Rhapsido 25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rhapsido 25 mg
Rhapsido je indiciran za liječenje kronične spontane urtikarije (KSU) u odraslih bolesnika s neadekvatnim odgovorom na liječenje H1 antihistaminikom.
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju kronične spontane
urtikarije. Doziranje
Preporučena doza remibrutiniba je 25 mg dvaput na dan peroralno, jedanput ujutro i jedanput uvečer.
Ako bolesnik propusti jednu ili više doza remibrutiniba, potrebno ga/ju je uputiti da uzme sljedeću dozu u planirano vrijeme prema uobičajenom rasporedu uzimanja. Ne smiju se uzimati dodatne doze remibrutiniba da bi se nadoknadila propuštena doza ili doze.
Preporučuje se da liječnik koji propisuje lijek periodično ponovno procjenjuje potrebu za nastavkom liječenja. Treba razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji nisu pokazali nikakav odgovor nakon 24 tjedna liječenja KSU-a.
Prekid primjene
Preporučuje se prekid primjene remibrutiniba 3 do 7 dana prije kirurškog zahvata i 3 do 7 dana nakon
kirurškog zahvata ovisno o vrsti zahvata i riziku od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna nikakva posebna prilagodba doze za starije bolesnike (u dobi od ≥65 godina) (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni remibrutiniba u bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Remibrutinib se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Rhapsido se ne smije koristiti u dojenčadi i djece mlađe od 6 godina zbog nepoznatog potencijalnog utjecaja na sazrijevanje humoralnog imuniteta (npr. stvaranje zaštitnih imunoglobulina i memorijskih B stanica).
Sigurnost i djelotvornost remibrutiniba u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Remibrutinib se može uzimati s hranom ili bez hrane. Bolesnike je potrebno uputiti da tabletu progutaju cijelu s vodom. Tablete se ne smiju lomiti, drobiti ili žvakati da se osigura pravilna isporuka cijele doze.
Rizik od krvarenja
U bolesnika liječenih remibrutinibom zabilježeni su blagi do umjereni događaji mukokutanog krvarenja. Najčešće prijavljeni događaji bili su povezani s nastankom modrica, poput petehija i kontuzija (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici koji istodobno primaju antitrombotske lijekove i remibrutinib mogu imati povećan rizik od krvarenja. Moraju se uzeti u obzir rizici i koristi istodobne primjene antitrombotskih lijekova s remibrutinibom (vidjeti dio 4.5).
Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na značajno krvarenje. Ako se posumnja na značajno krvarenje, liječenje remibrutinibom treba prekinuti. Nakon povlačenja simptoma, liječenje se može ponovno započeti ako se očekuje da će korist nadmašiti rizik.
Preporučuje se prekid primjene remibrutiniba 3 do 7 dana prije kirurškog zahvata i 3 do 7 dana nakon
kirurškog zahvata ovisno o vrsti zahvata i riziku od krvarenja (vidjeti dio 4.2). Cijepljenje
Sigurnost primjene remibrutiniba sa živim ili živim atenuiranim cjepivima nije ispitivana. Stoga se cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima ne preporučuje tijekom liječenja remibrutinibom (vidjeti dio 4.5).
Sigurnost primjene remibrutiniba s neživim cjepivima je ispitivana te se stoga neživa cjepiva smiju primjenjivati tijekom liječenja remibrutinibom. Da bi se optimizirao imunosni odgovor na neživa cjepiva, treba se razmotriti prekid liječenja remibrutinibom (od 1 tjedna prije planiranog cijepljenja do 2 tjedna nakon cijepljenja) (vidjeti dio 4.5).
Interakcije
Remibrutinib je supstrat enzima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 ili moduliraju njegovu aktivnost (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A4 povećava izloženost remibrutinibu i posljedično može povećati rizik od nuspojava remibrutiniba. Istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s umjerenim ili snažnim induktorima CYP3A4 smanjuje izloženost remibrutinibu i posljedično može smanjiti njegovu djelotvornost. Istodobnu primjenu s umjerenim ili snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se češće praćenje bolesnika zbog mogućih nuspojava kada se remibrutinib primjenjuje zajedno sa supstratima P-glikoproteina (P-gp) i supstratima proteina rezistencije na rak dojke (BCRP) s uskim terapijskim indeksom (vidjeti dio 4.5).
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine
natrija.
Remibrutinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije remibrutiniba u krvi
CYP3A4 inhibitori
Mora se izbjegavati istodobna primjena remibrutiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Istodobna primjena ritonavira, snažnog CYP3A4/P-gp inhibitora, dovela je do 4,3 puta većeg AUC-a i 3,3 puta većeg Cmax remibrutiniba.
Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije reimbrutiniba u krvi
CYP3A4 induktori
Mora se izbjegavati istodobna primjena remibrutiniba sa snažnim ili umjerenim CYP3A4 induktorima. Istodobna primjena karbamazepina (snažnog do umjerenog CYP3A4 induktora) smanjila je izloženost remibrutinibu u krvi za 74% (Cmax) odnosno 78% (AUC).
Djelatne tvari čije koncentracije u plazmi remibrutinib može promijeniti
Supstrati/inhibitori transportnih proteina
Preporučuje se češće praćenje bolesnika zbog mogućih nuspojava kada se remibrutinib primjenjuje uz P-gp i BCRP supstrate s uskim terapijskim indeksom, osobito kada i minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do nuspojava. Istodobna primjena digoksina (P-gp supstrat s uskim terapijskim indeksom) i remibrutiniba dovela je do 1,4 puta većeg AUC-a i 2,1 puta većeg Cmax digoksina. Istodobna primjena rosuvastatina (BCRP supstrata bez uskog terapijskog indeksa) i remibrutiniba dovela je do 1,7 puta većeg AUC-a i 1,6 puta većeg Cmax rosuvastatina.
