Cefepime Kabi 1 g prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Odrasli

Za liječenje infekcija koje uzrokuju patogeni osjetljivi na cefepim:

• bakterijemija koja je povezana s nekom od ovdje navedenih infekcija ili je vjerojatno povezana s njom;

• teška upala pluća;

• teške infekcije mokraćnih putova;

• infekcije abdomena, uključujući peritonitis;

  Po potrebi se preporučuje kombinirana terapija s drugim antibiotikom, uzimajući u obzir pojedinačni profil rizika za bolesnika i očekivane odnosno dokazane uzročnike.

• infekcije žučnog mjehura i žučovoda

• empirijsko liječenje febrilnih epizoda u bolesnika s umjerenom (neutrofilni granulociti

  ≤ 1000/mm³) ili teškom (neutrofilni granulociti ≤ 500/mm³) neutropenijom. U bolesnika s visokim rizikom od teške infekcije (npr. bolesnika nakon nedavne transplantacije koštane srži, s niskim krvnim tlakom u vrijeme dolaska, s podležećom hematološkom malignom bolešću ili teškom ili dugotrajnom neutropenijom) antimikrobna monoterapija može biti neprimjerena. Nedostaju podaci o djelotvornosti monoterapije cefepimom u takvih bolesnika.

  Po potrebi se preporučuje kombinirana terapija s antibiotikom iz skupine aminoglikozida ili glikopeptida, ovisno o pojedinačnom profilu rizika bolesnika.

  Djeca

  Za liječenje infekcija koje uzrokuju patogeni osjetljivi na cefepim:

• bakterijemija koja je povezana s nekom od navedenih infekcija ili je vjerojatno povezana s njom;

• teška upala pluća;

• teška infekcija mokraćnih putova;

• bakterijski meningitis;

• empirijsko liječenje febrilnih epizoda u bolesnika s umjerenom (neutrofilni granulociti

  ≤ 1000/mm³) ili teškom (neutrofilni granulociti ≤ 500/mm³) neutropenijom. U bolesnika s visokim rizikom od teške infekcije (npr. bolesnika nakon nedavne transplantacije koštane srži, s niskim krvnim tlakom u vrijeme dolaska, s podležećom hematološkom malignom bolešću ili teškom ili dugotrajnom neutropenijom) antimikrobna monoterapija može biti neprimjerena. Nedostaju podaci o djelotvornosti monoterapije cefepimom u takvih bolesnika.

  Po potrebi se preporučuje kombinirana terapija s antibiotikom iz skupine aminoglikozida ili glikopeptida, ovisno o pojedinačnom profilu rizika bolesnika.

  Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

Doza ovisi o osjetljivosti patogena, težini infekcije, funkciji bubrega i općem stanju bolesnika.

Doziranje u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega:

Odrasli i djeca od 40 kg tjelesne mase (približno 12 godina)

• sepsa

• upala pluća

• komplicirana infekcija mokraćnih putova

• infekcije žučnog mjehura i žučovoda

• infekcije abdomena, uključujući peritonitis

• empirijsko liječenje febrilnih epizoda kod neutropenije

Trajanje liječenja

Terapija obično traje 7 do 10 dana. Cefepim se u pravilu treba primjenjivati najmanje 7 dana, a najviše 14 dana po svakom liječenju.

Empirijsko liječenje febrilne neutropenije obično traje 7 dana ili do povlačenja neutropenije.

Djeca od 1 mjeseca pa do 40 kg tjelesne težine (približno 12 godina):

• upala pluća

• komplicirana infekcija mokraćnih putova

• sepsa

• bakterijski meningitis

• empirijsko liječenje febrilnih epizoda kod neutropenije

Iskustva s dojenčadi mlađom od 2 mjeseca su ograničena, pri čemu su ta iskustva stečena s dozom od 50 mg/kg tjelesne težine. Ali iz farmakokinetičkih podataka za bolesnike starije od 2 mjeseca može se zaključiti da je za djecu staru 1 – 2 mjeseca dovoljna doza od 30 mg/kg tjelesne težine svakih 12 ili 8 sati. Djecu ove dobi potrebno je tijekom primjene pažljivo nadzirati.

U djece s tjelesnom težinom većom od 40 kg vrijedi preporuka doziranja za odrasle (vidjeti tablicu). U djece starije od 12 godina s tjelesnom težinom manjom od 40 kg potrebno je

primijeniti preporuke o doziranju za mlađe bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 40 kg. Doziranje u djece ne smije premašiti maksimalnu dozu za odrasle (2,0 g svakih 8 sati).

Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega:

Odrasli i djeca od 40 kg tjelesne težine (približno 12 godina):

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nužna je prilagodba doze da bi se nadoknadilo sporije izlučivanje kroz bubrege.

Prva doza za bolesnike s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega ista je kao i za bolesnike s normalnom funkcijom bubrega, dakle 2,0 g cefepima.

Sljedeća tablica prikazuje doze nakon toga (doze održavanja):

• sepsa

• upala pluća

• komplicirana infekcija mokraćnih putova

• infekcije žučnog mjehura i žučovoda

• infekcije abdomena, uključujući peritonitis

• empirijsko liječenje febrilnih epizoda kod neutropenije

Bolesnici na dijalizi:

U bolesnika na hemodijalizi, približno 68% količine cefepima prisutne u tijelu na početku dijalize bit će odstranjeno tijekom dijalize koja traje 3 sata. Farmakokinetički model pokazuje da je u bolesnika na hemodijalizi potrebno smanjiti dozu. Preporučuje se sljedeće doziranje:

• 1,0 g cefepima prvi dan liječenja, a sljedeće dane po 0,5 g cefepima/dan kod svih infekcija osim febrilne neutropenije. Kod febrilne neutropenije doza iznosi 1,0 g po danu.

  Cefepim je po mogućnosti potrebno davati svaki dan u isto vrijeme, a na dane dijalize mora se primijeniti nakon dovršene dijalize.

  U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega koji primaju kontinuiranu peritonealnu dijalizu preporučuje se sljedeće doziranje:

• 1,0 g cefepima svakih 48 sati kod teških infekcija (sepsa, upala pluća,

  komplicirane infekcije mokraćnih putova, infekcije žučnog mjehura i žučovoda);

• 2,0 g cefepima svakih 48 sati kod vrlo teških infekcija (infekcije abdomena, uključujući peritonitis, empirijsko liječenje febrilne neutropenije).

  Djeca od 1 mjeseca pa do 40 kg tjelesne težine (približno 12 godina):

  Jedna doza od 50 mg/kg tjelesne težine u djece od 2 mjeseca do 12 godina, kao i jedna doza od 30 mg/kg tjelesne težine u djece od 1 - 2 mjeseca, odgovaraju jednoj dozi od 2,0 g kod

  odraslih. Zbog toga se kod djece preporučuje jednako produženje intervala doziranja i/ili smanjenje doze kao i kod odraslih, u skladu sa slijedećom tablicom.

  Djeca od 2 mjeseca pa do 40 kg tjelesne težine (približno 12 godina):

  Pojedinačna doza cefepima (mg/kg tjelesne težine)/interval doziranja
  Klirens kreatinina (ml/min)	Teške infekcije:	Vrlo teške infekcije:
  > 50	50 mg/kg tjelesne težine svakih 12 sati (nije potrebna prilagodba doze)	50 mg/kg tjelesne težine svakih 8 sati (nije potrebna prilagodba doze)
  30 - 50	50 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata	50 mg/kg tjelesne težine svakih 12 sati
  11 - 29	25 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata	50 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata
  ≤ 10	12,5 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata	25 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata

  • upala pluća

  • komplicirane infekcije mokraćnih putova

  • sepsa

  • bakterijski meningitis

  • empirijsko liječenje febrilnih epizoda kod neutropenije

  Dojenčad u dobi od 1 - 2 mjeseca:

  Pojedinačna doza cefepima (mg/kg tjelesne težine)/interval doziranja
  Klirens kreatinina (ml/min)	Teške infekcije:	Vrlo teške infekcije:
  > 50	30 mg/kg tjelesne težine svakih 12 sati (nije potrebna prilagodba doze)	30 mg/kg tjelesne težine svakih 8 sati (nije potrebna prilagodba doze)
  30 - 50	30 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata	30 mg/kg tjelesne težine svakih 12 sati
  11 - 29	15 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata	30 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata
  ≤ 10	7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata	15 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata

  • upala pluća

  • komplicirane infekcije mokraćnih putova

  • sepsa

  • bakterijski meningitis

  • empirijsko liječenje febrilnih epizoda kod neutropenije

  Poremećaj funkcije jetre

  U bolesnika s poremećajem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

  Stariji bolesnici

  Budući da kod starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, potreban je oprez kod doziranja te praćenje funkcije bubrega. Ako je funkcija bubrega oštećena,

  preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

  Način primjene

  Nakon pravilne rekonstitucije, lijek Cefepime Kabi može se primijeniti bilo putem spore direktne intravenske injekcije u trajanju od 3 do 5 minuta direktno u venu ili u intravensku kanilu, bilo putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.

