Zyclara 3,75% krema

Zyclara je indicirana za topikalno liječenje klinički tipičnih, nehiperkeratotičnih, nehipertrofičnih, vidljivih ili palpabilnih aktiničnih keratoza (AK) cijelog lica ili tjemena bez kose u odraslih imunokompetentnih bolesnika kada su druge mogućnosti topikalnog liječenja kontraindicirane ili manje prikladne.

Doziranje

Zyclaru (do 2 vrećice po nanošenju, 250 mg imikvimod kreme po vrećici) je potrebno nanositi jednom dnevno prije spavanja na kožu zahvaćenog područja koje se liječi tijekom dvaju ciklusa liječenja od 2 tjedna, između kojih je dvotjedni ciklus bez liječenja ili prema uputi liječnika.

Područje koje se liječi je cijelo lice ili tjeme bez kose.

Lokalne kožne reakcije na liječenom području su dijelom očekivane i česte zbog načina djelovanja lijeka (vidjeti dio 4.4). Može se uzeti razdoblje odmora od nekoliko dana ako je to potrebno zbog bolesnikove nelagode ili težine lokalne kožne reakcije. Međutim, nijedan dvotjedni ciklus liječenja se ne smije produljiti zbog propuštenih doza ili razdoblja odmora.

Tijekom liječenja se može opaziti prolazno povećanje broja aktiničnih keratoza zbog vjerojatnog učinka imikvimoda da otkrije i liječi supkliničke lezije. Odgovor na liječenje se ne može prikladno procijeniti prije prestanka lokalne kožne reakcije. Bolesnici moraju nastaviti liječenje kako je propisano. Liječenje je potrebno nastaviti u svom punom trajanju, čak i ako se čini da su sve aktinične keratoze nestale.

Klinički ishod liječenja treba utvrditi nakon obnove liječene kože, približno 8 tjedana nakon završetka liječenja te nakon toga u prikladnim razmacima na temelju kliničke procjene. Lezije koje nisu u potpunosti reagirale na liječenje u 8. tjednu nakon drugog ciklusa liječenja potrebno je pažljivo ponovno procijeniti i potrebno je razmotriti dodatno dvotjedno liječenje lijekom Zyclara.

Preporučuje se neka druga terapija ako liječene lezije ne reagiraju na odgovarajući način na lijek

Zyclara.

Lezije aktinične keratoze koje su nestale nakon dva dvotjedna ciklusa liječenja lijekom Zyclara i koje su se naknadno ponovno pojavile mogu se ponovno liječiti jednim ili dvama dodatnim ciklusima liječenja lijekom Zyclara nakon barem 12 tjedana pauze.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ove bolesnike mora pažljivo nadzirati iskusan liječnik.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost imikvimoda kod aktinične keratoze u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Zyclara je namijenjena samo za vanjsku primjenu. Potrebno je izbjegavati kontakt s očima, usnama i nosnicama.

Liječeno područje se ne smije prekrivati zavojem ni okludirati na neki drugi način.

Liječnik koji propisuje lijek mora pokazati ispravnu tehniku nanošenja bolesniku da bi se postigla najveća moguća korist terapije Zyclarom.

Zyclaru je potrebno primijeniti jedanput dnevno prije spavanja na kožu zahvaćenog područja koje se liječi te ostaviti da djeluje na koži približno 8 sati. Tijekom tog razdoblja potrebno je izbjegavati tuširanje i kupanje. Prije nanošenja kreme bolesnik mora oprati područje koje se liječi blagim sapunom i vodom te pustiti da se područje potpuno osuši. Zyclaru je potrebno primijeniti u tankom sloju na cijelo područje koje se liječi i utrljavati dok krema ne nestane. Mogu se primijeniti do 2 vrećice Zyclare svakoga dana primjene na područje liječenja (cijelo lice ili tjeme, ali ne oboje).

Djelomično upotrijebljene vrećice moraju se baciti i ne smiju se ponovno koristiti. Zyclaru je potrebno ostaviti na koži približno 8 sati. Nakon tog vremena važno je ukloniti kremu pranjem liječenog područja i ruku blagim sapunom i vodom.

Ruke je potrebno pažljivo oprati prije i poslije nanošenja kreme.

Propuštena doza

U slučaju da se propusti doza, bolesnici moraju pričekati iduću noć da bi primijenili Zyclaru i zatim nastaviti s uobičajenim rasporedom. Kremu se ne smije nanositi više od jedanput dnevno. Nijedan ciklus liječenja se ne smije produljiti na više od 2 tjedna zbog propuštene doze ili razdoblja odmora.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Opće upute za liječenje

Kod lezija klinički nekarakterističnih za AK ili suspektno malignih lezija mora se napraviti biopsija kako bi se odredilo odgovarajuće liječenje.

