Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Djeca:

Zaostajanje u rastu zbog nedostatka hormona rasta (NHR).

Zaostajanje u rastu u djevojčica zbog gonadalne disgeneze (Turnerov sindrom). Zaostajanje u rastu u djece pretpubertetske dobi zbog kronične bolesti bubrega.

Poremećaj u rastu (trenutna visina SDS < -2,5 i visina prilagođena prema roditeljima SDS < -1) u niske djece rođene male za gestacijsku dob (SGA), tjelesne težine i/ili dužine pri porodu ispod -2 SD, koja zaostajanje u rastu nisu nadoknadila (HV SDS < 0 tijekom zadnje godine) do dobi od 4 godine ili kasnije.

Zaostajanje u rastu zbog Noonanova sindroma. Odrasli:

Nedostatak hormona rasta koji se pojavio u djetinjstvu:

U bolesnika u kojih u djetinjstvu dođe do NHR, po završetku rasta potrebno je ponovo procijeniti kapacitet sekrecije hormona rasta. Testiranje nije potrebno u onih koji imaju deficit više od tri hormona hipofize, u slučaju teškog NHR zbog definiranog genetskog uzroka, zbog strukturnih hipotalamo-hipofiznih abnormalnosti, zbog tumora središnjeg živčanog sustava ili zbog visoke doze

zračenja glave, ili u slučaju sekundarnog NHR zbog hipotalamo-hipofizne bolesti ili inzulta, ako su izmjerene razine u serumu inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) < -2 SDS nakon najmanje 4 tjedna bez terapije hormonom rasta.

U svih drugih bolesnika potrebno je mjerenje IGF-1 i jedan test stimulacije hormona rasta.

Nedostatak hormona rasta koji se pojavio u odrasloj dobi:

Izraženi NHR u slučaju poznate hipotalamo-hipofizne bolesti, zračenja glave i traumatske ozljede mozga. NHR treba biti povezan s nedostatkom još nekog hormona hipotalamo-hipofizne osovine osim prolaktina. NHR treba biti dokazan s jednim testom provokacije nakon uvođenja odgovarajuće zamjenske terapije zbog manjka nekog drugog hormona hipotalamo-hipofizne osovine.

U odraslih osoba inzulinski test tolerancije je provokacijski test izbora. Kad je inzulinski test tolerancije kontraindiciran, moraju se primijeniti zamjenski testovi provokacije. Preporučuje se kombinacija arginina i hormona koji otpušta hormon rasta. Može se razmotriti i argininski ili glukagonski test, no ti testovi imaju slabiju dijagnostičku vrijednost od testa tolerancije inzulina.

Norditropin smiju propisivati isključivo liječnici specijalisti upoznati s terapijskim indikacijama primjene.

Doziranje

Doziranje je individualno te se uvijek mora prilagoditi prema individualnom kliničkom i biokemijskom odgovoru na terapiju.

Općenito preporučene doze:

Pedijatrijska populacija:

Nedostatak hormona rasta

0,025-0,035 mg/kg/dan ili 0,7-1,0 mg/m²/dan

Kada NHR postoji i nakon završetka rasta, terapiju hormonom rasta potrebno je nastaviti kako bi se postigao potpun somatski razvoj u odrasloj dobi, uključujući nemasnu tjelesnu masu i prirast mineralne koštane mase (za smjernice u doziranju, vidjeti Nadomjesna terapija u odraslih).

Turnerov sindrom

0,045-0,067 mg/kg/dan ili 1,3-2,0 mg/m²/dan

Kronična bolest bubrega

0,050 mg/kg/dan ili 1,4 mg/m²/dan (vidjeti dio 4.4).

Djeca rođena mala za gestacijsku dob 0,035 mg/kg/dan ili 1,0 mg/m²/dan

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg/dan dok se ne postigne konačna visina (vidjeti dio 5.1). Ukoliko je SDS brzine rasta ispod +1, liječenje se mora prekinuti nakon prve godine liječenja.

Liječenje se mora prekinuti ako je brzina rasta <2 cm/godinu te je, ukoliko je potrebna potvrda, koštana dob >14 godina (djevojčice), odnosno >16 godina (dječaci) što odgovara zatvaranju epifiznih ploča rasta.

Noonanov sindrom:

Preporučena doza je 0,066 mg/kg/dan, iako u nekim slučajevima može biti dovoljna doza od 0,033 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.1).

