LENVIMA 4 mg tvrde kapsule

Diferencirani karcinom štitnjače

LENVIMA kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthleovih stanica) karcinomom štitnjače, refraktornim na radioaktivni jod (RAI).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

LENVIMA kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim ili neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1).

Karcinom endometrija (EC)

LENVIMA u kombinaciji s pembrolizumabom indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim ili ponavljanim karcinomom endometrija (engl. endometrial carcinoma, EC) u kojih je došlo do napredovanja bolesti tijekom ili nakon primjene lijeka koji sadrži platinu u bilo kojoj fazi liječenja te koji nisu kandidati za kurativni operativni zahvat ni za zračenje.

Liječenje lijekom LENVIMA treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

Optimalno medicinsko zbrinjavanje (tj. liječenje ili terapiju) mučnine, povraćanja i proljeva treba započeti prije privremenog prekida terapije lenvatinibom ili sniženja doze; gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Ako bolesnik propusti dozu i ne može je uzeti u roku od 12 sati, onda tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.

Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Diferencirani rak štitnjače (engl. Differentiated Thyroid Cancer, DTC)

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 24 mg (dvije kapsule od 10 mg i jedna kapsula od 4 mg) jedanput dnevno. Dnevnu dozu treba prilagoditi po potrebi u skladu s planom upravljanja omjerom doze/toksičnosti.

Prilagodba doze i prekid primjene kod DTC-a

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom lenvatiniba (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) općenito ne zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju. Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba sve do njihovog poboljšanja na 0. do 1. stupanj ili povratka na početno stanje.

U slučaju toksičnosti povezanih s lenvatinibom (vidjeti tablicu 4), kad se postigne povlačenje/poboljšanje nuspojave na 0. do 1. stupanj ili povratak na početno stanje, liječenje treba nastaviti sniženom dozom lenvatiniba kako je predloženo u tablici 1.

Liječenje treba trajno prekinuti u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr. 4. stupnja), uz iznimku laboratorijskih abnormalnosti za koje se prosudi da nisu životno ugrožavajuće i koje se u tom slučaju trebaju zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja).

Hepatocelularni karcinom

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 8 mg (dvije kapsule od 4 mg) jedanput dnevno za bolesnike tjelesne težine <60 kg i 12 mg (tri kapsule od 4 mg) jedanput dnevno u bolesnika tjelesne težine ≥60 kg. Prilagodbe doze temelje se samo na zabilježenoj toksičnosti, a ne na promjenama tjelesne težine tijekom liječenja. Dnevnu dozu treba prilagoditi, po potrebi, u skladu s planom upravljanja omjerom doze/toksičnosti.

Prilagodbe doze i prekid liječenja za HCC

Zbrinjavanje određenih nuspojava može zahtijevati privremeni prekid doziranja, prilagodbu doze ili trajni prekid liječenja lenvatinibom. Blage do umjerene nuspojave (npr. stupnja 1 ili 2) općenito ne iziskuju privremeni prekid doziranja lenvatiniba, osim ako su nepodnošljive bolesniku usprkos optimalnom zbrinjavanju. Za informacije o toksičnosti povezanoj s lenvatinibom vidjeti Tablicu 4. Detalji o praćenju, prilagodbi doze i prekidu liječenja navedeni su u Tablici 2.

Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Karcinom endometrija (EC)

Preporučena doza lijeka LENVIMA je 20 mg peroralno jedanput dnevno u kombinaciji s pembrolizumabom u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili u dozi od 400 mg svakih 6 tjedana, primijenjenim u obliku intravenske infuzije tijekom 30 minuta, do neprihvatljive razine toksičnosti ili progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

Za dodatne informacije o doziranju vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) za pembrolizumab.

Prilagodbe doze i potpuni prekid primjene za EC

Za informacije o toksičnosti povezanoj s lenvatinibom vidjeti Tablicu 4. Pri primjeni lijeka LENVIMA u kombinaciji s pembrolizumabom, privremeno prekinite primjenu, smanjite dozu ili prekinite primjenu lijeka LENVIMA prema potrebi (vidjeti Tablicu 3). Privremeno prestanite primjenjivati ili ukinite pembrolizumab iz terapije u skladu s uputama koje sadrži sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab. U slučaju pembrolizumaba ne preporučuju se smanjenja doze.

Posebne populacije

DTC

Čini se da bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, azijatske rase, s komorbiditetima (kao što su hipertenzija i oštećenje funkcije jetre ili bubrega) ili tjelesne težine manje od 60 kg slabije podnose lenvatinib (vidjeti dio 4.8). Svi bolesnici, osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže), trebaju započeti liječenje preporučenom dozom od 24 mg, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

HCC

Čini se da bolesnici ≥ 75 godina, bijele rase ili ženskog spola, ili oni s težim oštećenjem funkcije jetre na početku liječenja (Child-Pugh stadij A - 6 bodova u usporedbi sa 5 bodova) slabije podnose lenvatinib.

Svi bolesnici sa HCC-om, osim onih koji imaju umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre ili teško oštećenje funkcije bubrega, moraju započeti liječenje preporučenom početnom dozom od 8 mg (dvije kapsule od 4 mg) za tjelesnu težinu < 60 kg i 12 mg (tri kapsule od 4 mg) za tjelesnu težinu ≥ 60 kg, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

Bolesnici s hipertenzijom

Prije početka liječenja lenvatinibom krvni tlak mora biti dobro kontroliran, a tijekom liječenja mora se redovito pratiti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

DTC

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza je 14 mg koja se uzima jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Vidjeti također dio 4.8.

HCC

U populaciji bolesnika uključenih u HCC ispitivanje, nije bilo potrebno prilagođavanje doze na temelju funkcije jetre u bolesnika koji su imali blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A). Dostupni su vrlo ograničeni podaci, koji nisu dovoljni za preporuku doziranja u bolesnika sa HCC-om s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B). Za te se bolesnike preporučuje pomno praćenje ukupnog sigurnosnog profila (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) i ne preporučuje se primjena kod takvih bolesnika.

EC

Dostupni su ograničeni podaci o kombinaciji lenvatiniba i pembrolizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Prilagođavanje početne doze u toj kombinaciji lijekova na temelju funkcije jetre nije potrebno u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) preporučena je početna doza lenvatiniba 10 mg koja se uzima jedanput na dan. Za doziranje pembrolizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre vidjeti sažetak opisa svojstava tog lijeka. Na temelju individualne podnošljivosti možda će biti potrebne daljnje prilagodbe doze.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

DTC

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 14 mg koja se uzima jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

HCC

Nije potrebna prilagodba doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni podaci nisu dovoljni za preporuku doziranja u bolesnika sa HCC-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

EC

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 10 mg lenvatiniba koja se uzima jedanput na dan. Za doziranje pembrolizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti sažetak opisa svojstava tog lijeka. Na temelju individualne podnošljivosti možda će biti potrebne daljnje prilagodbe doze. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika.

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju dobi. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika u dobi ≥75 godina (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lenvatiniba u djece u dobi od 2 do <18 godina nisu ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Lenvatinib se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga utvrđenih ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Rasa

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju rase (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati (vidjeti dio 4.8).

