizirajućih antitijela. U bolesnika koji još nisu bili liječeni, liječenje treba započeti najnižom preporučenom dozom za određenu indikaciju.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Propisivači i bolesnici moraju biti svjesni da nuspojave mogu nastupiti unatoč dobrom podnošenju prethodnih ubrizgavanja. Stoga treba biti na oprezu pri svakom davanju lijeka.

Prijavljene su nuspojave povezane sa širenjem botulinskog toksina tipa A dalje od mjesta ubrizgavanja (vidjeti dio 4.8). One su ponekad za posljedicu imale smrtni ishod, koji je u nekim slučajevima bio povezan s disfagijom, pneumonijom i/ili značajnom slabošću. Ti su simptomi u skladu s mehanizmom djelovanja botulinskog toksina i prijavljeni su nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon injekcije. Rizik od pojave tih simptoma vjerojatno je najveći u bolesnika koji u podlozi imaju stanja i popratne bolesti koje ih čine podložnijima za nastanak tih simptoma, uključujući djecu i odrasle liječene zbog spasticiteta, a koji su liječeni visokim dozama.

Bolesnici liječeni terapijskim dozama također mogu osjetiti izrazitu mišićnu slabost.

Prije odluke o liječenju lijekom BOTOX mora se uzeti u obzir odnos koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Disfagija je bila prijavljena i nakon injekcije u druga mjesta osim cervikalne muskulature (vidjeti odlomak „cervikalna distonija“ u dijelu 4.4).

BOTOX se smije primijeniti samo uz izuzetan oprez i pod strogim nadzorom u bolesnika sa supklinički ili klinički dokazanim poremećajima neuromuskularne transmisije, npr. miastenijom gravis ili Eaton-Lambertovim sindromom, u bolesnika s perifernim motoričkim neuropatijama (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motoričkom neuropatijom) i u bolesnika koji u podlozi imaju neurološke poremećaje. Takvi bolesnici mogu imati povećanu osjetljivost na tvari kao što je BOTOX, čak i u terapijskim dozama, što može rezultirati izrazitom mišićnom slabošću i povećanim rizikom od klinički značajnih sistemskih učinaka, uključujući jaku disfagiju i kompromitirano disanje. Lijek koji sadrži botulinski toksin u tih se bolesnika mora primjenjivati pod nadzorom liječnika specijalista, a smije se primijeniti samo ako se smatra da korist liječenja nadmašuje rizik. Bolesnici s disfagijom i aspiracijom u anamnezi moraju se liječiti uz izniman oprez.

Bolesnicima i njegovateljima treba napomenuti da hitno zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave smetnji gutanja, govora ili disanja.

Kao i kod svakog liječenja kojemu je cilj da se prethodno teško pokretnim bolesnicima omogući nastavak fizičke aktivnosti, teško pokretne bolesnike mora se upozoriti da s fizičkom aktivnošću nastave postupno.

Prije primjene lijeka BOTOX potrebno je dobro razumjeti odgovarajuću anatomiju i sve postojeće anatomske promjene nastale zbog prethodnih kiruških zahvata te se mora izbjegavati ubrizgavanje u osjetljiva anatomska područja.

Nakon primjene lijeka BOTOX blizu toraksa prijavljen je pneumotoraks povezan s postupkom ubrizgavanja. Potreban je oprez u slučaju ubrizgavanja lijeka BOTOX u blizini pluća (osobito apeksa) ili u blizini drugih osjetljivih anatomskih struktura.

Ozbiljne nuspojave, uključujući smrtne ishode, prijavljene su u bolesnika koji su primili injekcije lijeka BOTOX za neodobrene indikacije izravno u žlijezde slinovnice, oro-lingvalno-faringealno područje te u jednjak i želudac. Neki od tih bolesnika već su i prije imali disfagiju i značajnu slabost.

Rijetko su prijavljene ozbiljne i/ili trenutačne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, serumsku bolest, urtikariju, edem mekih tkiva i dispneju. Neke od tih reakcija prijavljene su nakon primjene lijeka BOTOX u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima povezanima sa sličnim reakcijama. U slučaju pojave navedenih reakcija, daljnje ubrizgavanje lijeka BOTOX mora se prekinuti i moraju se odmah primijeniti odgovarajuće mjere liječenja, npr. adrenalin. Prijavljen je jedan slučaj anafilaksije, u kojem je bolesnik preminuo nakon ubrizgavanja lijeka BOTOX neprikladno razrijeđenog s 5 ml lidokaina od 1%.