Potrebno je izbjegavati kontakt s očima, usnama i nosnicama jer imikvimod nije ispitivan u liječenju aktinične keratoze kapaka, unutrašnjosti nosnica ili ušiju te područja usana unutar granica ruba usne. Terapija imikvimod kremom se ne preporučuje dok koža ne zacijeli poslije bilo kojeg prethodnog lijeka ili kirurškog liječenja. Primjena na oštećenu kožu može dovesti do povećane sistemske apsorpcije imikvimoda i većeg rizika za razvoj nuspojava (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9)

Preporučuje se primjena kreme za sunčanje zbog povećane osjetljivosti na razvoj sunčevih opeklina. Bolesnici bi trebali smanjiti na najmanju moguću mjeru ili izbjegavati izlaganje prirodnom ili umjetnom sunčevom svjetlu (odlazak u solarije ili UVA/B liječenje) tijekom liječenja Zyclarom.

Površinu kože područja koje se liječi potrebno je zaštititi od sunčevog svjetla.

Imikvimod se ne preporučuje za liječenje AK lezija s izraženom hiperkeratozom ili hipertrofijom kao kod kožnih rogova.

Lokalne kožne reakcije

Tijekom terapije i do izlječenja zahvaćena će koža vjerojatno izgledati primjetno drukčije od normalne kože. Lokalne kožne reakcije su česte, ali se intenzitet tih reakcija općenito smanjuje tijekom liječenja ili se one povlače nakon prekida liječenja imikvimod kremom. Jake lokalne upalne reakcije, uključujući vlaženje kože ili erozije, rijetko se mogu javiti nakon samo nekoliko primjena imikvimod kreme.

Postoji povezanost između stope potpunog nestanka lezija i intenziteta lokalnih kožnih reakcija (npr. eritema). Ove lokalne kožne reakcije mogu biti povezane sa stimulacijom lokalnog imunološkog odgovora. Nadalje, imikvimod ima potencijal za egzacerbaciju upalnih stanja kože. Ako je to potrebno zbog bolesnikove nelagode ili intenziteta lokalne kožne reakcije, može se uzeti razdoblje odmora od nekoliko dana. Liječenje imikvimod kremom može se nastaviti nakon što se kožna reakcija ublaži.

Intenzitet lokalnih kožnih reakcija obično bude manji u drugom ciklusu nego u prvom ciklusu liječenja Zyclarom.

Sistemske reakcije

Sistemski znakovi i simptomi nalik gripi mogu pratiti ili čak prethoditi intenzivnim lokalnim kožnim reakcijama i mogu uključivati umor, mučninu, vrućicu, mialgije, atralgije i zimicu. Potrebno je razmotriti prekid doziranja ili prilagodbu doze (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike sa smanjenom hematološkom rezervom mora pažljivo nadzirati iskusan liječnik (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem srca, jetre ili bubrega nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ove bolesnike mora pažljivo nadzirati iskusan liječnik.

Primjena u imunokompromitiranih bolesnika i/ili bolesnika s autoimunim stanjima Sigurnost i djelotvornost Zyclare u imunokompromitiranih bolesnika (npr. bolesnika s transplantiranim organima) i/ili bolesnika s autoimunim stanjima nisu ustanovljene. Stoga je

imikvimod kremu potrebno primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5). Za ove bolesnike treba odvagnuti korist liječenja imikvimodom s rizikom povezanim ili s mogućnošću odbacivanja organa ili bolešću transplantata protiv primatelja, ili s mogućim pogoršanjem njihova autoimuna stanja.

Ponovno liječenje

Podaci o ponovnom liječenju lezija aktinične keratoze koje su nestale nakon dvaju ciklusa liječenja lijekom Zyclara u trajanju od 2 tjedna te se poslije ponovno javile navedeni su u dijelovima 4.2 i 5.1.

Pomoćne tvari

Stearilni alkohol i cetilni alkohol mogu prouzročiti lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis). Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije i blagi lokalni nadražaj.

Metilparahidroksibenzoat (E 218) i propilparahidroksibenzoat (E 216) mogu prouzročiti (moguće odgođene) alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. To uključuje ispitivanja s imunosupresivnim lijekovima. Interakcije sa sistemskim lijekovima bile bi ograničene minimalnom perkutanom apsorpcijom imikvimod kreme.