Način primjene

Lenvatinib se primjenjuje peroralno. Kapsule treba uzeti svakog dana u otprilike isto vrijeme, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

Kapsule lenvatiniba mogu se progutati cijele s vodom ili primijeniti kao suspenzija pripremljena disperzijom cijele kapsule ili više njih u vodi, soku od jabuke ili mlijeku. Suspenzija se može primijeniti peroralno ili putem cjevčice za hranjenje. Ako se primjenjuje putem cjevčice za hranjenje, suspenziju valja pripremiti uz uporabu vode (za pripremu i primjenu suspenzije vidjeti dio 6.6).

Ako se ne upotrijebi neposredno nakon pripreme, suspenzija lenvatiniba može se čuvati maksimalno 24 sata u pokrivenom spremniku koji se mora čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Nakon vađenja iz hladnjaka i prije primjene suspenziju treba tresti u trajanju od približno 30 sekundi. Ako se ne primijeni u roku od 24 sata, suspenziju treba baciti.

Za primjenu u kombinaciji s pembrolizumabom vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hipertenzija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipertenzija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lenvatinibom, krvni tlak treba biti dobro kontroliran, a bolesnici za koje se zna da imaju hipertenziju trebaju biti na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje tjedan dana prije početka liječenja lenvatinibom. Zabilježene su ozbiljne komplikacije uslijed loše kontrolirane hipertenzije, uključujući disekciju aorte. Važno je rano otkrivanje i učinkovito liječenje hipertenzije kako bi se smanjila potreba za privremenim prekidom primjene i sniženjem doze lenvatiniba. Terapiju antihipertenzivima treba započeti čim se potvrdi povišen krvni tlak. Krvni tlak treba pratiti nakon jednog tjedna liječenja lenvatinibom, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca. Izbor antihipertenzivnog liječenja treba biti prilagođen pojedinom bolesniku prema kliničkim okolnostima, te u liječenju treba slijediti standardnu medicinsku praksu.

Kad se opazi povišen krvni tlak u prethodno normotenzivnih osoba, potrebno je započeti monoterapiju jednom od skupina antihipertenziva. U onih bolesnika koji već uzimaju antihipertenzivni lijek, doza lijeka koji trenutno uzimaju može se povisiti, ako je to primjereno, ili treba dodati jedan ili više lijekova iz druge skupine antihipertenziva. Kad je potrebno, liječite hipertenziju kako je preporučeno u tablici 5.

1. Nemojte davati lenvatinib

2. Kada je sistolički krvni tlak ≤150 mmHg, dijastolički krvni tlak ≤95 mmHg, a bolesnik je na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje 48 sati, nastavite s primjenom lenvatiniba u sniženoj dozi (vidjeti dio 4.2)

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka lenvatiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Proteinurija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je proteinurija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovito pratiti proteine u mokraći. Ako se urinskom test-trakom otkrije proteinurija ≥2+, može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2). Slučajevi nefrotskog sindroma zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali lenvatinib. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju nastanka nefrotskog sindroma.

Hepatotoksičnost

Kod DTC-a, nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi. U bolesnika sa DTC-om liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika sa DTC-om s progresivnom bolesti metastaza jetre.

U bolesnika sa HCC-om koji su liječeni lenvatinibom u ispitivanju REFLECT, nuspojave povezane s jetrom, uključujući hepatičku encefalopatiju i zatajenje jetre (uključujući fatalne nuspojave) prijavljene su s većom učestalošću (vidjeti dio 4.8) u odnosu na bolesnike koji su liječeni sorafenibom. Bolesnici s težim oštećenjem funkcije jetre i/ili veći opterećenjem tumorom jetre na početku liječenja imali su povećani rizik od pojave hepatičke encefalopatije i zatajenja jetre. Hepatička encefalopatija javila se također češće u bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Približno pola slučajeva zatajenja jetre i jedna trećina epizoda hepatičke encefalopatije zabilježeno je u bolesnika s progresijom bolesti.

Podaci u bolesnika sa HCC-om s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) vrlo su ograničeni i trenutno nema dostupnih podataka u bolesnika sa HCC-om s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Budući da se lenvatinib uglavnom eliminira putem jetrenog metabolizma, očekuje se povećano izlaganje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kod EC-a nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom uključivale su povišenje alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). U bolesnika s EC-om koji su liječeni lenvatinibom i pembrolizumabom zabilježeni su zatajenje jetre i hepatitis (< 1 %; vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se pomno praćenje ukupnog sigurnosnog profila (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja. Potrebno je pratiti bolesnike sa HCC-om da ne dođe do pogoršanja funkcije jetre, uključujući hepatičku encefalopatiju. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je oštećenje funkcije bubrega i zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). Utvrđeno je da je primarni čimbenik rizika dehidracija i/ili hipovolemija zbog gastrointestinalne toksičnosti. Gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega. Može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Proljev

Proljev je često zabilježen u bolesnika liječenih lenvatinibom, a obično se javlja rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Kako bi se spriječila dehidracija, potrebno je brzo započeti medicinsko zbrinjavanje proljeva. Primjenu lenvatiniba treba trajno prekinuti u slučaju ustrajnog proljeva 4. stupnja unatoč medicinskom zbrinjavanju.

Disfunkcija srca

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje srca (<1%) i smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika je potrebno pratiti kliničke simptome ili znakove dekompenzacije srca jer može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježen je PRES, poznat i kao RPLS (<1%; vidjeti dio 4.8). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajem, letargijom, smetenošću, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim vidnim ili neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila dijagnoza PRES-a, potrebno je oslikavanje magnetskom rezonancijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4). U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti

dio 4.2).

Arterijska tromboembolija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka i infarkt miokarda) (vidjeti dio 4.8). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika koji su imali arterijsku tromboemboliju u prethodnih 6 mjeseci pa ga stoga treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika. Odluku o liječenju treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Primjenu lenvatiniba treba trajno prekinuti nakon pojave događaja arterijske tromboze.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju lenvatinib i tijekom 1 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6). Trenutno nije poznato povećava li lenvatinib rizik od tromboembolijskih događaja kad se uzima u kombinaciji s oralnom kontracepcijom.

Krvarenje

Ozbiljna krvarenja povezana s tumorom, uključujući hemoragijske događaje sa smrtnim ishodom, dogodila su se u kliničkim ispitivanjima, a zabilježena su i poslije stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljna i smrtonosna krvarenja karotidne arterije opažena su češće u bolesnika s anaplastičnim karcinomom štitnjače nego s diferenciranim karcinomom štitnjače ili drugim vrstama tumora. Stupanj invazije/infiltracije tumora u velike krvne žile (npr. karotidnu arteriju) treba uzeti u obzir zbog mogućeg rizika od teškog krvarenja povezanog sa smanjenjem veličine/nekrozom tumora nakon terapije lenvatinibom. Neki slučajevi krvarenja dogodili su se kao posljedica smanjenja veličine tumora i stvaranja fistule, npr. traheoezofagealne fistule.

Slučajevi smrtonosnog intrakranijalnog krvarenja zabilježeni su u nekih bolesnika s metastazama u mozgu ili bez njih. Također su zabilježena krvarenja na drugim mjestima osim mozga (npr. u dušniku, intraabdominalno, u plućima). Prijavljen je jedan fatalan slučaj krvarenja tumora jetre u bolesnika sa HCC-om.