Kao i kod svake injekcije, moguće su ozljede povezane s postupkom primjene. Nakon injekcije na mjestu primjene može doći do lokalne infekcije, boli, upale, parestezije, hipoestezije, osjetljivosti na dodir, oticanja, eritema i/ili krvarenja/stvaranja modrica. Bol i/ili anksioznost povezane s uporabom igle mogu uzrokovati vazovagalne odgovore npr. sinkopu, hipotenziju i dr.

Potrebno je primijeniti oprez kad se BOTOX primjenjuje u prisutnosti upalnog procesa na predloženom mjestu ubrizgavanja ili izrazite slabosti ili atrofije ciljnog mišića. Oprez je potreban i kod primjene lijeka BOTOX za liječenje bolesnika s perifernim motoričkim neuropatskim bolestima (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motoričkom neuropatijom).

Postoje i prijave nuspojava nakon primjene lijeka BOTOX vezane uz kardiovaskularni sustav,

uključujući aritmiju i infarkt miokarda, od kojih neke sa smrtnim ishodom. Neki od tih bolesnika imali su faktore rizika, uključujući kardiovaskularnu bolest.

Prijavljeni su i novonastali ili ponovljeni napadaji, osobito u odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji imaju predispoziciju za razvoj takvih događaja. Točan odnos tih nuspojava i injekcije botulinskog toksina nije ustanovljen. Slučajevi zabilježeni kod djece uglavnom su se odnosili na djecu s cerebralnom paralizom liječenom zbog spasticiteta.

Stvaranje neutralizirajućih antitijela na botulinski toksin tip A može smanjiti učinkovitost liječenja lijekom BOTOX inaktivacijom njegove biološke aktivnosti. Rezultati nekih ispitivanja ukazuju na to da injekcije lijeka BOTOX primijenjene u učestalijim intervalima ili u višim dozama mogu dovesti do veće incidencije stvaranja antitijela. Kada je to moguće, potencijal za stvaranje antitijela može se minimizirati ubrizgavanjem najniže učinkovite doze koja se primjenjuje u najdužim klinički indiciranim intervalima između injekcija.

Kliničke fluktuacije tijekom ponovljene primjene lijeka BOTOX (kao i svih botulinskih toksina) mogu biti posljedica različitih postupaka rekonstitucije, vremenskih razmaka između ubrizgavanja, mišića u koje se lijek ubrizgava i malih razlika u parametrima potentnosti dobivenih korištenom metodom biološkog ispitivanja.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX u indikacijama različitima od onih opisanih za pedijatrijsku populaciju u dijelu 4.8).

Postoje rijetke spontane prijave smrtnog ishoda, ponekad povezanog s aspiracijskom pneumonijom, u djece s teškom cerebralnom paralizom nakon liječenja botulinskim toksinom, uključujući nakon primjene za neodobrene indikacije (npr. u područje vrata). Izuzetan oprez potreban je pri liječenju pedijatrijskih bolesnika sa značajnom neurološkom slabošću, disfagijom ili nedavnom aspiracijskom pneumonijom ili bolešću pluća. Na liječenje bolesnika slabog osnovnog zdravstvenog stanja treba se odlučiti samo ako se smatra da potencijalna korist u određenog bolesnika nadmašuje rizik.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalni spasticitet gležnja i stopala povezan s pedijatrijskom cerebralnom paralizom te fokalnim spasticitetom gležnja, stopala, ručnog zgloba i šake u odraslih bolesnika nakon moždanog udara BOTOX je u liječenju fokalnog spasticiteta ispitivan samo u kombinaciji s uobičajenim standardnim postupcima liječenja i ne može biti zamjena uobičajenim načinima liječenja. BOTOX vjerojatno neće biti učinkovit u poboljšanju raspona pokretljivosti zglobova zahvaćenih fiksnim kontrakturama.

BOTOX se ne smije koristiti za liječenje fokalnog spasticiteta gornjih udova (šake i ručnog zgloba) i donjih udova (gležnja i stopala) nakon moždanog udara u odraslih bolesnika ako se ne očekuje da će smanjenje mišićnog tonusa dovesti do poboljšanja funkcioniranja (npr. poboljšanja hodanja) ili do ublažavanja simptoma (npr. smanjenja boli), niti zato da se olakša skrb za bolesnike. Kod spasticiteta donjih udova, poboljšanje aktivne funkcije može biti ograničeno ako se liječenje lijekom BOTOX započne više od 2 godine nakon moždanog udara ili u bolesnika s manje teškim spasticitetom gležnja (rezultat prema modificiranoj Ashworthovoj ljestvici (engl. Modified Ashworth Scale, MAS) < 3).

