Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AMMONAPS 500 mg
AMMONAPS je indiciran kao pomoćna terapija u dugotrajnom liječenju poremećaja ciklusa ureje, uključujući nedostatak karbamil-fosfat sintetaze, ornitin transkarbamilaze ili arginosukcinat sintetaze.
Indiciran je u svih bolesnika u kojih se znakovi bolesti pojavljuju u neonatalnoj dobi (potpuni nedostatak enzima, koji se pojavljuje unutar prvih 28 dana života). Također je indiciran u bolesnika u kojih se znakovi bolesti pojavljuju kasnije (djelomični nedostatak enzima, koji se pojavljuje nakon prvog mjeseca života), a koji u anamnezi imaju hiperamonijemijsku encefalopatiju.
Liječenje lijekom AMMONAPS treba nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja ciklusa ureje.
Primjena AMMONAPS tableta indicirana je u odraslih i djece koji mogu progutati tablete. AMMONAPS je dostupan i u obliku granula za dojenčad, djecu koja ne mogu progutati tablete i bolesnike s disfagijom.
Dnevnu dozu treba prilagoditi pojedinom bolesniku, obzirom na toleranciju proteina i dnevni unos proteina hranom, potreban za poticanje rasta i razvoja.
Uobičajena dnevna doza natrijevog fenilbutirata prema kliničkom iskustvu iznosi:
-
450 - 600 mg/kg/dan za djecu težine manje od 20 kg
-
9,9 - 13,0 g/m2/dan za djecu težine veće od 20 kg, adolescente i odrasle. Sigurnost i djelotvornost doza viših od 20 g/dan (40 tableta) nije ustanovljena.
Terapijski nadzor: Razine amonijaka, arginina, esencijalnih aminokiselina (osobito aminokiselina razgranatih lanaca) i karnitina u plazmi te proteina u serumu treba održavati unutar granica normale. Nivo glutamina u plazmi treba održavati ispod 1000 µmol/l.
Reguliranje prehranom: AMMONAPS se mora kombinirati s ograničenim unosom proteina iz hrane i, u nekim slučajevima, nadomjescima esencijalnih aminokiselina i karnitina.
Nadomjestke citrulina ili arginina u dozi od 0,17 g/kg/dan ili 3,8 g/m2/dan moraju uzimati bolesnici kojima je nedostatak karbamil-fosfat sintetaze ili ornitin transkarbamilaze dijagnosticiran u neonatalnoj dobi.
Nadomjestke arginina u dozi 0,4 - 0,7 g/kg/dan ili 8,8 - 15,4 g/m2/dan moraju uzimati bolesnici kojima je dijagnosticiran nedostatak arginosukcinat sintetaze.
Ako je nadopuna kalorija indicirana, preporučuje se proizvod koji ne sadrži proteine.
Ukupnu dnevnu dozu lijeka AMMONAPS treba podijeliti u jednake količine i uzimati uz svaki obrok (npr. tri puta dnevno). Tablete treba uzimati s puno vode.
-
Trudnoća.
-
Dojenje.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
AMMONAPS ne smiju uzimati bolesnici s disfagijom zbog mogućeg rizika od ulceracije jednjaka ako tablete brzo ne dospiju u želudac.
Ovaj lijek sadrži 62 mg natrija po tableti, što odgovara 3 % maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO.
Maksimalna preporučena dnevna doza ovog lijeka sadrži 2,5 mg natrija, što odgovara 124 %
maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO.
AMMONAPS se smatra lijekom s visokim udjelom natrija. To se mora naročito uzeti u obzir u bolesnika koji primjenjuju prehranu s niskim udjelom natrija.
AMMONAPS stoga treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili teškom bubrežnom insuficijencijom te u kliničkim stanjima s retencijom natrija i edemom.
Budući da se metabolizam i izlučivanje natrijeva fenilbutirata odvija jetrom i bubrezima, AMMONAPS treba koristiti uz oprez u bolesnika s insuficijencijom jetre ili bubrega.