Potrebno je provesti probir na varikozitete jednjaka u bolesnika s cirozom jetre i provesti naknadno liječenje u skladu sa standardnom skrbi prije početka primjene lenvatiniba.

U slučaju krvarenja može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2, tablica 3).

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su gastrointestinalna perforacija ili fistule (vidjeti

dio 4.8). U većini su slučajeva gastrointestinalna perforacija i fistule nastale u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su prethodni kirurški zahvat ili radioterapija. U slučaju gastrointestinalne perforacije ili fistule može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Fistula koja nije gastrointestinalna

Bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja fistule kad se liječe lenvatinibom. Slučajevi stvaranja fistule ili njenog povećanja na drugim područjima tijela osim želuca ili crijeva opaženi su kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (npr. trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula, fistula ženskog genitalnog sustava). Nadalje, zabilježen je pneumotoraks sa i bez jasnog dokaza bronhopleuralne fistule. Neki slučajevi fistule i pneumotoraksa pojavili su se povezano s regresijom ili nekrozom tumora. Prethodni kirurški zahvat i radioterapija mogu biti dodatni čimbenici rizika. Plućne metastaze mogu također povećati rizik od pneumotoraksa. Primjena lenvatiniba ne smije započeti u bolesnika s fistulom kako bi se izbjeglo pogoršanje, a lenvatinib treba trajno ukinuti u bolesnika s fistulom koja uključuje ezofagealni i traheobronhalni sustav i bilo koju fistulu 4. stupnja (vidjeti dio 4.2); ograničeni su podaci o privremenom prekidu ili sniženju doze kao načinu zbrinjavanja drugih događaja, ali u nekim je slučajevima opaženo pogoršanje pa je potreban oprez. Lenvatinib može štetno utjecati na cijeljenje rana kao i drugi lijekovi istoga razreda.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je s većom incidencijom u bolesnika liječenih lenvatinibom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Potrebno je elektrokardiografski pratiti sve bolesnike na početku liječenja i redovito tijekom liječenja, a posebnu pozornost treba posvetiti onima s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama i onima koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike skupine Ia i

III. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju razvoja produljenja QT intervala > 500 ms. Lenvatinib treba nastaviti primjenjivati u sniženoj dozi kada se produljenje QTc intervala smanji na

< 480 ms ili na početnu vrijednost.

Poremećaji elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija povećavaju rizik od produljenja QT intervala: pa stoga treba pratiti poremećaje elektrolita i ispraviti ih u svih bolesnika prije početka liječenja. Tijekom liječenja potrebno je razmotriti potrebu povremenog praćenja elektrolita (magnezija, kalija i kalcija). Razine kalcija u krvi treba pratiti najmanje jednom mjesečno, a kalcij prema potrebi nadomještati tijekom liječenja lenvatinibom. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti ili prilagoditi dozu prema potrebi, ovisno o težini, prisutnosti promjena u EKG-u i ustrajnosti hipokalcemije.

Narušena supresija tireotropina / disfunkcija štitnjače

Hipotireoza je zabilježena u bolesnika liječenih lenvatinibom (vidjeti dio 4.8). Funkciju štitnjače treba pratiti prije započinjanja liječenja lenvatinibom te periodički tijekom čitavog liječenja. Hipotireozu je potrebno liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi kako bi se održalo eutiroidno stanje.

Lenvatinib narušava egzogenu supresiju štitnjače (vidjeti dio 4.8). Razine tireotropina (TSH) treba redovito pratiti i prilagoditi primjenu hormona štitnjače kako bi se postigle odgovarajuće razine TSH-a, sukladno cilju terapije u bolesnika.

Komplikacije cijeljenja rana

Nisu provedena nikakva formalna ispitivanja učinka lenvatiniba na cijeljenje rana. Zabilježeno je smanjeno cijeljenje rana kod bolesnika koji primaju lenvatinib. Treba razmotriti privremeni prekid davanja lenvatiniba u bolesnika kod kojih se izvode veliki kirurški zahvati. Kliničko iskustvo u pogledu primjerenog vremena ponovnog početka davanja lenvatiniba nakon velikih kirurških zahvata je ograničeno. Stoga, odluku o nastavku davanja lenvatiniba nakon velikih kirurških zahvata treba donositi na temelju kliničke prosudbe primjerenog cijeljenja rane.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Neki su slučajevi zabilježeni u bolesnika koji su primali prethodna ili istodobna liječenja antiresorptivnom terapijom kosti i/ili drugim inhibitorima angiogeneze, npr. bevacizumabom, inhibitorima tirozin kinaze (TKI) ili inhibitorima ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR). Stoga je potreban oprez kada se lenvatinib primjenjuje istodobno ili uzastopno s antiresorptivnom terapijom i/ili inhibitorima angiogeneze.

Invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao čimbenik rizika. Prije liječenja lenvatinibom potrebno je razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuću preventivnu njegu zuba. U bolesnika koji su prethodno uzimali ili uzimaju intravenske bisfosfonate potrebno je po mogućnosti izbjegavati invazivne stomatološke zahvate (vidjeti dio 4.8.).

Sindrom lize tumora

Lenvatinib može uzrokovati sindrom lize tumora (engl. tumor lysis syndrom, TLS) koji može biti smrtonosan. Čimbenici rizika za TLS uključuju, među ostalim, veliko tumorsko opterećenje, postojeće oštećenje funkcije bubrega i dehidraciju. Te bolesnike treba pomno pratiti i liječiti kako je klinički indicirano te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.

Posebne populacije

Za bolesnike koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati, i za bolesnike u dobi ≥75 godina, dostupni su ograničeni podaci. U takvih bolesnika lenvatinib treba primjenjivati s oprezom, s obzirom na smanjenu podnošljivost lenvatiniba u bolesnika azijatskog porijekla i starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o primjeni lenvatiniba neposredno nakon liječenja sorafenibom ili drugim lijekovima protiv raka i može postojati mogući rizik od aditivnih toksičnih učinaka, osim ako je između liječenja proteklo odgovarajuće razdoblje ispiranja (engl. washout). Minimalno razdoblje ispiranja u kliničkim ispitivanjima iznosilo je 4 tjedna.

Bolesnici u kojih je po ECOG-u PS ≥ 2 isključeni su iz kliničkih ispitivanja (osim u slučajku raka štitnjače).

Učinak drugih lijekova na lenvatinib

Kemoterapijski lijekovi

Istodobna primjena lenvatiniba, karboplatina i paklitaksela nema značajan utjecaj na farmakokinetiku nijedne od te 3 tvari.