  Za upute o rekonstituciji/razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Preosjetljivost na klasu antibiotika cefalosporina ili bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (primjerice penicilini, monobaktami i karbapenemi).

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod svih beta-laktamskih antibiotika, zabilježene su teške reakcije preosjetljivosti, u pojedinim slučajevima i sa smrtnim ishodom.

Prije uvođenja liječenja cefepimom potrebno je pažljivo provjeriti jer li bolesnik prethodno imao reakcije preosjetljivosti na cefepim, beta-laktame ili druge lijekove.

U bolesnika s prethodnom astmom ili alergijskom dijatezom cefepim je potrebno primjenjivati oprezno. Bolesnika je tijekom prve primjene nužno pažljivo nadzirati. U slučaju reakcija

preosjetljivosti bilo koje vrste, odmah je potrebno prekinuti liječenje.

Kod teških reakcija preosjetljivosti može biti potrebna primjena epinefrina ili uvođenje drugih prikladnih terapijskih mjera.

Antibakterijska aktivnost cefepima

Zbog relativno ograničenog spektra antibakterijskog djelovanja, cefepim nije prikladan za liječenje nekih vrsta infekcija, osim ako patogen nije već dokumentiran i ako je poznato da je

osjetljiv na cefepim. Mora postojati vrlo velika vjerojatnost da bi najvjerojatniji patogen(i) bio prikladan za liječenje cefepimom (vidjeti dio 5.1).

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min) ili drugim

stanjima koja štetno utječu na funkciju bubrega doziranje cefepima mora se prilagoditi da bi se nadoknadilo sporije izlučivanje kroz bubrege. Budući da uobičajene doze u bolesnika s insuficijencijom bubrega ili stanjima koja štetno utječu na funkciju bubrega mogu uzrokovati više i dugotrajnije razine antibiotika u serumu, u takvih je bolesnika nužno smanjiti dozu održavanja. Daljnje doziranje potrebno je odrediti ovisno o stupnju oštećenja bubrega, težini infekcije i osjetljivosti uzročnih patogena (vidjeti dio 5.2).

Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet zabilježene su sljedeće nuspojave: reverzibilna encefalopatija (poremećaji svijesti s konfuzijom, halucinacijama, ošamućenošću i komom),

mioklonus, napadaji (i kod nekonvulzivnog epileptičkog statusa) i/ili zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva radilo se o bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega koji su primili doze cefepima više od preporučenih.

U pravilu, neurotoksični simptomi povlačili su se nakon prekida primjene cefepima i/ili nakon hemodijalize, ali zabilježeni su i neki slučajevi sa smrtnim ishodom.

Zajedno s uzimanjem gotovo svih antibiotika, uključujući i cefepim, zabilježena je pojava proljeva uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile (CDAD), koja s obzirom na stupanj težine može dovesti do lakšeg proljeva pa sve do kolitisa sa smrtnim ishodom. Na CDAD treba misliti kod svih bolesnika koji nakon primjene antibiotika dobiju proljev. Potrebna je pažljiva anamneza jer je početak CDAD-a zabilježen i više od dva mjeseca nakon primjene antibiotika. Ako se sumnja na CDAD ili je on potvrđen, potrebno je prekinuti terapiju antibioticima koji ne djeluju protiv C. difficile.

Kao i kod drugih antibiotika, primjena cefepima može dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Ako tijekom terapije dođe do superinfekcije, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Cefepim se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to prijeko potrebno. Cefepim se tijekom razdoblja dojenja smije primjenjivati samo uz oprez (vidjeti dio 4.6).

Kod kombiniranja cefepima s lijekovima koji mogu imati štetan učinak na bubrege, poput

aminoglikozida i diuretika sa snažnim učinkom, potrebno je pozorno pratiti funkciju bubrega.

Utjecaj na serološke pretrage

U bolesnika liječenih cefepimom dva puta dnevno zabilježen je pozitivan Coombsov test bez znakova hemolize.