Liječenje se mora prekinuti kada dođe do zatvaranja epifiza (vidjeti dio 4.4).

Odrasla populacija:

Nadomjesna terapija u odraslih

Doza se mora prilagoditi potrebama svakoga pojedinog bolesnika.

U bolesnika u kojih se NHR pojavio u djetinjstvu, preporučena doza za ponovno započinjanje je 0,2-0,5 mg/dan s naknadnom prilagodbom doze na temelju određene koncentracije IGF-1.

U bolesnika u kojih se NHR pojavio u odrasloj dobi preporučuje se započeti liječenje niskom dozom od 0,1-0,3 mg/dan. Preporučuje se postupno povećavanje doze u mjesečnim intervalima na temelju kliničkog odgovora te nuspojava opaženih od strane bolesnika. Serumski IGF-1 se može iskoristiti kao smjernica za titriranje doze. Ženama mogu biti potrebne više doze nego muškarcima, s time da u muškaraca dolazi do povećanja osjetljivost na IGF-1 tijekom vremena. To znači da postoji rizik da će žene, posebice one na peroralnoj estrogenskoj terapiji, primati prenisku dozu, dok će muškarci primati previsoku dozu. Potrebe za dozom smanjuju se s dobi. Doza održavanja znatno varira od osobe do osobe, ali rijetko prelazi 1,0 mg/dan.

Način primjene

Općenito, preporuča se dnevna supkutana primjena u večernjim satima. Mjesto injiciranja potrebno je mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin se ne smije primjenjivati u slučaju da postoje bilo kakvi pokazatelji tumorske aktivnosti. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena prije početka primjene terapije hormonom rasta (HR). Terapija se mora prekinuti u slučaju pojave pokazatelja tumorskog rasta.

Somatropin se ne smije koristiti za stimulaciju longitudinalnog rasta u djece u kojih su zatvorene epifize.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima koji imaju komplikacije nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke neočekivane traume, akutnog respiratornog zatajenja ili sličnim stanjima ne smiju biti liječeni somatropinom (vidjeti dio 4.4).

U djece s kroničnom bolesti bubrega liječenje lijekom Norditropin NordiFlex mora se prekinuti prilikom transplantacije bubrega.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Djeca liječena somatropinom moraju redovito ići na pregled liječniku specijalistu za rast djece. Liječenje somatropinom uvijek mora provoditi liječnik specijalist upoznat s nedostatkom hormona rasta i načinima njegova liječenja. To također vrijedi za liječenje Turnerova sindroma, kronične bolesti bubrega, liječenje djece rođene male za gestacijsku dob i Noonanova sindroma. Podaci o konačnoj visini u odrasloj dobi nakon primjene lijeka Norditropin su ograničeni u djece s Noonanovim sindromom i nisu dostupni u djece s kroničnom bolesti bubrega.

Maksimalna preporučena dnevna doza ne smije se prekoračiti (vidjeti dio 4.2). Stimulacija longitudinalnog rasta u djece može se očekivati samo do zatvaranja epifiza. Djeca

Liječenje nedostatka hormona rasta u bolesnika s Prader-Willi sindromom

Prijavljeni su slučajevi iznenadne smrti nakon započinjanja terapije sa somatropinom u bolesnika s Prader-Willi sindromom, koji su imali jedan ili više navedenih faktora rizika: teška pretilost,

opstrukcija gornjih dišnih putova ili apneja tijekom spavanja u anamnezi, ili respiratorna infekcija nepoznatog uzroka.

Djeca rođena mala za gestacijsku dob

Prije započinjanja liječenja u niske djece rođene male za gestacijsku dob potrebno je isključiti druge medicinske razloge ili liječenja koja bi mogla objasniti poremećaj rasta.

Iskustvo s uvođenjem liječenja neposredno prije početka puberteta u djece rođene male za gestacijsku dob ograničeno je. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja neposredno prije početka puberteta. Iskustvo u bolesnika sa Silver-Russell sindromom je ograničeno.

Turnerov sindrom

Preporučuje se praćenje rasta šaka i stopala u bolesnika oboljelih od Turnerova sindroma liječenih somatropinom. Ukoliko je primijećen pojačan rast, potrebno je razmotriti smanjivanje doze na niže vrijednosti propisanog raspona doziranja.