Učinak lenvatiniba na druge lijekove

Kliničko ispitivanje interakcija lijek-lijek (engl. drug-drug interaction, DDI) u bolesnika s karcinomom pokazalo je da se koncentracije midazolama u plazmi (supstrat osjetljiv na CYP3A i Pgp) nisu mijenjale u prisutnosti lenvatiniba. Stoga se ne očekuju značajne lijek-lijek interakcije između lenvatiniba i drugih supstrata CYP3A4/Pgp.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću i koristiti visokoučinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lenvatinibom i još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lenvatiniba u trudnica. Lenvatinib je bio embriotoksičan i teratogen kad se primjenjivao u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije jasno potrebno te nakon pažljive procjene potreba majke i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenvatinib u majčino mlijeko. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče pa je, stoga, lenvatinib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci u ljudi nisu poznati. Međutim, u štakora, pasa i majmuna opažena je testikularna i ovarijalna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog nuspojava kao što su umor i omaglica. Bolesnici kod kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima i rade sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

DTC

Najčešće zabilježene nuspojave (pojavile su se u ≥30% bolesnika) su hipertenzija (68,6%), proljev (62,8%), smanjeni apetit (51,5%), smanjena tjelesna težina (49,1%), umor (45,8%), mučnina (44,5%),

proteinurija (36,9%), stomatitis (35,8%), povraćanje (34,5), disfonija (34,1%), glavobolja (34,1%) i

sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (32,7%). Hipertenzija i proteinurija imaju tendenciju nastajanja rano u tijeku liječenja lenvatinibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Većina nuspojava

3. do 4. stupnja nastala je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osim proljeva koji se javljao tijekom cijelog razdoblja liječenja, te gubitka na tjelesnoj težini koji je imao tendenciju kumulacije tijekom vremena.

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (2,4%), arterijska tromboembolija (3,9%), zatajenje srca (0,7%), krvarenje intrakranijalnog tumora (0,7%), PRES / RPLS (0,2%), zatajenje jetre (0,2%) i arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult (1,1%), tranzitorna ishemijska ataka (0,7%) i infarkt miokarda (0,9%)).

U 452 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače refraktornim na RAI, poduzete mjere zbog nuspojave bile su sniženje doze u 63,1% i prestanak primjene u 19,5% bolesnika. Nuspojave koje su najčešće dovele do sniženja doze (u ≥5% bolesnika) bile su hipertenzija, proteinurija, proljev, umor, PPE, smanjena tjelesna težina i smanjeni apetit. Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka primjene lenvatiniba bile su proteinurija, astenija, hipertenzija, cerebrovaskularni inzult, proljev i plućna embolija.

HCC

Najčešće zabilježene nuspojave (pojavile su se u ≥30% bolesnika) su hipertenzija (44,0%), proljev (38,1%), smanjen apetit (34,9%), umor (30,6%) i smanjena tjelesna težina (30,4%).

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje jetre (2,8%), hepatička encefalopatija (4,6%), krvarenje varikoziteta jednjaka (1,4%), cerebralno krvarenje (0,6%), arterijski tromboembolijski događaji (2,0%) uključujući infarkt miokarda (0,8%), moždani udar (0,4%) i cerebrovaskularni inzult (0,4%) te zatajenje/oštećenje funkcije bubrega (1,4%). U bolesnika sa HCC-om bila je veća incidencija smanjenog broja neutrofila (u 8,7% bolesnika koji su primali lenvatinib u odnosu na druge vrste tumora koji nisu HCC (1,4%)), koja nije bila povezana s infekcijom, sepsom ili bakterijskim peritonitisom.

U 496 bolesnika sa HCC-om, poduzete mjere zbrinjavanja nuspojava bile su prilagodba doze (privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze) u 62,3% bolesnika, i trajni prekid liječenja u 20,2% bolesnika. Nuspojave koje su najčešće dovele do prilagodbe doze (u ≥5% bolesnika) bile su smanjen apetit, proljev, proteinurija, hipertenzija, umor, PPE i smanjen broj trombocita. Nuspojave koje su najčešće dovele do trajnog prekida liječenja lenvatinibom bile su hepatička encefalopatija, umor, povišene razine bilirubina u krvi, proteinurija i zatajenje jetre.

EC

Sigurnost lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom procijenjena je u 530 bolesnika s uznapredovalim EC-om koji su primali 20 mg lenvatiniba jedanput na dan i 200 mg pembrolizumaba svaka 3 tjedna. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 20% bolesnika) bile su hipertenzija (63%), proljev (57%), hipotireoza (56%), mučnina (51%), smanjeni apetit (47%), povraćanje (39%),

umor (38%), smanjena tjelesna težina (35%), artralgija (33%), proteinurija (29%), konstipacija (27%),

glavobolja (27%), infekcija urinarnog trakta (27%), disfonija (25%), bol u abdomenu (23%), astenija

(23%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (23%), stomatitis (23%), anemija (22%) i

hipomagnezemija (20%).

Najučestalije (prisutne u ≥ 5% bolesnika) teške nuspojave (≥ 3. stupnja) bile su hipertenzija (37,2%), smanjena tjelesna težina (9,1%), proljev (8,1%), povišena lipaza (7,7%), smanjeni apetit (6,4%),

astenija (6%), umor (6%), hipokalijemija (5,7%), anemija (5,3%) i proteinurija (5,1%).

Do potpunog prekida primjene lenvatiniba došlo je u 30,6% bolesnika, a do istodobnog potpunog prekida primjene lenvatiniba i pembrolizumaba u 15,3% bolesnika, do čega je došlo zbog nuspojava. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 1% bolesnika) koje su dovele do potpunog prekida

primjene lenvatiniba bile su hipertenzija (1,9%), proljev (1,3%), astenija (1,3%), smanjeni apetit (1,3%), proteinurija (1,3%) i smanjena tjelesna težina (1,1%).

Do privremenog prekida primjene lenvatiniba zbog nuspojava došlo je u 63,2% bolesnika. Do privremenog istodobnog prekida primjene lenvatiniba i pembrolizumaba zbog nuspojava došlo je u 34,3% bolesnika. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 5% bolesnika) koje su dovele do privremenog prekida primjene lenvatiniba bile su hipertenzija (12,6%), proljev (11,5%), proteinurija (7,2%), povraćanje (7%), umor (5,7%) i smanjenje apetita (5,7%).

Do smanjenja doze lenvatiniba zbog nuspojava došlo je u 67,0% bolesnika. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 5% bolesnika) koje su dovele do smanjenja doze lenvatiniba bile su hipertenzija (16,2%), proljev (12,5%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (9,1%), umor

(8,7%), proteinurija (7,7%), smanjeni apetit (6,6%), mučnina (5,5%), astenija (5,1%) i smanjena

tjelesna težina (5,1%). Tablični popis nuspojava

Sigurnosni profil lenvatiniba kao monoterapije temelji se na podacima dobivenim na temelju ispitivanja s 452 bolesnika s DTC-om i 496 bolesnika s HCC-om što dopušta samo karakterizaciju čestih nuspojava u bolesnika s DTC-om i HCC-om. Nuspojave prikazane u ovom dijelu temelje se na sigurnosnim podacima dobivenim od obje skupine, one s DTC-om i one s HCC-om (vidjeti dio 5.1).

Sigurnosni profil lenvatiniba u kombiniranoj terapiji temelji se na podacima iz ispitivanja s

530 bolesnika s EC-om koji su liječeni lenvatinibom u kombinaciji s pembrolizumabom (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima DTC-a, HCC-a i EC-a i zabilježene pri primjeni lenvatiniba nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 6. Kategorija učestalosti nuspojava predstavlja najkonzervativniju procjenu učestalosti iz pojedinačnih populacija. Nuspojave za koje je poznato da se pojavljuju pri primjeni lenvatiniba ili s komponentama kombinirane terapije kada se primjenjuju kao monoterapija mogu se pojaviti pri primjeni kombinacije tih lijekova, čak i ako te nuspojave nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.