Potreban je oprez prilikom liječenja odraslih bolesnika sa spasticitetom nakon moždanog udara koji

mogu imati povećan rizik od pada.

• BOTOX treba primjenjivati s oprezom u liječenju fokalnog spasticiteta gornjih udova (ručnog zgloba i šake) i donjih udova (gležnja i stopala) nakon moždanog udara u starijih bolesnika sa značajnom popratnom bolešću, a liječenje se smije započeti samo ako se smatra da korist liječenja nadmašuje potencijalni rizik.

• BOTOX se može primjenjivati u liječenju spasticiteta gornjih i/ili donjih udova poslije moždanog udara samo nakon ocjene zdravstvenih radnika koji imaju iskustva s rehabilitacijom bolesnika nakon moždanog udara.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su smrtni slučajevi (ponekad povezani s aspiracijskom pneumonijom) te moguće širenje toksina na udaljena mjesta u djece s popratnim bolestima, pretežno cerebralnom paralizom, nakon liječenja botulinskim toksinom. Vidjeti upozorenja u odlomku “Pedijatrijska populacija” u dijelu 4.4.

Blefarospazam

Smanjeno treptanje oka nakon ubrizgavanja botulinskog toksina u orbikularni mišić može dovesti do izloženosti rožnice, trajnog oštećenja epitela i ulceracija rožnice, posebno u bolesnika s poremećajima

VII. živca. Potrebno je pažljivo ispitati osjet u rožnici oka koje je prethodno operirano, izbjegavati ubrizgavanje u područje donje vjeđe zbog mogućeg izvrnuća vjeđe te primijeniti opsežno liječenje u slučaju bilo kakvog oštećenja epitela. To može zahtijevati uporabu zaštitnih kapi, masti, terapijskih mekih kontaktnih leća ili zatvaranje oka okluzijama ili drugim sredstvima.

U mekom tkivu vjeđa može doći do pojave ekhimoza. To se može izbjeći primjenom laganog pritiska na mjesto ubrizgavanja odmah nakon primjene.

Zbog antikolinergičke aktivnosti botulinskog toksina, oprez je potreban pri liječenju bolesnika u kojih postoji rizik od pojave glaukoma uskog kuta, uključujući bolesnike s anatomski uskim kutovima.

Cervikalna distonija

Bolesnike s cervikalnom distonijom mora se upozoriti na mogućnost pojave disfagije, koja može biti vrlo blaga, ali i ozbiljna. Disfagija može trajati dva do tri tjedna nakon ubrizgavanja, ali prijavljeno je da može trajati i do pet mjeseci nakon injekcije. Uslijed disfagije postoji rizik od aspiracije, dispneje i moguće potrebe za enteralnom prehranom preko sonde. U rijetkim je slučajevima nakon disfagije zabilježena aspiracijska pneumonija sa smrtnim ishodom.

Ograničavanje doze koja se ubrizgava u sternokleidomastoidni mišić na manje od 100 jedinica može smanjiti pojavu disfagije. U bolesnika s manjom mišićnom masom vrata ili bolesnika koji su primili obostranu injekciju u sternokleidomastoidni mišić prijavljen je veći rizik od pojave disfagije.

Disfagija nastaje kao posljedica širenja toksina u ezofagusnu muskulaturu. Injekcije u mišić levator scapulae mogu biti povezane s povećanim rizikom od infekcije gornjih dišnih putova i disfagije.

Disfagija može doprinijeti smanjenom unosu hrane i vode, što rezultira gubitkom tjelesne težine i dehidracijom. Bolesnici sa subkliničkom disfagijom mogu nakon injekcije lijeka BOTOX imati povećan rizik od pojave teške disfagije.

Kronična migrena

Sigurnost i djelotvornost u prevenciji glavobolje u bolesnika s epizodnom migrenom (glavobolje < 15 dana u mjesecu) ili kroničnom tenzijskom glavoboljom nisu ustanovljene. Sigurnost i djelotvornost lijeka BOTOX u bolesnika s glavoboljom uzrokovanom prekomjernim uzimanjem lijekova (sekundarna glavobolja) nisu ispitivane.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA:

Potreban je odgovarajući oprez tijekom izvođenja cistoskopije.

