Vyvgart 1000 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA58 Mehanizam djelovanja

Efgartigimod alfa je fragment ljudskog protutijela imunoglobulina G1 dizajniran radi povećanja afiniteta prema neonatalnom Fc receptoru (FcRn). Efgartigimod alfa se veže na neonatalni Fc receptor, što rezultira smanjenjem razina cirkulirajućih IgG protutijela uključujući patogena IgG autoprotutijela. Efgartigimod alfa ne utječe na razinu drugih imunoglobulina (IgA, IgD, IgE ili IgM) i ne smanjuje razinu albumina.

IgG autoprotutijela temeljni su uzrok patogeneze autoimunih bolesti posredovanih IgG protutijelima.

U miasteniji gravis ona slabe neuromišićni prijenos vezanjem na acetilkolinske receptore (AChR), mišićno-specifičnu tirozin kinazu (MuSK) ili protein 4 povezan s receptorom lipoproteina niske gustoće (LRP4).

U CIDP-u, više dokaza upućuje na ključnu ulogu IgG autoprotutijela u patogenezi te bolesti. To uključuje dokaz djelovanja autoreaktivnih IgG protutijela protiv komponenti mijeliniziranih živaca, pasivni prijenos simptoma CIDP-a na životinjske modele s pomoću seruma ili IgG autoprotutijela bolesnika s CIDP-om, i terapijski učinak izmjene plazme i imunoadsorpcije pri liječenju bolesnika s CIDP-om.

Farmakodinamički učinci

Intravenska formulacija

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ARGX-113-1704 u bolesnika s generaliziranom miastenijom gravis, 10 mg/kg efgartigimoda alfa primijenjeno jedanput tjedno u 4 tjedna smanjilo je razine IgG-a u serumu i razine autoprotutijela acetilkolinskih receptora

(AChR-Ab). Maksimalna srednja vrijednost postotka smanjenja ukupnih razina IgG-a u odnosu na početnu vrijednost dosegla je 61 % tjedan dana nakon posljednje infuzije početnog ciklusa liječenja, a povratak na početne razine ostvaren je 9 tjedana nakon posljednje infuzije. Slični učinci su uočeni i

za sve podtipove IgG-a. Smanjenje razine receptora AChR-Ab uslijedilo je nakon sličnog vremenskog perioda s najvećom srednjom vrijednosti postotka smanjenja od 58 % tjedan dana nakon posljednje infuzije, a povratak na početne razine ostvaren je 7 tjedana nakon posljednje infuzije. Slične promjene uočene su tijekom drugog ciklusa ispitivanja.

Supkutana formulacija

U ispitivanju ARGX-113-2001, smanjenje razina receptora AChR-Ab pratilo je usporediv vremenski tijek kao i razine ukupnog IgG-a i bilo je slično između skupine koja je supkutano primala efgartigimod alfa i skupine koja ga je primala intravenski. Maksimalna srednja vrijednost postotka smanjenja razina receptora AChR-Ab od 62,2 % i 59,6 % uočen je tjedan dana nakon posljednje primjene u skupini koja je efgartigimod alfa primala supkutano odnosno intravenski. I za skupinu koja je efgartigimod alfa primala supkutano i za skupinu koja ga je primala intravenski, smanjenje ukupnih razina IgG-a i receptora AChR-Ab bilo je povezano s kliničkim odgovorom što je izmjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata prema ljestvici MG-ADL (vidi sliku 1).

A. Supkutana primjena efgartigimoda alfa

B. Intravenska primjena efgartigimoda alfa

AChR-Ab (nmol/l)

Ukupni IgG (mg/l)

Ukupni IgG (mg/l)

Srednja vrijednost promjene ukupnog MG-ADL rezultata (±SE)

Srednja postotna promjena ukupnog IgG-a i AChR-Ab (±SE)

Slika 1. Odnos između ukupnog IgG-a i receptora AChR-Ab i ukupnog rezultata prema ljestvici MG-ADL u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR liječenoj efgartigimodom alfa supkutanom primjenom (1A) i efgartigimodom alfa intravenski (1B) (ispitivanje ARGX-113-2001)

U ispitivanju ARGX-113-1802 u bolesnika s CIDP-om koji su neprekidno primali efgartigimod alfa supkutanom injekcijom jednom tjedno u dozi od 1000 mg, srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupnih razina IgG-a održao se od 4. tjedna tijekom ostatka liječenja (srednja vrijednost postotka smanjenja u odnosu na početnu vrijednost između 66,8 % i 71,6 %).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Generalizirana miastenija gravis Intravenska formulacija

Djelotvornost efgartigimoda alfa u liječenju odraslih osoba s generaliziranom miastenijom gravis (gMG) proučavana je u 26-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ARGX-113-1704).