Cefalosporinski antibiotici mogu izazvati lažno pozitivan rezultat glukoze u urinu ako se provode testovi koji se baziraju na smanjenju bakra (Benedictov reagens ili Fehlingova otopina ili tablete Clinitest), ali ne i kod glikozurijskih testova koji se baziraju na enzimima (glukoza-oksidaza). Zbog toga se preporučuju testovi za utvrđivanje glukoze koji se baziraju na enzimskoj reakciji glukoza-oksidaze.

Stariji bolesnici

Sigurnost i djelotvornost cefepima u starijih bolesnika koji su primali preporučene doze za odrasle bile su usporedive s onima kod mlađih bolesnika, osim ako su bolesnici imali smanjenu funkciju bubrega. Od više od 6400 bolesnika liječenih cefepimom u kliničkim ispitivanjima, 35% je bilo starije od 65 godina, a 16% starije od 75 godina. U usporedbi s

mlađim bolesnicima, opaženi su umjereno produžen poluvijek eliminacije i niže bubrežne vrijednosti klirensa. Ako je funkcija bubrega oštećena, preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Cefepim se u osnovi izlučuje putem bubrega te rizik od toksičnih reakcija može biti povećan u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Budući da u starijih bolesnika postoji povećana vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, potreban je oprez kod odabira doziranja te praćenje funkcije bubrega. U starijih bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega koji su primali uobičajene doze cefepima zabilježene su teške nuspojave, uključujući reverzibilnu

encefalopatiju (poremećaji svijesti s konfuzijom, halucinacijama, ošamućenošću i komom), mioklonus, napadaje (i kod nekonvulzivnog epileptičkog statusa) i/ili zatajenje bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Istodobna primjena zajedno s bakteriostatskim antibioticima može utjecati na mehanizam djelovanja beta-laktamskih antibiotika.

Utjecaj na laboratorijske vrijednosti (kliničko-kemijski parametri):

tijekom liječenja cefepimom moguć je lažno pozitivan Coombsov test (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Neenzimske metode za određivanje glukoze (oblika šećera) u urinu mogu imati lažno pozitivan rezultat. Zbog toga se trebaju koristiti enzimske metode određivanja.

Plodnost

Primjena cefepima u štakora nije pokazala utjecaj na plodnost. Ne postoje podaci o plodnosti u ljudi tijekom liječenja cefepimom.

Trudnoća:

Nema odgovarajućih podataka o uporabi cefepima u trudnica.

Reprodukcijska ispitivanja na miševima, štakorima i kunićima ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan utjecaj na razvoj fetusa. Ispitivanja na životinjama u vezi s učincima na trudnoću, razvoj embrija, rođenje i postnatalni razvoj nisu dovoljna (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Cefepim se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to prijeko potrebno.

Cefepim prolazi kroz placentalnu barijeru. Dosad ne postoje dovoljna iskustva s primjenom cefepima u ljudi tijekom trudnoće. Zbog toga se cefepim do stjecanja daljnjih iskustava

primjene tijekom trudnoće, a osobito u prva tri mjeseca, smije primjenjivati samo nakon stroge procjene odnosa koristi i rizika.

Dojenje:

Budući da cefepim prolazi u majčino mlijeko, u razdoblju dojenja cefepim treba davati samo nakon pomne procjene odnosa koristi i rizika, pri čemu se moraju uzeti u obzir mogući nedostaci za dojenče (utjecaj na crijevnu floru s mogućom kolonizacijom kvasnicama i senzitizacijom na cefalosporinske antibiotike).

Nisu provedena ispitivanja utjecaja primjene cefepima na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Budući da su tijekom liječenja cefepimom ipak moguće nuspojave poput poremećaja svijesti, omaglice, konfuzije ili halucinacija (vidjeti dio 4.8), moguća je smanjena sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima.

U kliničkim ispitivanjima s 5598 bolesnika najčešće su zabilježene nuspojave u području

želuca i crijeva te reakcije preosjetljivosti. Kod procjene nuspojava vrijede sljedeće kategorije učestalosti:

Vrlo često(≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10000),

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet:

1) Nuspojave opažene također i kod drugih cefalosporinskih antibiotika.

Profil sigurnosti cefepima u dojenčadi i djece sličan je profilu odraslih. Najčešće zabilježena nuspojava cefepima u kliničkim ispitivanjima bila je crvenilo kože.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ako bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega primaju doze cefepima koje nisu prilagođene funkciji bubrega, posljedica može biti nenamjerno predoziranje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U slučajevima težeg

predoziranja, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, cefepim se može ukloniti iz tijela hemodijalizom. Peritonealna dijaliza nije primjerena.