Djevojčice s Turnerovim sindromom općenito imaju povećan rizik upale srednjeg uha, stoga se najmanje jednom godišnje preporučuje otološki pregled.

Kronična bolest bubrega

Doziranje u djece s kroničnom bolesti bubrega individualno je te se mora prilagoditi individualnom odgovoru na terapiju (vidjeti dio 4.2). Prije liječenja somatropinom mora se jasno utvrditi poremećaj u rastu praćenjem rasta uz optimalno liječenje bolesti bubrega tijekom jedne godine. Tijekom terapije somatropinom potrebno je nastaviti konzervativno liječenje uremije uobičajenim lijekovima te, ako je potrebno, dijalizom.

U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega obično dolazi do smanjenja bubrežne funkcije u prirodnom tijeku bolesti. Međutim, kao mjeru opreza, tijekom liječenja somatropinom potrebno je nadzirati funkciju bubrega zbog mogućnosti prekomjernog smanjenja ili povećanja brzine glomerularne filtracije (što može upućivati na hiperfiltraciju).

Skolioza

Skolioza je učestalija u nekih skupina bolesnika liječenih somatropinom, primjerice kod Turnerovog sindroma i Noonanovog sindroma. Pored toga, nagli rast može u svakog djeteta uzrokovati progresiju skolioze. Nije primijećeno da somatropin povećava incidenciju skolioze ili težinu skolioze. Tijekom liječenja potrebno je pratiti znakove skolioze.

Glukoza u krvi i inzulin

Kod Turnerova sindroma i u djece rođene male za gestacijsku dob preporučuje se mjeriti inzulin i glukozu u krvi natašte prije započinjanja liječenja i jednom godišnje tijekom liječenja. U bolesnika koji imaju povišen rizik za šećernu bolest (primjerice, šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi, pretilost, tešku inzulinsku rezistenciju, crnu akantozu) potrebno je provesti peroralni test tolerancije glukoze (OGTT). U slučaju razvoja šećerne bolesti, somatropin se ne smije primjenjivati.

Utvrđeno je da somatropin utječe na metabolizam ugljikohidrata, stoga je u bolesnika potrebno pratiti znakove intolerancije glukoze.

IGF-1

Kod Turnerova sindroma i u djece rođene male za gestacijsku dob preporučuje se mjerenje razine IGF-1 prije započinjanja liječenja te dva puta godišnje tijekom liječenja. Ukoliko je na ponovljenim mjerenjima razina IGF-1 veća od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za godine i pubertet, dozu je potrebno smanjiti kako bi se postigla razina IGF-1 unutar normalnih vrijednosti.

Ako se liječenje somatropinom u niske djece rođene male za gestacijsku dob prekine prije nego što se postigne konačna visina, može se izgubiti nešto od dobitka na visini.

Odrasli

Nedostatak hormona rasta u odraslih

Nedostatak hormona rasta u odraslih doživotna je bolest i sukladno tome treba je liječiti, međutim iskustvo u bolesnika starijih od 60 godina i u bolesnika koji su liječeni zbog nedostatka hormona rasta u odrasloj dobi dulje od 5 godina, još je ograničeno.

Odrasli i djeca

Pankreatitis

Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u bolesnika liječenih somatropinom u kojih se pojavi bol u abdomenu, pogotovo ako se radi o djeci.

Općenito

Novotvorine

Nema dokaza o povećanom riziku od pojave novog primarnog raka u djece ili u odraslih liječenih somatropinom.

U bolesnika s potpunom remisijom tumora ili maligne bolesti, terapija somatropinom nije povezana s povećanom stopom relapsa.

U bolesnika koji su liječeni hormonom rasta, a u dječjoj dobi su preboljeli rak opažen je ukupan neznatan porast sekundarnih novotvorina pri čemu su najučestaliji intrakranijalni tumori. Čini se da je dominantan rizičan faktor za sekundarne novotvorine ranija izloženost radijaciji.

Nakon početka terapije somatropinom, bolesnike koji su postigli potpunu remisiju maligne bolesti treba pomno pratiti zbog relapsa.

Leukemija

U malog broja bolesnika s nedostatkom hormona rasta od kojih su neki liječeni somatropinom, zabilježena je leukemija. Međutim, ne postoji dokaz da je incidencija leukemije povećana u osoba liječenih somatropinom koji nemaju predisponirajuće faktore.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju teške ili rekurentne glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se učiniti pregled fundusa zbog mogućnosti edema papile. Ako je edem papile potvrđen, potrebno je razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te, ako je to prikladno, potrebno je prekinuti liječenje somatropinom.