Tijekom liječenja treba pratiti razine kalija u serumu budući da izlučivanje fenilacetilglutamina bubrezima može dovesti do gubitka kalija mokraćom.
Čak i dok primaju terapiju, u nekih se bolesnika može pojaviti akutna hiperamonijemijska
encefalopatija.
AMMONAPS se ne preporučuje za liječenje akutne hiperamonemije, koja zahtijeva hitno liječenje.
Djeci koja ne mogu progutati tablete preporučuje se AMMONAPS u granulama.
Istodobna primjena probenecida može utjecati na izlučivanje produkta konjugacije natrijevog fenilbutirata bubrezima.
Prema nekim objavljenim radovima hiperamonijemiju mogu izazvati haloperidol i valproat. Kortikosteroidi mogu uzrokovati razgradnju proteina u organizmu i tako povisiti razine amonijaka u plazmi. Kad se koriste ti lijekovi, preporučuje se učestalije praćenje razine amonijaka u plazmi.
Trudnoća
Sigurnost ovog lijeka za primjenu u trudnica nije ustanovljena. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, odnosno postojanje učinaka na razvoj embrija i fetusa. Prenatalno izlaganje mladunčadi štakora fenilacetatu (aktivnom metabolitu fenilbutirata) izazvalo je oštećenje piramidalnih stanica u korteksu; dendritičkih trnova bilo je manje i bili su dulji i tanji od normalnih. Značaj ovih podataka za trudnice nije poznat. Primjena lijeka AMMONAPS stoga je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.
Dojenje
Nakon supkutane primjene visokih doza fenilacetata (190 – 474 mg/kg) u mladunčadi štakora uočena je smanjena proliferacija i povećani gubitak neurona te redukcija mijelina u SŽS. Usporeno je sazrijevanje sinapsi i smanjen je broj funkcionalnih živčanih završetaka u velikom mozgu, što je rezultiralo oštećenjima u razvoju mozga. Nije poznato izlučuje li se fenilacetat u majčino mlijeko te je stoga primjena lijeka AMMONAPS kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U kliničkim ispitivanjima lijeka AMMONAPS 56% bolesnika imalo je barem jedan štetni događaj, dok se za 78% tih štetnih događaja smatra da nisu povezani s lijekom AMMONAPS.
Nuspojave su se najčešće javljale u reproduktivnom i probavnom sustavu.
Nuspojave su navedene u nastavku prema organskom sustavu i prema učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često: anemija, trombocitopenija, leukopenija, leukocitoza, trombocitoza Manje često: aplastična anemija, ekhimoza
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često: metabolička acidoza, alkaloza, smanjeni apetit
Psihijatrijski poremećaji
Često: depresija, iritabilnost
Poremećaji živčanog sustava
Često: sinkopa, glavobolja
Srčani poremećaji
Često: edem
Manje često: aritmija
Poremećaji probavnog sustava
Često: bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, opstipacija, dizgeuzija Manje često: pankreatitis, peptički čir, rektalno krvarenje, gastritis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, abnormalan miris kože
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često: bubrežna tubularna acidoza
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Vrlo često: amenoreja, neredovita menstruacija
Pretrage
Često: snižena razina kalija, albumina, ukupnih proteina i fosfata u krvi. Povišena razina alkalne fosfataze, transaminaza, bilirubina, mokraćne kiseline, klorida, fosfata i natrija. Povećanje težine.
Mogući slučaj toksične reakcije na AMMONAPS (450 mg/kg/d) prijavljen je u 18-godišnje anoreksične bolesnice koja je razvila metaboličku encefalopatiju povezanu s laktatnom acidozom, teškom hipokalemijom, pancitopenijom, perifernom neuropatijom i pankreatitisom. Nakon sniženja doze bolesnica se oporavila, ali su epizode recidivirajućeg pankreatitisa naposljetku dovele do prekida liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Slučaj predoziranja dogodio se u petomjesečnog djeteta koje je slučajno primilo jednokratnu dozu od
10 g (1370 mg/kg). Pojavio se proljev, iritabilnost i metabolička acidoza praćena hipokalemijom. Dijete se oporavilo unutar 48 sati nakon simptomatskog liječenja.