U bolesnika koji nisu kateterizirani, volumen rezidualnog urina nakon pražnjenja mjehura mora se procijeniti unutar 2 tjedna nakon liječenja i zatim u vremenskim intervalima sukladno medicinskoj indikaciji sve do 12 tjedana. Bolesnike se mora uputiti da se obrate svom liječniku ako osjete poteškoće u pražnjenju mjehura jer je možda potrebna kateterizacija.

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur

Muškarci s prekomjernom aktivnošću mokraćnog mjehura i znakovima ili simptomima urinarne opstrukcije ne smiju se liječiti lijekom BOTOX.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora

Može se javiti autonomna disrefleksija povezana s postupkom liječenja. Može biti potrebna hitna medicinska skrb.

POREMEĆAJI KOŽE I KOŽNIH PRIVJESAKA:

Primarna hiperhidroza aksile

Kako bi se isključili potencijalni uzroci sekundarne hiperhidroze (npr. hipertireoza, feokromocitom), potrebno je uzeti anamnezu i provesti fizikalni pregled, uz dodatne specifične pretrage prema potrebi. Na taj će se način izbjeći simptomatsko liječenje hiperhidroze bez dijagnoze i/ili liječenja bolesti u podlozi.

Teoretski, učinak botulinskog toksina mogu pojačati aminoglikozidni antibiotici ili spektinomicin i drugi lijekovi koji utječu na neuromuskularnu transmisiju (npr. neuromuskularni blokatori).

Učinak primjene različitih serotipova botulinskog neurotoksina istodobno ili s razmakom od nekoliko mjeseci nije poznat. Izrazita neuromuskularna slabost može se pogoršati primjenom drugog botulinskog toksina prije isteka učinka prethodno primijenjenog botulinskog toksina.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Nisu prijavljene klinički značajne interakcije.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u djece.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o sigurnosti primjene botulinskog toksina tipa A u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. BOTOX se ne smije primjenjivati u trudnoći niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako to nije nužno.

Dojenje

Nema podataka o tome izlučuje li se BOTOX u majčino mlijeko. Ne preporučuje se primjena lijeka BOTOX tijekom dojenja.

Plodnost

Nema odgovarajućih podataka o učinku primjene botulinskog toksina tipa A na plodnost žena reproduktivne dobi. Ispitivanja na mužjacima i ženkama štakora pokazala su smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, BOTOX može uzrokovati asteniju, slabost mišića, omaglicu i poremećaj vida, koji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

Općenito

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, nuspojave koje su prema ispitivačima bile povezane s lijekom BOTOX prijavljene su u 35% bolesnika s blefarospazmom, 28% s cervikalnom distonijom, 8% s pedijatrijskim spasticitetom, 11% s primarnom hiperhidrozom aksile, 16% s fokalnim spasticitetom gornjih udova povezanim s moždanim udarom i 15% s fokalnim spasticitetom donjih udova povezanim s moždanim udarom. U kliničkim ispitivanjima kod prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura, incidencija je bila 26% pri prvom liječenju i 22% pri drugom liječenju. U kliničkim ispitivanjima kod prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u odraslih, incidencija je bila 32% kod prvog liječenja i smanjila se na 18% kod drugog liječenja. Kod prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u pedijatrijskih bolesnika incidencija je bila 6,2% kod prvog liječenja. U kliničkim ispitivanjima kod kronične migrene, incidencija je bila 26% kod prvog liječenja i smanjila se na 11% kod drugog liječenja.

Općenito se nuspojave javljaju u prvih nekoliko dana nakon injekcije, uglavnom su prolazne prirode, ali mogu potrajati nekoliko mjeseci, a u rijetkim slučajevima i duže.

Lokalna mišićna slabost očekivan je farmakološki učinak botulinskog toksina u mišićnom tkivu. Međutim, prijavljena je slabost okolnih mišića i/ili mišića udaljenih od mjesta ubrizgavanja.

Kao što je i očekivano za postupak primjene bilo koje injekcije, mogu se javiti lokalizirana bol, upala, parestezija, hipoestezija, osjetljivost na dodir, oticanje/edem, eritem, lokalizirana infekcija, krvarenje i/ili stvaranje modrica koji su povezani s injekcijom. Bol i/ili anksioznost povezane s uporabom igle u nekim su slučajevima rezultirale vazovagalnim odgovorom, uključujući prolaznu simptomatsku hipotenziju i sinkopu. Nakon injekcija botulinskog toksina također je prijavljena pojava vrućice i sindroma gripe.