Za dodatne sigurnosne informacije o primjeni lenvatiniba u kombinaciji pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka odgovarajuće komponente kombinirane terapije (pembrolizumab).

Učestalosti se definiraju kao:

• vrlo često (≥1/10)

• često (≥1/100 i <1/10)

• manje često (≥1/1000 i <1/100)

• rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• vrlo rijetko (<1/10 000)

• nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

§: Učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 6 možda se ne mogu pripisati isključivo lenvatinibu, nego mogu obuhvaćati posljedice osnovne bolesti ili posljedice lijekova koji se upotrebljavaju u sklopu kombiniranog liječenja.

*: Vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava za dodatni opis.

†: Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

‡: Učestalost se temelji na laboratorijskim podacima.

Sljedeći su izrazi kombinirani:

a: Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjeni broj neutrofila. Leukopenija uključuje leukopeniju i smanjeni broj bijelih krvnih stanica. Limfopenija uključuje limfopeniju i smanjeni broj limfocita.

b: Hipomagnezemija uključuje hipomagnezemiju i sniženi magnezij u krvi. Hiperkolesterolemija uključuje hiperkolesterolemiju i povišen kolesterol u krvi.

c: Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda. d: Uključuje sve hemoragijske pojmove.

Hemoragijski pojmovi koji su se javili u 5 ili više ispitanika s DTC-om bili su: epistaksa, hemoptiza, hematurija, kontuzija, hematohezija, krvarenje iz desni, petehije, plućno krvarenje, rektalno krvarenje, prisutnost krvi u mokraći, hematom i vaginalno krvarenje.

Hemoragijski pojmovi koji su se javili u 5 ili više ispitanika s HCC-om bili su: epistaksa, hematurija, krvarenje iz desni, hemoptiza, krvarenje varikoziteta jednjaka, hemoroidalno krvarenje, krvarenje u ustima, rektalno krvarenje i krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta.

Hemoragijski pojam koji se javio u 5 ili više ispitanika s EC-om bio je: vaginalno krvarenje.

e: Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak, ortostatsku hipertenziju i povišen krvni tlak.

f: Gastrointestinalni i abdominalni bolovi uključuju: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.

g: Upala usne šupljine uključuje: aftozni stomatitis, aftozni ulkus, gingivalnu eroziju, gingivalnu ulceraciju, mjehuriće na sluznici usne šupljine, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice.

h: Oralna bol uključuje: oralni bol, glosodiniju, gingivalni bol, orofaringealnu nelagodu, orofaringealni bol i nelagodu jezika.

i: Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.

j: Povišen bilirubin u krvi uključuje: hiperbilirubinemiju, povišen bilirubin u krvi, žuticu i povišeni konjugirani bilirubin. Hipoalbuminemija uključuje hipoalbuminemiju i snižen albumin u krvi.

k: Zatajenje jetre uključuje: zatajenje jetre, akutno zatajenje jetre i kronično zatajenje jetre.

l: Hepatička encefalopatija uključuje: hepatičku encefalopatiju, hepatičku komu, metaboličku encefalopatiju i encefalopatiju.

m: Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.

n: Zatajenje bubrega uključuje: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.

o: Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja nastane izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, fistula ženskog genitalnog sustava i kožna fistula.

Opis odabranih nuspojava

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), hipertenzija (koja uključuje hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak) zabilježena je u 72,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 16,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 16 dana. Nuspojave 3. ili višeg stupnja (uključujući jednu nuspojavu 4. stupnja) nastale su u 44,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 3,8% bolesnika koji su primali placebo. Većina nuspojava se popravila ili povukla nakon privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 13,0% odnosno 13,4% bolesnika. U 1,1% bolesnika, hipertenzija je dovela do trajnog prekida liječenja.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), hipertenzija (uključujući hipertenziju, povišen krvni tlak, povišen dijastolički krvni tlak i ortostatsku hipertenziju) je zabilježena u 44,5% bolesnika koji su liječeni lenvatinibom, a hipertenzija 3.stupnja zabilježena je u 23,5%. Medijan vremena do pojave bio je 26 dana. U većini slučajeva došlo je do oporavka nakon privremenog prekida doziranja (3,6%) ili smanjenja doze (3,4%). Jedan ispitanik (0,2%) trajno je prekinuo liječenje zbog hipertenzije.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hipertenzija je zabilježena u 65% bolesnika u skupini koja je liječena lenvatinibom plus pembrolizumabom. Nuspojave 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 38,4% bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib plus pembrolizumab. Medijan vremena do nastupa u skupini koja je primala lenvatinib plus pembrolizumab bio je 15 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 11,6%, 17,7%, odnosno 2,0% bolesnika.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), proteinurija je bila zabilježena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i 3,1% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do nastupa proteinurije iznosio je 6,7 tjedana. Nuspojave 3. stupnja nastale su u 10,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i nijednog bolesnika koji je primao placebo. Ishod je u većini slučajeva bio oporavak ili povlačenje nuspojava nakon privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 16,9% odnosno 10,7% bolesnika. Proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja u 0,8% bolesnika.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), proteinurija je zabilježena u 26,3% bolesnika liječenih lenvatinibom, a nuspojave 3. stupnja zabilježene su u 5,9%. Medijan vremena do pojave bio je

6,1 tjedana. U većini slučajeva došlo je do oporavka nakon privremenog prekida doziranja (6,9%) ili smanjenja doze (2,5%). Proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) proteinurija je zabilježena u 29,6% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 5,4% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 34,5 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 6,2%, 7,9%, odnosno 1,2% bolesnika.

Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) 5,0% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega, a 1,9% oštećenje funkcije bubrega (3,1% bolesnika imalo je zatajenje ili oštećenje funkcije bubrega ≥3. stupnja). U skupini koja je primala placebo, zatajenje ili oštećenje funkcije bubrega razvilo je 0,8% bolesnika (0,8% bilo je ≥3. stupnja).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), u 7,1% bolesnika liječenih lenvatinibom došlo je do zatajenja/oštećenja funkcije bubrega. Nuspojave 3.stupnja ili većeg javile su se u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) 18,2% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom razvilo je zatajenje bubrega / oštećenje funkcije bubrega. Nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 4,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 86,0 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 3,0%, 1,7%, odnosno 1,2% bolesnika.

Srčana disfunkcija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 6,5% bolesnika (1,5% bilo je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i 2,3% u skupini liječenoj placebom (nijedan slučaj nije bio ≥3. stupnja).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), srčana disfunkcija (uključujući kongestivno zatajenje srca, kardiogeni šok i kardiopulmonalno zatajenje) prijavljena je u 0,6% bolesnika (0,4% bilo je ≥ 3.stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) srčana disfunkcija prijavljena je u 1,0% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 0,5% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 112,0 dana. Smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 0,2% bolesnika.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), zabilježen je 1 događaj PRES-a (2. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, a u skupini liječenoj placebom nije bilo takvih događaja.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), zabilježen je 1 događaj PRES-a (2.stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom.