Ovi simptomi odgovaraju simptomima nakupljanja fenilacetata koja pokazuje neurotoksičnost ovisnu o dozi pri intravenskoj primjeni u dozama do 400 mg/kg/dan. Neurotoksičnost se uglavnom manifestirala u obliku pospanosti, umora i omaglice. Neurotoksičnost se manje često manifestirala u obliku smetenosti, glavobolje, dizgeuzije, hipoakuzije, dezorijentiranosti, lošeg pamćenja i pogoršanja postojeće neuropatije.
U slučaju predoziranja, prekinuti liječenje i uvesti suportivne mjere. Hemodijaliza ili peritonealna dijaliza mogu biti od koristi.
Farmakološka svojstva - AMMONAPS 500 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16A X03.
Natrijev fenilbutirat je prolijek koji se brzo metabolizira u fenilacetat. Fenilacetat je metabolički aktivan spoj koji se acetilacijom spaja s glutaminom i stvara fenilacetilglutamin koji se potom izlučuje bubrezima. Na molarnoj razini fenilacetilglutamin je usporediv s urejom (oboje sadrže po 2 mola dušika) te je stoga zamjenski nosač za izlučivanje otpadnog dušika. Na temelju ispitivanja o izlučivanju fenilacetilglutamina u bolesnika s poremećajem ciklusa ureje procjenjuje se da se po svakom gramu primijenjenog natrijevog fenilbutirata proizvodi između 0,12 i 0,15 g fenilacetilglutamin dušika. Stoga, natrijev fenilbutirat snižava povišene razine amonijaka i glutamina u plazmi u bolesnika s poremećajem ciklusa ureje. Važno je dijagnozu postaviti rano i odmah započeti liječenje kako bi se povećali izgledi za preživljavanje i poboljšao klinički ishod.
U prošlosti je poremećaj ciklusa ureje s nastupom simptoma u neonatalnoj dobi gotovo uvijek završavao smrću u prvoj godini života, čak i ako je novorođenče liječeno peritonejskom dijalizom i esencijalnim aminokiselinama ili njihovim analozima bez dušika. Zahvaljujući hemodijalizi, korištenju drugih puteva izlučivanja dušika (natrijev fenilbutirat, natrijev benzoat i natrijev fenilacetat), prehrani sa smanjenim udjelom proteina te u nekim slučajevima dodatkom esencijalnih aminokiselina, stopa preživljenja u novorođenčadi u kojih je dijagnoza postavljena nakon rođenja (ali
unutar prvog mjeseca života) povećala se za gotovo 80%, pri čemu se većina smrti javlja tijekom epizoda akutne hiperamonijemijske encefalopatije. Bolesnici u kojih se bolest pojavila u neonatalnoj dobi imali su visoku incidenciju mentalne retardacije.
Bolesnici kojima je bolest dijagnosticirana prije rođenja i koji su liječeni prije epizode hiperamonijemijske encefalopatije imali su stopu preživljenja od 100%, ali i u tih su se bolesnika naknadno javila kognitivna oštećenja ili drugi neurološki deficiti.
U bolesnika u kojih se bolest pojavila kasnije, uključujući žene heterozigotne za nedostatak ornitin transkarbamilaze, koji su se oporavili od hiperamonijemijske encefalopatije i koji su potom trajno liječeni prehranom sa smanjenim udjelom proteina i natrijevim fenilbutiratom, stopa preživljenja iznosila je 98%. Kvocijent inteligencije u većine se bolesnika kretao u rasponu od prosječne inteligencije do ispodprosječnih/graničnih vrijednosti mentalne retardacije. Njihove kognitivne sposobnosti tijekom liječenja fenilbutiratom bile su relativno stabilne.
Neurološka oštećenja unatoč liječenju nisu reverzibilna, a u nekih se bolesnika neurološko stanje može i pogoršati.