U ovom ispitivanju bolesnici su morali zadovoljiti sljedeće glavne kriterije pri probiru:

• Klasa II, III ili IV kliničke klasifikacije Američke zaklade za miasteniju gravis (MGFA);

• Bolesnici s pozitivnim ili negativnim serološkim testovima na protutijela na acetilkolinski

  receptor;

• Ukupni rezultat na ljestvici svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis

  (engl. MG-Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 5;

• Primanje stabilnih doza u terapiji miastenije gravis prije probira, koja je uključivala inhibitore acetilkolinesteraze (AChE), steroide ili nesteroidnu imunosupresivnu terapiju (NSIST), bilo u kombinaciji ili samostalno [nesteroidne imunosupresivne terapije su uključivale, ali nisu bile ograničene na azatioprin, metotreksat, ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat i ciklofosfamid];

• Razina IgG-a najmanje 6 g/l.

Bolesnici s generaliziranom miastenijom gravis klase V prema MGFA; bolesnici s dokumentiranim nedostatkom kliničkog odgovora na zamjenu plazme; bolesnici liječeni zamjenom plazme, IVIg-om mjesec dana i monoklonskim protutijelima šest mjeseci prije početka liječenja; i bolesnici s aktivnom (akutnom ili kroničnom) infekcijom hepatitisom B, seropozitivnošću na hepatitis C i dijagnozom AIDS-a, isključeni su iz ispitivanja.

Ukupno 167 bolesnika bilo je uključeno u ispitivanje i randomizirani su na intravensko primanje efgartigimoda alfa (n = 84) ili placeba (n = 83). Karakteristike na početku ispitivanja bile su slične između skupina liječenja, uključujući medijan dobi pri postavljanju dijagnoze [45 (19 – 81) godina], spol [većina su bile žene; 75 % (efgartigimod alfa) naspram 66 % (placebo)], rasu [većina bolesnika bili su bijelci; 84,4 %] i medijan vremena od dijagnoze [8,2 godine (efgartigimod alfa) i 6,9 godina (placebo)].

Većina bolesnika (77 % u svakoj skupini) bila je pozitivna na protutijela na acetilkolinski receptor (engl. antibodies to AChR, AChR-Ab), a 23 % bolesnika bilo je negativno na AChR-Ab.

Tijekom ispitivanja, preko 80 % bolesnika u svakoj skupini primalo je AChE inhibitore, preko 70 % u svakoj skupini liječenja primalo je steroide, a približno 60 % u svakoj skupini liječenja primalo je nesteroidnu imunosupresivnu terapiju, u stabilnim dozama. Pri ulasku u ispitivanje, otprilike 30 % bolesnika u svakoj skupini liječenja nije prethodno bilo izloženo nesteroidnoj imunosupresivnoj terapiji.

Medijan ukupnog rezultata na ljestvici svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis bio je 9,0 u obje skupine liječenja, a medijan ukupnog rezultata na kvantitativnoj ljestvici za miasteniju gravis (engl. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) bio je 17 odnosno 16 u skupinama liječenim efgartigimodom alfa i placebom.

Bolesnici su liječeni efgartigimodom alfa od 10 mg/kg intravenskom primjenom jedanput tjedno u 4 tjedna i primili su najviše 3 ciklusa liječenja.

Djelotvornost efgartigimoda alfa mjerena je pomoću ljestvice svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (MG-ADL) koja procjenjuje utjecaj generalizirane miastenije gravis na dnevne funkcije. Ukupni rezultat kreće se od 0 do 24, pri čemu viši rezultati ukazuju na više oštećenja. U ovom ispitivanju, osoba s odgovorom na ljestvici MG-ADL bio je bolesnik sa smanjenjem ukupnog MG-ADL rezultata za ≥ 2 boda u usporedbi s rezultatom na početku ciklusa liječenja, tijekom najmanje 4 uzastopna tjedna, pri čemu se prvo smanjenje dogodilo najkasnije 1 tjedan nakon posljednje infuzije ciklusa.