Među 1823 bolesnika liječenih monoterapijom lenvatiniba u kliničkim ispitivanjima, bilo je 5 slučajeva (0,3%) PRES-a (0,2% bila su 3. ili 4. stupnja), a svi su se povukli nakon liječenja i/ili privremenog prekida doziranja ili trajnog prekida primjene lijeka.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) zabilježen je jedan događaj PRES-a (1. stupnja) u skupini koja je liječena lenvatinibom plus pembrolizumabom. U tom je slučaju primjena lenvatiniba privremeno prekinuta.

Hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su hipoalbuminemija (9,6% lenvatinib naspram 1,5% placebo) i povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (7,7% lenvatinib naspram 0 placebo), aspartat aminotransferaze (6,9% lenvatinib naspram 1,5% placebo) i bilirubina u krvi (1,9% lenvatinib naspram 0 placebo). Medijan vremena do nastupa jetrenih nuspojava u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 12,1 tjedana. Nuspojave 3. ili višeg stupnja povezane s jetrom (uključujući jedan slučaj zatajenja jetre 5. stupnja) nastale su u 5,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 0,8% bolesnika koji su primali placebo. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene ili sniženja doze u 4,6% odnosno 2,7% bolesnika, a do trajnog prestanka liječenja u 0,4% bolesnika.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 3 slučaja (0,3%) zatajenja jetre, svi sa smrtnim ishodom. Jedan se dogodio u bolesnika bez jetrenih metastaza. Bio je i jedan slučaj akutnog hepatitisa u bolesnika bez jetrenih metastaza.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), najčešće zabilježene nuspojave hepatotoksičnosti bile su porast bilirubina u krvi (14,9%), porast aspartat aminotransferaze (13,7%), porast alanin aminotransferaze (11,1%), hipoalbuminemija (9,2%), hepatička encefalopatija (8,0%), porast gama-glutamiltransferaze (7,8%) i porast alkalne fosfataze u krvi (6,7%). Medijan vremena do pojave nuspojava hepatotoksičnosti bio je 6,4 tjedana. Nuspojave hepatotoksičnosti ≥3.stupnja javile su se u 26,1% bolesnika liječenih lenvatinibom. Zatajenje jetre (uključujući fatalne slučajeve u 12 bolesnika) javilo se u 3,6% bolesnika (svi su bili ≥3.stupnja). Hepatička encefalopatija (uključujući fatalne slučajeve u 4 bolesnika) javila se u 8,4% bolesnika (5,5% bili su ≥3.stupnja). Zabilježeno je 17 (3,6%) smrtnih slučajeva uslijed hepatotoksičnosti u skupini liječenoj lenvatinibom i 4 (0,8%) smrtnih slučajeva u skupini liječenoj sorafenibom. Nuspojave hepatotoksičnosti dovele su do privremenog prekida doziranja u 12,2% bolesnika liječenih lenvatinibom, do smanjenja doze u 7,4%, a do trajnog prekida liječenja u 5,5%.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je 1327 bolesnika primilo monoterapiju lenvatiniba u indikacijama osim HCC-a, zatajenje jetre (uključujući fatalne slučajeve) prijavljeno je u 4 bolesnika (0,3%), oštećenje jetre u 2 bolesnika (0,2%), akutni hepatitis u 2 bolesnika (0,2%), a hepatocelularno oštećenje u 1 bolesnika (0,1%).

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hepatotoksičnost je prijavljena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 12,1% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 56,0 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 5,2%, 3,0%, odnosno 1,2% bolesnika.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 5,4% bolesnika liječenih lenvatinibom i 2,3% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), arterijski tromboembolijski događaji zabilježeni su u 2,3% bolesnika liječenih lenvatinibom.

Među 1823 bolesnika liječenih monoterapijom lenvatiniba u kliničkim ispitivanjima, bilo je 10 slučajeva (0,5%) arterijske tromboembolije (5 slučajeva infarkta miokarda i 5 slučajeva cerebrovaskularnog inzulta) sa smrtnim ishodom.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) slučajevi arterijske tromboembolije prijavljeni su u 3,7% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 2,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 59,0 dana. Privremeni prekid primjene, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 0,2%, odnosno 2,0% bolesnika.

Krvarenje (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), krvarenje je bilo zabilježeno u 34,9% bolesnika liječenih lenvatinibom (1,9% bilo je ≥3. stupnja) naspram 18,3% bolesnika koji su primali placebo (3,1% bilo je ≥3. stupnja). Nuspojave čija je incidencija nastanka bila ≥0,75% viša od one kod placeba bile su: epistaksa (11,9%), hematurija (6,5%), kontuzija (4,6%), krvarenje iz desni (2,3%), hematohezija (2,3%), rektalno krvarenje (1,5%), hematom (1,1%), hemoroidalno krvarenje

(1,1%), laringealno krvarenje (1,1%), petehije (1,1%) krvarenje intrakranijalnog tumora (0,8%). U ovom je ispitivanju zabilježen 1 slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom među 16 bolesnika koji su primali lenvatinib i imali metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja.

Medijan vremena do prvog nastanka krvarenja u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je

10,1 tjedana. Nisu opažene razlike između bolesnika liječenih lenvatinibom i onih koji su primali placebo u incidenciji ozbiljnih nuspojava (3,4% naspram 3,8%), nuspojava koje su dovele do preuranjenog prestanka liječenja (1,1% naspram 1,5%) ili nuspojava koje su dovele do privremenog prekida primjene (3,4% naspram 3,8%) ili sniženja doze (0,4% naspram 0).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), krvarenje je zabilježeno u 24,6% bolesnika, a 5,0% bilo je ≥3.stupnja. Nuspojave 3.stupnja javile su se u 3,4%, nuspojave 4.stupnja u 0,2%, a 7 bolesnika (1,5%) imalo je nuspojave 5.stupnja, uključujući cerebralno krvarenje, krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava, intestinalno krvarenje i krvarenje tumora. Medijan vremena do prve pojave bio je 11,9 tjedana. Slučaj krvarenja doveo je do privremenog prekida doziranja u 3,2% bolesnika ili do smanjenja doze u 0,8% bolesnika, a do trajnog prekida liječenja u 1,7% bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je 1327 bolesnika primilo monoterapiju lenvatiniba u indikacijama osim HCC-a, krvarenje ≥ 3.stupnja zabilježeno je u 2% bolesnika, 3 bolesnika (0,2%) imalo je krvarenje 4. stupnja, a 8 bolesnika (0,6%) imalo je nuspojavu 5. stupnja koja je uključivala arterijsko krvarenje, hemoragijski moždani udar, intrakranijalno krvarenje, krvarenje intrakranijalnog tumora, hematemezu, melenu, hemoptizu i krvarenje tumora.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) krvarenje je zabilježeno u 24,4% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 3,0% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 65,0 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 1,7%, 1,2%, odnosno 1,7% bolesnika.

Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je bila zabilježena u 12,6% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram nula slučajeva u skupini koja je primala placebo.