Imikvimod kremu potrebno je zbog njenih imunostimulirajućih značajki upotrebljavati s oprezom u bolesnika koji primaju imunosupresivne lijekove (vidjeti dio 4.4).

Mora se izbjegavati istodobna primjena Zyclare i drugih imikvimod krema na istom području koje se liječi jer sadrže istu djelatnu tvar (imikvimod) te mogu povećati rizik i težinu lokalnih kožnih reakcija.

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci o izloženosti imikvimodu u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Potreban je oprez pri propisivanju Zyclare trudnicama. Zyclara se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se imikvimod/metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/dojenčad ne može se isključiti.

Mora se donijeti odluka treba li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od terapije Zyclarom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka, potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Zyclara ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Dolje opisani podaci odražavaju izloženost Zyclari ili podlozi lijeka u 319 ispitanika uključenih u dva dvostruko slijepa ispitivanja. Ispitanici su primjenjivali do dvije vrećice Zyclara 3,75% kreme ili podloge dnevno na kožu zahvaćenog područja (ili cijelo lice ili tjeme bez kose, ali ne oboje) tijekom dvaju dvotjednih ciklusa liječenja odvojenih dvotjednim ciklusom bez liječenja.

U kliničkim ispitivanjima većina bolesnika (159/160) koji su primjenjivali Zyclaru u liječenju AK iskusila je lokalne kožne reakcije (najčešće eritem, kraste i ljuštenje/suhoću) na mjestu primjene. Međutim, za samo 11 % (17/160) bolesnika u kliničkim ispitivanjima sa Zyclarom bilo je potrebno razdoblje odmora (prekid liječenja) zbog lokalnih nuspojava. U kliničkim ispitivanjima bolesnici liječeni Zyclarom prijavili su neke sistemske nuspojave uključujući glavobolju 6% (10/160) i umor 4% (7/160).

Tablični popis nuspojava

Podaci prikazani u tablici ispod odražavaju:

• izloženost Zyclari ili podlozi u gore navedenim ispitivanjima (vrlo česte do manje česte učestalosti i s većom učestalošću u odnosu na podlogu)

• iskustvo s imikvimod 5% kremom Učestalosti su definirane kao:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi

U kliničkim ispitivanjima koja su istraživala primjenu imikvimod 5% kreme opažena su sniženja hemoglobina, broja bijelih krvnih stanica, apsolutnog broja neutrofila i trombocita. Ova sniženja se ne smatraju klinički značajnima u bolesnika s normalnom hematološkom rezervom. Bolesnici sa smanjenom hematološkom rezervom nisu bili ispitivani u kliničkim ispitivanjima. Nakon stavljanja u promet prijavljena su sniženja hematoloških parametara koja su zahtijevala kliničku intervenciju.

Kožne infekcije

Tijekom liječenja imikvimodom opažene su kožne infekcije. Iako nisu rezultirale ozbiljnim posljedicama, uvijek treba razmotriti mogućnost infekcije oštećene kože.

Hipopigmentacija i hiperpigmentacija

Primljene su prijave lokalizirane hipopigmentacije i hiperpigmentacije nakon primjene imikvimod 5% kreme. Informacije iz vremena praćenja upućuju na to da ove promjene boje kože u nekih bolesnika mogu biti trajne.

Kožne reakcije na udaljenom mjestu

U kliničkim ispitivanjima imikvimod 5% kreme su prijavljeni rijetki slučajevi kožnih reakcija na udaljenom mjestu uključujući eritema multiforme.

Alopecija

Klinička ispitivanja koja su istraživala primjenu imikvimod 5% kreme u liječenju aktinične keratoze otkrila su učestalost od 0,4 % (5/1214) alopecije na liječenom ili okolnom području.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdrastvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.*

Sistemsko predoziranje imikvimod kremom nije vjerojatno kada se primjenjuje topikalno zbog minimalne perkutane apsorpcije. Ispitivanja na kunićima pokazala su da je kožna letalna doza imikvimoda veća od 5 g/kg. Uporno topikalno predoziranje imikvimod kremom može rezultirati teškim lokalnim kožnim reakcijama te može povećati rizik od sistemskih reakcija.

Nakon slučajnog gutanja jedne doze od 200 mg imikvimoda što odgovara sadržaju od više od 21 vrećice Zyclare može doći do mučnine, povraćanja, glavobolje, mialgije i vrućice. Klinički najozbiljniji štetni događaj prijavljen nakon više oralnih doza od ≥ 200 mg bila je hipotenzija, koja je prestala nakon peroralnog ili intravenskog davanja tekućine.

U slučaju predoziranja nužno je liječiti kliničke simptome.