Zasad nema dovoljno dokaza da bi se donijela klinička odluka o liječenju bolesnika s izliječenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako je liječenje somatropinom ponovno započeto, nužno je pomno praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Bolesnike sa sekundarnim nedostatkom hormona rasta zbog intrakranijalne lezije potrebno je često pregledavati zbog mogućnosti progresije ili ponovne pojave podležeće bolesti.

Funkcija štitnjače

Somatropin povećava perifernu konverziju T4 u T3 te se tako može otkriti početni hipotireoidizam. Stoga je u svih bolesnika potrebno pratiti funkciju štitnjače. U bolesnika s hipopituitarizmom, standardna nadomjesna terapija mora se pomno pratiti pri primjeni terapije somatropinom.

U bolesnika s progresivnom bolesti hipofize može doći do razvoja hipotireoidizma.

U bolesnika s Turnerovim sindromom postoji povećani rizik od razvoja primarnoga hipotireoidizma povezanog s antitiroidnim protutijelima. Budući da hipotireoidizam interferira s odgovorom na terapiju somatropinom, bolesnici redovito moraju testirati funkciju štitnjače te primati nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače ako je ona indicirana.

Osjetljivost na inzulin

Budući da somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin, bolesnike je potrebno pratiti zbog znakova intolerancije glukoze (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji imaju šećernu bolest može biti potrebna prilagodba doze inzulina nakon uvođenja terapije lijekovima koji sadrže somatropin. Bolesnike koji

boluju od šećerne bolesti ili imaju intoleranciju glukoze mora se pomno pratiti tijekom terapije somatropinom.

Protutijela

Kao i u svih lijekova koji sadrže somatropin, u malom postotku bolesnika može doći do razvoja protutijela na somatropin. Kapacitet vezanja ovih protutijela nizak je i nema učinka na brzinu rasta. Testiranje na prisutnost protutijela na somatropin potrebno je provesti u svakog bolesnika koji ne odgovori na terapiju.

Akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Uvođenje liječenja somatropinom može rezultirati inhibicijom 11βHSD-1 i sniženim koncentracijama kortizola u serumu. U bolesnika liječenih somatropinom može se otkriti prethodno nedijagnosticirani centralni (sekundarni) hipoadrenalizam, tako da može biti potrebna nadomjesna terapija glukokortikoidima. Pored toga, bolesnicima koji se liječe nadomjesnom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno dijagnosticiranog hipoadrenalizma može biti potrebno povećati dozu održavanja ili dozu u stresnim situacijama nakon što započnu liječenje somatropinom (vidjeti dio 4.5).

Primjena s peroralnom estrogenskom terapijom

Ako žena koja uzima somatropin započne peroralnu estrogensku terapiju, možda će biti potrebno povećati dozu somatropina kako bi se razine IGF-1 u serumu održale unutar normalnog raspona za dob. I obrnuto, ako žena koja uzima somatropin prekine peroralnu estrogensku terapiju, dozu somatropina možda će biti potrebno smanjiti kako bi se izbjegao višak hormona rasta i/ili nastanak nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Poskliz epifize glave bedrene kosti

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući nedostatak hormona rasta, može češće doći do poskliza epifize kuka nego u općoj populaciji. Bolesnika liječenog somatropinom koji razvije šepanje ili se žali na bol u kuku ili koljenu treba procijeniti liječnik.

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

Dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika u jedinicama intenzivne skrbi, pokazala su povećan mortalitet među bolesnicima s akutnim kritičnim bolestima zbog komplikacija nakon operacije na otvorenom srcu ili abdominalne operacije, višestruke neočekivane traume ili akutnog respiratornog zatajenja, koji su bili liječeni visokim dozama somatropina (5,3-8 mg/dan). Nije utvrđena sigurnost nastavka primjene somatropina u bolesnika koji su primali nadomjesne doze za odobrene indikacije i koji su istodobno razvili navedene bolesti. Iz tog razloga mora se procijeniti potencijalna korist nastavka liječenja somatropinom u bolesnika s akutnim kritičnim bolestima u odnosu na potencijalne rizike.