Medijan vremena do prvog nastanka hipokalcemije u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 11,1 tjedana. Nuspojave 3. ili 4. stupnja težine nastale su u 5,0% bolesnika liječenih lenvatinibom

naspram 0 bolesnika koji su primali placebo. Većina se nuspojava povukla nakon potpornog liječenja, bez privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 1,5% odnosno 1,1% bolesnika; 1 bolesnik s hipokalcemijom 4. stupnja trajno je prekinuo liječenje.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), hipokalcemija je prijavljena u 1,1% bolesnika, a nuspojave 3.stupnja zabilježene su u 0,4%. Do privremenog prekida doziranja lenvatiniba zbog hipokalcemije došlo je u jednog ispitanika (0,2%), a nije bilo smanjenja doze ili trajnog prekida liječenja.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je prijavljena u 3,9% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 1,0% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 148,0 dana. Nisu prijavljene prilagodbe doze lenvatiniba.

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), događaji gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i 0,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), slučajevi gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) događaji formiranja fistule zabilježeni su u 2,5% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 2,5% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 117,0 dana. Do potpunog prekida liječenja lenvatinibom došlo je u 1,0% bolesnika. Događaji gastrointestinalne perforacije zabilježeni su u 3,9% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 3.0% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 42 dana. Do privremenog prekida, odnosno potpunog prekida liječenja lenvatinibom došlo je u 0,5%, odnosno 3,0% bolesnika.

Fistule koje nisu gastrointestinalne (vidjeti dio 4.4)

Primjena lenvatiniba bila je povezana sa slučajevima fistule uključujući reakcije koje su imale smrtni ishod. Izvješća o fistulama koje zahvaćaju druga područja osim želuca i crijeva zabilježena su za različite indikacije. Reakcije su zabilježene u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, u rasponu od dva tjedna do dulje od 1 godine od početka primjene lenvatiniba, s medijanom latencije od otprilike 3 mjeseca.

Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 8,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 1,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Incidencija produljenja QT intervala na više od 500 ms bila je 2% u bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo produljenje nije zabilježeno.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 6,9% bolesnika liječenih lenvatinibom. Incidencija produljenja QTcF intervala veća od 500 ms bila je 2,4%.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) produljenje QT intervala zabilježeno je u 3,9% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 0,5% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 115,5 dana. Do privremenog prekida, odnosno smanjenja doze lenvatiniba došlo je u 0,2%, odnosno 0,5% bolesnika.

Povišen tireotropin (TSH) u krvi (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) 88% svih bolesnika imalo je na početku razinu TSH manju ili jednaku 0,5 mU/l. U tih bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH iznad 0,5 mU/l bilo je opaženo nakon početka ispitivanja u 57% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 14% bolesnika koji su primali placebo.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), 89,6% bolesnika imalo je razinu TSH-a na početku ispitivanja nižu od gornje granice normale. Porast TSH-a iznad gornje granice normale zapažen je nakon početka ispitivanja u 69,6% bolesnika liječenih lenvatinibom.

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hipotireoza je prijavljena u 68,2% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 1,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 62,0 dana. Do privremenog prekida odnosno smanjenja doze lenvatiniba došlo je u 2,2%, odnosno 0,7% bolesnika.

Viša razina TSH u krvi prijavljena je u 12,8% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nijedan bolesnik nije prijavio nuspojave ≥3. stupnja. Do privremenog prekida liječenja došlo je u 0,2% bolesnika.

Proljev (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 67,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom (9,2% bilo je ≥3. stupnja) i u 16,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo (nijedan slučaj ≥3. stupnja).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 38,7% bolesnika liječenih lenvatinibom (4,2% bilo je ≥3.stupnja).

EC

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) proljev je prijavljen u 54,2% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom (7,6% ih je bilo ≥ 3. stupnja). Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 10,6%, 11,1%, odnosno 1,2% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim ispitivanjima 207, 216, 230 i 231 (vidjeti dio 5.1) ukupni sigurnosni profil lenvatiniba kao monoterapije ili u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom ili everolimusom bio je u skladu s onim opaženim u odraslih osoba liječenih lenvatinibom. U bolesnika s recidivirajućim/refraktornim osteosarkomom pneumotoraks je zabilježen s većom učestalošću nego u odraslih bolesnika s DTC-om, HCC-om, RCC-om i EC-om. U ispitivanju 207, pneumotoraks se javio u 6 bolesnika (10,9%) liječenih monoterapijom lenvatinibom i 7 bolesnika (16,7%) liječenih lenvatinibom u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom. Ukupno je kod 2 bolesnika prekinuto liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa. U ispitivanju 230, pneumotoraks je zabilježen u ukupno 14 bolesnika (11 bolesnika [28,2%] liječenih lenvatinibom uz ifosfamid i etopozid te 3 bolesnika [7,7%] liječena ifosfamidom i etopozidom). Ni jedan bolesnik nije trajno prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa. U ispitivanju 216 u 3 bolesnika zabilježen je pneumotoraks (4,7%) s Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS) i Wilmsovim tumorom; sva 3 bolesnika imala su metastaze na plućima na početku liječenja. U ispitivanju 231 pneumotoraks je zabilježen u 8 bolesnika (6,3%) sa sarkomom vretenastih stanica, nediferenciranim sarkomom, RMS-om, malignim tumorom ovojnice perifernih živaca, sinovijalnim sarkomom, karcinomom vretenastih stanica i malignim fibromiksoidnim osificirajućim tumorom; svih 8 bolesnika imalo je metastaze na plućima ili primarnu bolest u stijenci prsnog koša ili pleuralnoj šupljini na početku liječenja. U ispitivanjima 216 i 230 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa, u ispitivanju 231

jedan je bolesnik prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa. Čini se da je javljanje pneumotoraksa uglavnom povezano s metastazama na plućima i osnovnom bolesti.

U kohorti ispitivanja 207 s monoterapijom za određivanje doze najčešće (≥40%) zabilježene nuspojave lijeka bile su smanjeni apetit, proljev, hipotireoza, povraćanje, bol u abdomenu, pireksija, hipertenzija i smanjena tjelesna težina, a u proširenoj kohorti s monoterapijom koja je obuhvaćala bolesnike s recidivirajućim ili refraktornim osteosarkomom najčešće (≥40%) zabilježene nuspojave lijeka bile su smanjen apetit, glavobolja, povraćanje, hipotireoza i proteinurija.

U kohorti ispitivanja 207 s kombiniranim liječenjem za određivanje doze najčešće (≥50%) zabilježene nuspojave lijeka bile su povraćanje, anemija, mučnina, proljev, hipotireoza, bol u abdomenu, artralgija, epistaksa, neutropenija, konstipacija, glavobolja i bol u udovima, a u proširenoj kohorti s kombiniranim liječenjem najčešće (≥50%) zabilježene nuspojave lijeka bile su anemija, mučnina, smanjen broj bijelih krvnih stanica, proljev, povraćanje i smanjen broj trombocita.

U fazi 1 (kohorta za određivanje kombinirane doze) ispitivanja 216 najčešće (≥40%) prijavljene nuspojave bile su hipertenzija, hipotireoza, hipertrigliceridemija, bolovi u trbuhu i proljev; a u fazi 2 (kohorta za proširenje kombinacije) najčešće prijavljene nuspojave (≥35%) bile su hipertrigliceridemija, proteinurija, proljev, smanjeni broj limfocita, smanjeni broj bijelih krvnih stanica, povišen kolesterol u krvi, umor i smanjeni broj trombocita.