Nuspojave su podijeljene u sljedeće kategorije, ovisno o tome koliko se često javljaju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Slijede popisi nuspojava, koji se razlikuju ovisno o dijelu tijela u koji se BOTOX ubrizgava.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalni spasticitet donjih udova u pedijatrijskih bolesnika

Fokalni spasticitet gornjih udova povezan s moždanim udarom u odraslih

Nisu primijećene promjene u sveukupnom sigurnosnom profilu kod ponovljenog doziranja.

Fokalni spasticitet donjih udova povezan s moždanim udarom u odraslih

Nisu primijećene promjene u sveukupnom sigurnosnom profilu kod ponovljenog doziranja.

Blefarospazam, hemifacijalni spazam i povezane distonije

Cervikalna distonija

Kronična migrena

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava u kliničkim ispitivanjima faze 3 bila je 3,8% u bolesnika liječenih lijekom BOTOX i 1,2% u onih koji su primali placebo.

POREMEĆAJI MOKRAĆNOG MJEHURA:

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u odraslih

*povećan volumen rezidualnog urina nakon mokrenja koji ne zahtijeva kateterizaciju

Nuspojave povezane s postupkom koje su se često javljale bile su dizurija i hematurija.

Čista intermitentna kateterizacija započeta je u 6,5% bolesnika nakon liječenja dozom od 100 jedinica lijeka BOTOX, za razliku od 0,4% u placebo skupini.

Od 1242 bolesnika u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, 41,4% bolesnika (n = 514) bilo je u dobi od ≥ 65 godina, a njih 14,7% (n = 182) u dobi od ≥ 75 godina. U tim ispitivanjima nije primijećena ukupna razlika u sigurnosnom profilu nakon liječenja lijekom BOTOX u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od < 65 godina, s izuzetkom infekcije mokraćnih putova, čija je incidencija bila viša u starijih bolesnika u odnosu na mlađe bolesnike i u skupini koja je primala placebo i u onoj liječenoj lijekom BOTOX.

Nisu primijećene promjene u sveukupnom sigurnosnom profilu kod ponovljenog doziranja.

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u pedijatrijskih bolesnika

*nuspojave vezane uz postupak provođenja terapije

U jednom dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama provedenom na 55 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina, nuspojave su općenito bile usporedive s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih osoba s prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom, ali slučajevi boli u mokraćnoj cijevi i abdomenu bili su također zabilježeni u ovom malom ispitivanju pedijatrijske populacije s prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom.

Vidjeti dijelove 5.1.

Urinarna inkontinencija zbog prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u odraslih

*nuspojave vezane uz postupak provođenja terapije

**povišeni PVR koji ne zahtijeva kateterizaciju

a Nuspojave koje se pojavljuju u fazi 2 i glavnim ispitivanjima faze 3

b Nuspojave koje se pojavljuju u ispitivanju lijeka BOTOX 100 jedinica nakon stavljanja u promet u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani prije liječenja.

U kliničkim je ispitivanjima infekcija mokraćnog sustava prijavljena u 49,2% bolesnika liječenih dozom od 200 jedinica lijeka BOTOX i u 35,7% bolesnika koji su primali placebo (53,0% bolesnika s multiplom sklerozom liječenih dozom od 200 jedinica naspram 29,3% bolesnika koji su primali placebo; 45,4% bolesnika s ozljedom kralježnične moždine liječenih dozom od 200 jedinica naspram 41,7% bolesnika koji su primali placebo). Retencija urina prijavljena je u 17,2% bolesnika liječenih dozom od 200 jedinica lijeka BOTOX i 2,9% bolesnika koji su primali placebo (28,8% bolesnika s multiplom sklerozom liječenih dozom od 200 jedinica naspram 4,5% bolesnika koji su primali

placebo; 5,4% bolesnika s ozljedom kralježnične moždine liječenih dozom od 200 jedinica naspram 1,4% bolesnika koji su primali placebo).

Nisu primijećene promjene u vrsti nuspojava kod ponovljenog doziranja.