Liječenje lijekom AMMONAPS možda će biti potrebno tijekom cijelog života, osim ako se ne provede ortotopna transplantacija jetre.
Poznato je da fenilbutirat oksidira u fenilacetat, koji se pomoću enzima spaja s glutaminom i tvori fenilacetilglutamin u jetri i bubrezima. Fenilacetat se osim toga uz pomoć esteraza hidrolizira u jetri i krvi.
Koncentracije fenilbutirata i njegovih metabolita u plazmi i urinu dobivene su natašte, u zdravih odraslih osoba koje su primile pojedinačnu dozu od 5 g natrijevog fenilbutirata i u bolesnika s poremećajem ciklusa ureje, hemoglobinopatijom i cirozom koji su primali pojedinačne i ponovljene oralne doze do 20 g/dan (nekontrolirana ispitivanja). Raspoloživost fenilbutirata i njegovih metabolita također je proučavana u bolesnika s karcinomom nakon intravenske infuzije natrijevog fenilbutirata (do 2 g/m²) ili fenilacetata.
Apsorpcija
Fenilbutirat se natašte brzo apsorbira. Mjerljive razine fenilbutirata u plazmi pojavljuju se 15 minuta nakon uzimanja pojedinačne oralne doze od 5 g natrijevog fenilbutirata u obliku tablete. Srednja vrijednost vremena do postizanja vršne koncentracije iznosi 1,35 sati, a srednja vrijednost vršne koncentracije iznosi 218 µg/ml. Procjenjuje se da poluvijek eliminacije iznosi 0,8 sati.
Učinak hrane na apsorpciju nije poznat.
Distribucija
Volumen distribucije fenilbutirata je 0,2 l/kg.
Biotransformacija
Mjerljive razine fenilacetata i fenilacetilglutamina u plazmi pojavljuju se 30, odnosno 60 minuta nakon uzimanja pojedinačne oralne doze od 5 g natrijevog fenilbutirata u obliku tablete. Srednja vrijednost vremena do postizanja vršne koncentracije iznosi 3,74 sata odnosno 3,43 sata, a vršna koncentracija iznosi 48,5 µg/ml odnosno 68,5 µg/ml. Procjenjuje se da poluvijek eliminacije iznosi 1,2 sata odnosno 2,4 sata.
Ispitivanjima s visokim intravenskim dozama fenilacetata utvrđena je nelinearna farmakokinetika obilježena saturabilnim metabolizmom fenilacetilglutamina. Ponovljene doze fenilacetata upućivale su na indukciju klirensa.
U većine bolesnika s poremećajem ciklusa ureje ili hemoglobinopatijom koji su primali različite doze fenilbutirata (300 – 650 mg/kg/dan do 20 g/dan) nakon noćnog posta nije otkrivena prisutnost fenilacetata u plazmi. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre pretvorba fenilacetata u
fenilacetilglutamin može biti nešto sporija. U tri bolesnika s cirozom (od 6) koji su primili ponovljene oralne doze natrijevog fenilbutirata (20 g/dan u tri doze) trećeg su dana utvrđene razine fenilacetata u plazmi pet puta više od vrijednosti utvrđenih nakon prve doze.
U zdravih dobrovoljaca razlike u spolu utjecale su na farmakokinetičke parametre fenilbutirata i fenilacetata (AUC i Cmax oko 30 - 50% viši u žena), ali ne i na farmakokinetičke parametre fenilacetilglutamina. Razlog može biti lipofilnost natrijevog fenilbutirata i posljedična razlika u volumenu distribucije.
Eliminacija
Oko 80 - 100% lijeka izlučuje se bubrezima unutar 24 sata u konjugiranom obliku, tj. kao fenilacetilglutamin.
Farmaceutski podaci - AMMONAPS 500 mg
celuloza, mikrokristalična
magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
HDPE bočice, sa zatvaračem sigurnim za djecu, koje sadrže 250 ili 500 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.