U jednom otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju (raspon doza 0,045-0,090 mg/kg/dan) u bolesnika s Turnerovim sindromom dokazan je povećan, o dozi ovisan, rizik pojave upale vanjskog i srednjeg uha. Veća učestalost infekcija uha nije rezultirala većim brojem operacija uha/drenaža uha u usporedbi s grupom liječenom nižim dozama.

Pomoćne tvari

Norditropin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1,5 ml, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobno liječenje glukokortikoidima inhibira učinak lijeka Norditropin na poticanje rasta. Bolesnicima s nedostatkom ACTH-a treba pažljivo prilagoditi nadomjesnu terapiju glukokortikoidima kako bi se izbjegao inhibitorni učinak na rast.

Hormon rasta smanjuje pretvorbu kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti niskih doza nadomjesne terapije glukokortikoidima (vidjeti dio 4.4).

U žena na nadomjesnoj peroralnoj estrogenskoj terapiji možda će biti potrebna veća doza hormona

rasta kako bi se postigao cilj liječenja (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja interakcija u odraslih s nedostatkom hormona rasta ukazuju da primjena somatropina može povećati klirens supstrata koje metabolizira izoenzim citokrom P450. Klirens supstrata koje metabolizira citokrom P450 3A4 (primjerice, spolni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti osobito povećan rezultirajući nižom koncentracijom ovih supstrata u plazmi. Klinički značaj navedenog nije poznat.

Na učinak somatropina na konačnu visinu također može utjecati dodatno liječenje drugim hormonima, primjerice gonadotropinima, anaboličkim steroidima, estrogenom i hormonima štitnjače.

U bolesnika liječenih inzulinom može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvođenja terapije somatropinom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama su nedostatna s obzirom na učinke na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Nisu dostupni klinički podaci o izloženim trudnoćama.

Stoga se primjena lijekova koji sadrže somatropin ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja s lijekovima koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko. Stoga je nužan oprez kod primjene lijekova koji sadrže somatropin u dojilja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Norditropin na plodnost.

Norditropin NordiFlex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta karakteristično je smanjenje volumena izvanstanične tekućine. Kad se započne liječenje somatropinom, to se smanjenje otklanja. Može doći do zadržavanja tekućine s razvojem perifernih edema, posebice u odraslih. Sindrom karpalnoga kanala je manje čest, ali se može uočiti u odraslih. Simptomi su obično prolazni i ovisni o dozi te mogu zahtijevati prolazno smanjenje doze. Također može nastati blaga artralgija, bol u mišićima te parestezija, koje obično same prolaze.

Nuspojave su u djece manje česte ili rijetke.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja:

U djece s Turnerovim sindromom, prijavljen je povećan rast šaka i stopala tijekom liječenja somatropinom.

Tendencija povećane incidencije upale srednjeg uha u bolesnika s Turnerovim sindromom liječenih visokim dozama lijeka Norditropin uočena je u jednom otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju. Međutim, veća učestalost infekcija uha nije rezultirala većim brojem operacija uha/drenaža uha u usporedbi s grupom liječenom nižim dozama.

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet:

Uz gore navedene nuspojave, dolje navedene su prijavljene spontano i prema ukupnoj procjeni njihova povezanost s lijekom Norditropin je moguća. Učestalosti tih nuspojava ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka:

• Dobroćudne i zloćudne novotvorine (uključujući ciste i polipe): u malog broja bolesnika s nedostatkom hormona rasta prijavljena je leukemija (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji imunološkog sustava: Preosjetljivost (vidjeti dio 4.3). Stvaranje protutijela na somatropin. Titar i kapacitet vezanja tih protutijela vrlo su niski te nisu interferirali s odgovorom rasta na primjenu lijeka Norditropin.

• Endokrini poremećaji: Hipotireoidizam. Smanjenje razine tiroksina u serumu (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji metabolizma i prehrane: Hiperglikemija (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji živčanog sustava: Benigna intrakranijalna hipertenzija (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Legg-Calvé-Perthesova bolest.

  Legg-Calvé-Perthesova bolest češće se pojavljuje u bolesnika nižega rasta.

• Pretrage: Povećana razina alkalne fosfataze u krvi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Akutno predoziranje može dovesti do početnoga sniženja razine glukoze u krvi, praćenog zatim povišenjem razine glukoze u krvi. To smanjenje razine glukoze dokazano je biokemijski, ali bez kliničkih znakova hipoglikemije. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima koji odgovaraju poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.