Djelotvornost efgartigimoda alfa izmjerena je i korištenjem ukupnog rezultata na ljestvici QMG koja predstavlja sustav ocjenjivanja za procjenu mišićne slabosti s ukupnim mogućim rezultatom od

0 do 39, pri čemu viši rezultati ukazuju na teže oštećenje. U ovom ispitivanju, osoba s odgovorom na ljestvici QMG bio je bolesnik sa smanjenjem ukupnog QMG rezultata za ≥ 3 boda u usporedbi s rezultatom na početku ciklusa liječenja, tijekom najmanje 4 uzastopna tjedna, pri čemu se prvo smanjenje dogodilo najkasnije 1 tjedan nakon posljednje infuzije ciklusa.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je usporedba postotka osoba s odgovorom na ljestvici

MG-ADL tijekom prvog ciklusa liječenja (C1) između skupina liječenja u populaciji seropozitivnoj na

protutijela na AChR.

Ključna sekundarna mjera ishoda bila je usporedba postotka osoba s odgovorom na ljestvici QMG tijekom C1 između obje skupine liječenja u bolesnika seropozitivnih na protutijela na AChR.

Tablica 2. Broj osoba s odgovorom na ljestvicama MG-ADL i QMG tijekom 1. ciklusa u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR (skup za analizu modificirane populacije predviđene za liječenje (engl. modified intent-to-treat, mITT))

AChR-Ab = protutijela na acetilkolinski receptor; MG-ADL = ljestvica svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis; QMG = kvantitativna ljestvica za miasteniju gravis; mITT = modificirana populacija predviđena za liječenje; n = broj bolesnika za koje je prijavljeno opažanje; N = broj bolesnika u skupu za analizu; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;

Logistička regresija stratificirana za status AChR-Ab (ako je primjenjivo), japanski/nejapanski i standard njege, s početnom/im vrijednošću/stima za MG-ADL kao kovarijatom/QMG kao kovarijatima

Egzaktna p-vrijednost (dvostrana)

Analize pokazuju da su tijekom drugog ciklusa liječenja stope odgovora na ljestvici MG-ADL bile

slične onima tijekom prvog ciklusa liječenja (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3. Broj osoba s odgovorom na ljestvicama MG-ADL i QMG tijekom 2. ciklusa u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR (skup za analizu modificirane populacije predviđene za liječenje (mITT))

AChR-Ab = protutijela na acetilkolinski receptor; MG-ADL = ljestvica svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis; QMG = kvantitativna ljestvica za miasteniju gravis; mITT = modificirana populacija predviđena za liječenje; n = broj bolesnika za koje je prijavljeno opažanje; N = broj bolesnika u skupu za analizu.

Istraživački podaci pokazuju da je početak odgovora primijećen unutar 2 tjedna od početne infuzije u 37/44 (84 %) bolesnika liječenih efgartigimodom alfa intravenski, seropozitivnih na protutijela na AChR i s odgovorom na ljestvici MG-ADL.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ARGX-113-1704) najranije moguće vrijeme za početak sljedećeg ciklusa liječenja bilo je 8 tjedana nakon početne infuzije prvog ciklusa liječenja. U ukupnoj populaciji srednja vrijednost vremena do drugog ciklusa liječenja u skupini koja je primala efgartigimod alfa intravenski bilo je 13 tjedana (SD 5,5 tjedana), a medijan vremena bio je 10 tjedana (8 – 26 tjedana) od početne infuzije prvog ciklusa liječenja. U nastavku ispitivanja otvorenog tipa (ARGX-113-1705) najranije je moguće vrijeme početka sljedećih ciklusa liječenja bilo 7 tjedana.

U bolesnika koji su odgovorili na liječenje, trajanje kliničkog poboljšanja bilo je 5 tjedana u 5/44 (11 %) bolesnika, 6 – 7 tjedana u 14/44 (32 %) bolesnika, 8 – 11 tjedana u

10/44 (23 %) bolesnika i 12 tjedana ili više u 15/44 (34 %) bolesnika.

Supkutana formulacija

Provedeno je 10-tjedno, randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje s paralelnim skupinama (ARGX-113-2001) u odraslih bolesnika s gMG-om kako bi se procijenila neinferiornost farmakodinamičkog učinka efgartigimoda alfa primijenjenog supkutanom injekcijom u usporedbi s efgartigimodom alfa primijenjenog intravenski. Glavni kriteriji za uključivanje i isključivanje bili su isti kao u ispitivanju ARGX-113-1704.