U ispitivanju OLIE (ispitivanje 230) najčešće (≥35%) zabilježene nuspojave lijeka bile su hipotireoza, anemija, mučnina, smanjen broj trombocita, proteinurija, povraćanje, bol u leđima, febrilna neutropenija, hipertenzija, konstipacija, proljev, smanjen broj neutrofila i pireksija.

U ispitivanju 231 najčešće prijavljene nuspojave (≥15%) bile su hipotireoza, hipertenzija, proteinurija, smanjen apetit, proljev i smanjeni broj trombocita.

Druge posebne populacije

Stariji

DTC

Bolesnici u dobi od ≥75 godina imali su veću vjerojatnost razvoja 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita i dehidracije.

HCC

Kod bolesnika u dobi od ≥75 godina postojala je veća vjerojatnost pojave hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita, astenije, dehidracije, omaglice, malaksalosti, perifernog edema, pruritusa i hepatičke encefalopatije. Hepatička encefalopatija javila se u većoj od dvostruke incidencije u bolesnika u dobi ≥75 godina (17,2%) u odnosu na bolesnike u dobi <75 godina (7,1%). Hepatička encefalopatija bila je povezana sa štetnim značajkama bolesti na početku liječenja ili s istodobnom primjenom drugih lijekova. Arterijski tromboembolijski događaji javili su se također s povećanom incidencijom u toj dobnoj skupini.

EC

U bolesnika u dobi od ≥75 godina postojala je veća vjerojatnost pojave infekcija urinarnog trakta i hipertenzije ≥3. stupnja (povećanje od ≥ 10% u usporedbi s bolesnicima u dobi od <65 godina).

Spol

DTC

Žene su imale višu incidenciju hipertenzije (uključujući hipertenziju 3. ili 4. stupnja), proteinurije i PPE-a, dok su muškarci imali višu incidenciju smanjene ejekcijske frakcije i gastrointestinalne perforacije te stvaranja fistule.

HCC

U žena je bila veća incidencija hipertenzije, umora, produljenja QT intervala na EKG-u i alopecije. U muškaraca je bila veća incidencija (26,5%) disfonije nego u žena (12,3%), smanjene tjelesne težine i smanjenog broja trombocita. Slučajevi zatajenja jetre zabilježeni su samo u muških bolesnika.

Etničko porijeklo

DTC

U usporedbi s bijelcima, azijatski bolesnici imali su višu incidenciju (razlika ≥ 10%) perifernog edema, hipertenzije, umora, PPE-a, proteinurije, stomatitisa, trombocitopenije i mijalgije; s druge strane, bolesnici bijele rase imali su višu incidenciju proljeva, smanjenja tjelesne težine, mučnine, povraćanja, konstipacije, astenije, abdominalnog bola, bola u udovima i suhih usta. Većem udjelu bolesnika azijskog podrijetla snižena je doza lenvatiniba u odnosu na bolesnike bijele rase. Medijan vremena do prvog sniženja doze i prosječna uzimana dnevna doza bili su niži u bolesnika azijskog podrijetla nego u onih bijele rase.

HCC

Kod bolesnika azijskog podrijetla postojala je veća incidencija nego kod bolesnika bijele rase što se tiče proteinurije, smanjenog broja neutrofila, smanjenog broja trombocita, smanjenog broja bijelih krvnih stanca i PPE-a, dok je kod bolesnika bijele rase bila veća incidencija umora, hepatičke encefalopatije, akutnog oštećenja bubrega, tjeskobe, astenije, mučnine, trombocitopenije i povraćanja.

EC

Kod bolesnika azijskog podrijetla postojala je veća incidencija anemije, malaksalosti, smanjenog broja neutrofila, stomatitisa, smanjenog broja trombocita, proteinurije i PPE-a nego kod bolesnika bijele rase (razlika od ≥10%), dok je kod bolesnika bijele rase bila veća incidencija upale sluznice, bola u abdomenu, proljeva, infekcije urinarnog trakta, smanjenja tjelesne težine, hipomagnezemije, omaglice, astenije i umora.

Hipertenzija na početku ispitivanja

DTC

Bolesnici s hipertenzijom na početku ispitivanja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, proljeva i dehidracije te su imali ozbiljnije slučajeve dehidracije, hipotenzije, plućne embolije, malignog pleuralnog izljeva, atrijske fibrilacije i gastrointestinalnih simptoma (abdominalni bol, proljev, povraćanje).

Oštećenje funkcije jetre

DTC

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre na početku ispitivanja imali su višu incidenciju hipertenzije i PPE-a, kao i višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, astenije, umora i hipokalcemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

HCC

Bolesnici sa 6 Child-Pugh (CP) bodova na početku ispitivanja (oko 20% bolesnika u ispitivanju REFLECT) imali su veću incidenciju smanjenog apetita, umora, proteinurije, hepatičke encefalopatije i zatajenja jetre u usporedbi s bolesnicima koji su imali 5 početnih CP bodova. Slučajevi hepatotoksičnosti i slučajevi krvarenja također su se javili većom incidencijom u bolesnika sa 6 CP bodova u usporedbi s bolesnicima koji su imali 5 CP bodova.

Oštećenje funkcije bubrega

DTC

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku ispitivanja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, umora, stomatitisa, perifernog edema, trombocitopenije, dehidracije, produljenog QT intervala, hipotireoze, hiponatremije, povišenog tireotropina u krvi i pneumonije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ti su bolesnici također imali višu incidenciju bubrežnih nuspojava i sklonost višoj incidenciji jetrenih nuspojava.

HCC

Bolesnici koji su na početku imali oštećenje bubrega imali su veću incidenciju umora, hipotireoze, dehidracije, proljeva, smanjenog apetita, proteinurije i hepatičke encefalopatije. Ti su bolesnici imali također veću incidenciju bubrežnih nuspojava i arterijskih tromboembolijskih događaja.

Bolesnici s tjelesnom težinom <60 kg

DTC

Bolesnici s niskom tjelesnom težinom (<60 kg) imali su višu incidenciju PPE-a, proteinurije, 3. ili 4. stupnja hipokalcemije i hiponatremije te sklonost prema višoj incidenciji smanjenog apetita 3. ili 4. stupnja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Najviše klinički ispitane doze lenvatiniba bile su 32 mg i 40 mg na dan. U kliničkim su se ispitivanjima dogodile slučajne medikacijske pogreške kada su primijenjene pojedinačne doze od 40 do 48 mg. Najčešće opažene nuspojave pri tim dozama bile su hipertenzija, mučnina, proljev, umor, stomatitis, proteinurija, glavobolja i pogoršanje PPE-a. Također su zabilježeni slučajevi predoziranja lenvatinibom koji su uključivali primjenu pojedinačne doze 6 do 10 puta veće od preporučene dnevne doze. Ti su slučajevi bili povezani s nuspojavama koje su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lenvatiniba (tj. zatajenje bubrega i srca) ili nije bilo nuspojava.

Simptomi i liječenje

Ne postoji posebni antidot za predoziranje lenvatinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu lenvatiniba i po potrebi primijeniti odgovarajuću potpornu njegu.