Nije bilo razlike u godišnjoj stopi egzacerbacije multiple skleroze (MS) (tj. broju slučajeva egzacerbacije MS-a po bolesnik-godini) – (BOTOX=0,23; placebo=0,20) u bolesnika s dijagnozom multiple skleroze koji su bili uključeni u glavna ispitivanja, niti u ispitivanju nakon stavljanja u promet lijeka Botox 100 jedinica u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani prije liječenja (BOTOX=0, placebo=0,07).

U glavnim ispitivanjima, među bolesnicima koji nisu bili kateterizirani prije liječenja, kateterizacija je obavljena u 38,9% bolesnika nakon liječenja dozom od 200 jedinica lijeka BOTOX, u usporedbi sa 17,3% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

U ispitivanju nakon stavljanja u promet lijeka BOTOX 100 jedinica, u MS bolesnika koji nisu bili kateterizirani prije liječenja, kateterizacija je uvedena u 15,2% bolesnika nakon liječenja lijekom BOTOX 100 jedinica naspram 2,6% bolesnika koji su primili placebo (vidjeti dio 5.1).

Prekomjerne neurogene aktivnosti detruzora u pedijatrijskih bolesnika

*nuspojava vezana uz postupak

Nisu primijećene promjene u vrsti nuspojava kod ponovljenog doziranja. Vidjeti dijelove 5.1.

POREMEĆAJI KOŽE I KOŽNIH PRIVJESAKA:

Primarna hiperhidroza aksile

U liječenju primarne aksilarne hiperhidroze, u 4,5% bolesnika prijavljeno je pojačano znojenje izvan aksile unutar 1 mjeseca nakon primanja injekcije, koje nije pokazalo nikakav obrazac s obzirom na

zahvaćena anatomska mjesta. Ovo stanje se povuklo u približno 30% bolesnika unutar četiri mjeseca.

Slabost ruke prijavljena je manje često (0,7%), a bila je blage i prolazne prirode, nije zahtijevala liječenje i oporavak je bio bez posljedica. Ta nuspojava može biti povezana s liječenjem, tehnikom ubrizgavanja ili oba ta uzroka. U slučaju prijavljivanja manje česte slabosti mišića, može se razmotriti neurološki pregled. Osim toga, prije sljedećeg ubrizgavanja preporučuje se ponovna procjena tehnike ubrizgavanja kako bi se osiguralo intradermalno davanje injekcije.

U jednom nekontroliranom ispitivanju sigurnosti lijeka BOTOX (50 jedinica po aksili) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina (n=144), nuspojave koje su se javile u više od jednog bolesnika (svaka u 2 bolesnika) uključivale su bol na mjestu ubrizgavanja i hiperhidrozu (znojenje izvan aksile).

Dodatne informacije

Sljedeći popis sadrži nuspojave ili druge medicinski značajne štetne događaje koji su prijavljeni otkad je lijek stavljen u promet, neovisno o indikaciji, i koji se mogu javiti uz one navedene u dijelu 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi) i dijelu 4.8 (Nuspojave);

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje lijekom BOTOX relativan je pojam i ovisi o dozi, mjestu ubrizgavanja i inherentnim svojstvima tkiva. Nisu primijećeni slučajevi sustavne toksičnosti kod slučajnog ubrizgavanja lijeka BOTOX. Vrlo visoke doze mogu uzrokovati lokalnu ili udaljenu generaliziranu i duboku neuromuskularnu paralizu.

Nisu prijavljeni slučajevi gutanja lijeka BOTOX.

Znakovi i simptomi predoziranja nisu vidljivi neposredno nakon ubrizgavanja. Ako dođe do slučajnog ubrizgavanja ili gutanja ili se sumnja na predoziranje, bolesnik mora biti pod liječničkim nadzorom i do nekoliko tjedana kako bi se uočili mogući progresivni znakovi i simptomi mišićne slabosti, koji mogu biti lokalni ili udaljeni od mjesta ubrizgavanja, a mogu uključivati ptozu, diplopiju, disfagiju, dizartriju, opću slabost ili zatajenje disanja. Takvi bolesnici moraju se razmotriti za daljnju medicinsku obradu i mora im se odmah pružiti odgovarajuće liječenje, što može uključivati i hospitalizaciju.

Ako je zahvaćena muskulatura orofarinksa i ezofagusa, može doći do aspiracije, što može dovesti do razvoja aspiracijske pneumonije. Ako dođe do paralize respiratornih mišića ili njihova značajna slabljenja, morat će se provesti intubacija i potpomognuta respiracija do oporavka, a možda će biti potrebna i traheostoma te produžena mehanička ventilacija uz opću suportivnu skrb.