Randomizirano je ukupno 110 bolesnika koji su primili jedan ciklus primjene lijeka jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, ili supkutano 1000 mg (n = 55) efgartigimoda alfa ili intravenski 10 mg/kg (n = 55) efgartigimoda alfa. Većina bolesnika bila je pozitivna na protutijela na receptor AChR (AChR-Ab): 45 bolesnika (82 %) u skupini koja je primala efgartigimod alfa supkutano i 46 bolesnika (84 %) u skupini koja je efgartigimod alfa primala intravenski. Svi su bolesnici primali stabilne doze u terapiji miastenije gravis prije probira, koja je uključivala inhibitore acetilkolinesteraze (AChE), steroide ili nesteroidnu imunosupresivnu terapiju (NSIST), bilo u kombinaciji ili samostalno.

Karakteristike početnih vrijednosti bile su slične između skupina liječenja.

Tijekom ispitivanja preko 80 % bolesnika u svakoj skupini primalo je inhibitore AChE-a, preko 60 % bolesnika u svakoj skupini primalo je steroide, a oko 40 % u svakoj skupini liječenja primalo je NSIST u stabilnim dozama. Pri ulasku u ispitivanje približno 56 % bolesnika u svakoj skupini liječenja nije prethodno bilo izloženo nesteroidnim imunosupresivnim terapijama (NSIST).

Primarna mjera ishoda bila je usporedba postotka smanjenja ukupnih razina IgG-a od početne vrijednosti 29. dana između liječenih skupina u ukupnoj populaciji. Rezultati u populaciji seropozitivnoj na AChR-Ab pokazuju neinferiornost efgartigimoda alfa primijenjenog supkutanom injekcijom u usporedbi s efgartigimodom alfa primijenjonog intravenski (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4. ANCOVA analiza postotka promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupne razine IgG-a 29. dana u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR (skup za analizu modificirane populacije predviđene za liječenje (mITT))

AChR-Ab = protutijela na acetilkolinski receptor; ANCOVA = analiza kovarijata; CI = interval pouzdanosti;

SC = supkutano; IV = intravenski; LS (engl. least squares) = najmanji kvadrati; mITT = modificirana populacija

predviđena za liječenje; N = broj bolesnika po skupu koji su bili uključeni u ANCOVA analizu.

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su usporedbe postotka osoba s odgovorom na ljestvicama MG-ADL i QMG, kako je definirano u ispitivanju ARGX-113-1704, između obje liječene skupine.

Rezultati u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR prikazani su u tablici 5.

Tablica 5. Osobe s odgovorom na ljestvicama MG-ADL i QMG na dan 29. u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR (skup za analizu modificirane populacije predviđene za liječenje (mITT))

AChR-Ab = protutijela na acetilkolinski receptor; MG-ADL = ljestvica svakodnevnih životnih aktivnosti

bolesnika s miastenijom gravis; QMG = kvantitativna ljestvica za miasteniju gravis; SC = supkutano; IV = intravenski; mITT = modificirana populacija predviđena za liječenje; n = broj bolesnika za koje je prijavljeno opažanje; N = broj bolesnika u skupu za analizu; CI = interval pouzdanosti.

Istraživački podaci pokazuju da je početak odgovora primijećen unutar 2 tjedna od početne primjene u 28/32 (88 %) bolesnika liječenih efgartigimodom alfa primijenjenim supkutanom injekcijom i 27/33 (82 %) bolesnika liječenih efgartigimodom alfa primijenjenim intravenski, seropozitivnih

na protutijela na AChR i s odgovorom na ljestvici MG-ADL.

Kronična upalna demijelinizacijska polineuropatija

Djelotvornost supkutane primjene efgartigimoda alfa u liječenju odraslih bolesnika s CIDP-om ispitivala se u prospektivnom, multicentričnom ispitivanju ARGX-113-1802 koje se provodilo u 2 faze liječenja: otvorenoj fazi A i dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj fazi B s randomiziranim prekidom doziranja.

Bolesnici su ili primali liječenje ili nisu primali liječenje protiv CIDP-a tijekom razdoblja od 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje. I oni koji su prethodno primali liječenje i oni koji nisu primali liječenje protiv CIDP-a, koji nisu imali zabilježenih dokaza o nedavnom pogoršanju simptoma CIDP-a, ušli su u uvodno razdoblje bez liječenja, a bolesnici s jasnim dokazima klinički značajnog pogoršanja simptoma ušli su u fazu A ispitivanja. Oni koji nisu primali liječenje protiv CIDP-a, a koji su imali nedavno zabilježeni dokaz pogoršanja CIDP-a, preskočili su uvodno razdoblje i ušli odmah u fazu A.

Ukupno 322 bolesnika bilo je uključeno u fazu A. Bolesnici su primali do 12 supkutanih injekcija efgartigimoda alfa u dozi od 1000 mg jednom tjedno do pojave dokaza kliničkog poboljšanja na dva uzastopna posjeta u okviru ispitivanja. Potom su bolesnici s potvrđenim dokazima kliničkog poboljšanja ušli u fazu B ispitivanja te su randomizirani na primanje jednom tjedno efgartigimoda alfa primijenjenog supkutanom injekcijom (111 bolesnika) ili placeba (110 bolesnika). Dokaz kliničkog poboljšanja definiran je kao kliničko poboljšanje na prilagođenoj ljestvici aINCAT

(engl. Inflammatory Neuropathy. Cause and Treatment) ili poboljšanje na ljestvici I-RODS (engl. Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale) / jakosti stiska šake u bolesnika koji su imali pogoršanje simptoma na tim ljestvicama isključivo prije ulaska u fazu A.

Medijan dobi bolesnika u fazi A bio je 54 godine (raspon: od 20 do 82 godine), medijan vremena proteklog od dijagnoze CIDP-a bio je 2,8 godina, a medijan rezultata na ljestvici INCAT bio je 4,0. Šezdeset pet posto sudionika bili su muškarci i 66 % bijelci. U fazi B, medijan dobi bolesnika bio je 55 godina (raspon: od 20 do 82 godine), medijan vremena proteklog od dijagnoze CIDP-a bio je

2,2 godine, a medijan rezultata na ljestvici INCAT bio je 3,0. Šezdeset četiri posto bolesnika bili su muškarci i 65 % bijelci. Karakteristike na početku ispitivanja u fazi B bile su slične između skupina liječenja.

U fazi A je primarna mjera ishoda bila postotak ispitanika s odgovorom koji su definirani kao bolesnici u kojih je postignut potvrđeni dokaz kliničkog poboljšanja. Primarna mjera ishoda ostvarena je u 66,5 % bolesnika, dodatne pojedinosti prikazane su u Tablici 6.

Sekundarna mjera ishoda u fazi A bila je vrijeme do prvog potvrđenog dokaza kliničkog poboljšanja. Kriteriji za dokaz kliničkog poboljšanja najranije su se uspjeli ispuniti u 4. tjednu. Do tog je trenutka u do 40 % bolesnika postignut dokaz kliničkog poboljšanja. Na temelju dodatne unaprijed određene analize, u 25 % bolesnika zabilježeno je klinički relevantno poboljšanje nakon 9 dana prema barem jednom od tri parametra (aINCAT, I-RODS ili jakost stiska šake).

U svim skupinama s prethodnim liječenjem protiv CIDP-a postignut je potvrđen dokaz kliničkog poboljšanja u većine bolesnika.

Tablica 6. Dokaz kliničkog poboljšanja u bolesnika s CIDP-om u fazi A ispitivanja ARGX-113-1802

n = broj bolesnika za koje je prijavljeno opažanje; N = broj bolesnika u skupu za analizu

U fazi B, primarna je mjera ishoda bila definirana kao vrijeme do pojave prvog dokaza kliničkog pogoršanja (povećanje od jednog boda na ljestvici aINCAT u usporedbi s početnom vrijednosti u fazi B, koje je potvrđeno pri sljedećem posjetu nakon prvog povećanja od jednog boda na ljestvici aINCAT, ili povećanje ≥ dva boda na ljestvici aINCAT u usporedbi s početnom vrijednosti u fazi B). U bolesnika koji su primali efgartigimod alfa supkutanom injekcijom prošlo je značajno više vremena do pojave relapsa (tj. kliničkog pogoršanja) nego u bolesnika koji su primali placebo, kako je vidljivo iz omjera hazarda koji iznosi 0,394 [95 % CI (0,253; 0,614)]. U 31/111 (27,9 %) bolesnika koji su primali efgartigimod alfa supkutanom injekcijom tijekom faze B ispitivanja došlo je do relapsa u usporedbi s 59/110 (53,6 %) bolesnika koji su primali placebo. Rezultati su prikazani u Tablici 7 i na Slici 2.

Tablica 7. Prvi dokaz kliničkog pogoršanja u bolesnika s CIDP-om u fazi B ispitivanja ARGX-113-1802

NI = nije izračunato; N = broj bolesnika u skupu za analizu; aINCAT = prilagođena ljestvica aINCAT (engl.

Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment)

EFG SC placebo

1,00

supkutana primjena EFG u odnosu na placebo Omjer hazarda 0,39 (95 % Cl 0,25 – 0,61);

p = < 0,0001

0,75

0,50

0,25

0,00

Vrijeme (u tjednima)

Broj sudionika izloženih riziku

EFG SC

Placebo

Vjerojatnost izostanka pogoršanja prema prilagođenoj ljestvici INCAT

Slika 2. Vrijeme do prvog pogoršanja prema ljestvici aINCAT (Kaplan-Meierova krivulja) u bolesnika s CIDP-om u fazi B ispitivanja ARGX-113-1802

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vyvgart u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju miastenije gravis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vyvgart u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju CIDP-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Na temelju analize farmakokinetičkih podataka populacije procijenjena bioraspoloživost 1000 mg efgartigimoda alfa primjenjenog supkutanim putem iznosi 77 %.

Prosječna srednja vrijednost Ctrough koncentracije nakon 4 primjene jedanput tjedno s 1000 mg efgartigimoda alfa primjenjenog supkutanim putem i 10 mg/kg efgartigimoda alfa primjenjenog intravenski iznosila je 22,0 µg/ml (37 % CV) odnosno 14,9 µg/ml (43 % CV). Vrijednosti AUC0-168h efgartigimoda alfa nakon primjene jednog ciklusa liječenja s 1000 mg supkutano i 10 mg/kg intravenski bile su usporedive.

U bolesnika koji su neprekidno primali 1000 mg efgartigimoda alfa supkutanom injekcijom jednom tjedno, srednja vrijednost Ctrough koncentracije bila je u rasponu od 14,9 do 20,1 µg/ml.

Distribucija

Na temelju analize farmakokinetičkih podataka populacije u zdravih ispitanika i bolesnika volumen distribucije iznosi 18 l.

Biotransformacija

Očekuje se da se efgartigimod alfa razgradi proteolitičkim enzimima u male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Terminalni poluvijek je 80 do 120 sati (3 do 5 dana). Na temelju analize farmakokinetičkih podataka populacije klirens iznosi 0,128 l/h. Molekularna težina efgartigimoda alfa iznosi približno 54 kDa, što je na granici molekula koje se bubrežno filtriraju.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetički profil efgartigimoda alfa linearan je, neovisno o dozi ili vremenu, uz minimalnu akumulaciju.

Posebne populacije

Dob, spol, rasa i tjelesna težina

Na farmakokinetiku efgartigimoda alfa nisu utjecale dob (19 – 84 godine), spol, rasa i tjelesna težina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja farmakokinetike u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Učinak procijenjene brzine glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] markera bubrežne funkcije kao kovarijate u analizi populacijske farmakokinetike pokazao je povećanje izloženosti (11 % do 21 %) u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega

(eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m²). Ne preporučuje se posebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema dovoljno podataka o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije bubrega

(eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m²) i teškog oštećenja funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetičke parametre efgartigimoda alfa.

Oštećenje funkcije jetre

Nije provedeno posebno ispitivanje farmakokinetike u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Učinak markera jetrene funkcije kao kovarijata u analizi populacijske farmakokinetike nije pokazao

nikakav utjecaj na farmakokinetiku efgartigimoda alfa.

Ljudska rekombinantna hijaluronidaza (rHuPH20) L-histidin

L-histidinklorid hidrat L-metionin

Polisorbat 20 (E432) Natrijev klorid Saharoza

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

18 mjeseci

Ako je potrebno, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) do 3 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, neotvorene bočice mogu se vratiti u hladnjak. Ako se čuvaju izvan hladnjaka i zatim vrate u hladnjak, ukupno vrijeme izvan hladnjaka ne smije premašiti 3 dana.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda pripreme štrcaljke isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek je potrebno odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja za vrijeme primjene odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

5,6 ml otopine u staklenoj bočici tipa I od 6 ml s gumenim čepom, aluminijskim prstenom i

polipropilenskim flip-off zatvaračem. Veličina pakiranja je 1 bočica.

i druga rukovanja lijekom

Vyvgart se isporučuje kao otopina spremna za uporabu u bočici za jednokratnu uporabu. Lijek nije potrebno razrjeđivati.

Vizualno provjerite je li sadržaj bočice žućkasta, bistra do opalescentna otopina, bez krutih čestica. Ako se uoče vidljive čestice, bočica se ne smije koristiti.

Nakon vađenja bočice iz hladnjaka, pričekajte najmanje 15 minuta prije ubrizgavanja kako bi otopina dosegla sobnu temperaturu (vidjeti dio 6.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.