U ispitivanju interakcija lijeka učinak primjene remibrutiniba (100 mg dvaput na dan) na farmakokinetiku midazolama (osjetljivog CYP3A4 supstrata) dovela je do porasta AUC‑a midazolama za 43% i porasta Cmax za 27%. Učinak kliničke doze remibrutiniba (25 mg dvaput na dan) nije ispitivan i može biti drugačiji. Remibrutinib se ne smije primjenjivati istodobno s CYP3A4 supstratima koji imaju uzak terapijski indeks (npr. ciklosporin, takrolimus, digoksin, varfarin, karbamazepin).
Oralni kontraceptivi
Ne očekuje se da bi istodobna primjena remibrutiniba negativno utjecala na djelotvornost oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel (supstrate CYP3A4) jer se njihova izloženost nije smanjila u prisutnosti remibrutiniba 100 mg dvaput na dan (1,28 odnosno 1,36 puta veći Cmax i 1,16 odnosno 1,39 veći AUC).
Učinak remibrutiniba na imunosni odgovor na cjepiva
Nema dostupnih podataka o učincima živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika koji primaju
remibrutinib pa se ta cjepiva ne smiju primjenjivati istodobno s remibrutinibom (vidjeti dio 4.4).
Na temelju ispitivanja imunosnog odgovora na cijepljenje u zdravih dobrovoljaca, neživa cjepiva smiju se primjenjivati tijekom liječenja remibrutinibom. Da bi se optimizirao imunosni odgovor na neživa cjepiva, treba se razmotriti prekid liječenja remibrutinibom (od 1 tjedan prije planiranog cijepljenja do 2 tjedna nakon cijepljenja).
Ispitivanje imunosnog odgovora na cijepljenje
U placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, uz primjenu remibrutiniba 100 mg dvaput na dan, imunosni odgovor na neživa cjepiva nije bio značajno narušen kada je remibrutinib bio prekinut 1 tjedan prije do 2 tjedna nakon cijepljenja. Međutim, istodobna primjena remibrutiniba bila je povezana sa 60%-tnim smanjenjem broja osoba koji su imali odgovor neovisan o T stanicama na polisaharidno PPV23 cjepivo, s 21%-tnim smanjenjem IgG odgovora na cjepivo s hemocijaninom iz morskih puževa (engl. keyhole limpet haemocyanin) (KLH) (neoantigen ovisan o
T stanicama), usporedivim stopama odgovora (smanjenje od 1 do 14%) za 3 od 4 antigena u cjepivu protiv gripe (ovisno o T stanicama) te smanjenjem od 27% za 1 od 4 antigena cjepiva protiv gripe.
Učinak remibrutiniba na antitrombotske lijekove
Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni remibrutiniba i antikoagulansa. Moraju se razmotriti rizici i koristi istodobne primjene antitrombotskih lijekova i remibrutiniba (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi
Spolno aktivne žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (metode kontracepcije sa stopom trudnoća manjom od 1%) tijekom liječenja remibrutinibom i još najmanje 1 tjedan nakon posljednje doze. Žene reproduktivne dobi mora se upozoriti da su ispitivanja na životinjama pokazala kako je remibrutinib štetan za fetus u razvoju (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Podaci o primjeni remibrutiniba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Rhapsido tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se remibrutinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja remibrutinibom i još 1 tjedan nakon posljednje doze.
Plodnost
Nema podataka o učinku remibrutiniba na plodnost u ljudi. Nisu opaženi nikakvi štetni učinci na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
Rhapsido ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije gornjih dišnih puteva (14,7%), kao što su nazofaringitis
(6,6%) i gripa (2,5%). Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene sukladno klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Uz to, odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu definirane su kako slijedi: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave*
| Organski sustav | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Infekcije gornjih dišnih puteva1 | Vrlo često |
| Herpes virusne infekcije2 | Često | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Često |
| Krvožilni poremećaji | Stvaranje modrica | Često |
| Petehije | Često | |
| Kontuzija3 | Često | |
| Ekhimoza | Često | |
| Purpura | Manje često | |
| Krvarenje | Često | |
| Hematurija | Često | |
| Epistaksa | Manje često | |
| Konjunktivalno krvarenje | Manje često | |
| Gingivalno krvarenje | Manje često | |
| Poremećaji probavnogsustava | Mučnina | Često |
| Bol u abdomenu | Često | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Bol u leđima | Često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Pireksija | Često |
| * 24-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja faze III kod KSU-a1 Infekcije gornjih dišnih puteva uključuje preporučene pojmove: infekcije gornjih dišnih puteva, akutni sinusitis, kronični sinusitis, H1N1 influenca, influenca, laringitis, nasofaringitis, faringitis, streptokokni faringitis, faringotonzilitis, rinitis, sinusitis, tonzillitis, bakterijski tonzillitis, bakterijske infekcije gornjih dišnih puteva, virusne infekcije gornjih dišnih puteva2 Herpes virusne infekcije uključuju preporučene pojmove: herpes simpleks, herpes zoster, oralni herpes3 Kontuzija uključuje preporučene pojmove: kontuzija, povećana sklonost modricama, hematom | ||
Sigurnosni profil remibrutiniba u bolesnika liječenih do 52 tjedna u ispitivanjima REMIX-1 i REMIX-2 ostao je u skladu s nuspojavama prijavljenim u Tablici 1.
Opis odabranih nuspojava
Događaji mukokutanog krvarenja
Tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog, dvostruko slijepog razdoblja liječenja objedinjeni podaci (REMIX-1 i REMIX-2 ispitivanja faze III), događaji mukokutanog krvarenja (navedeni u Tablici 1 pod „Krvožilni poremećaji”) pojavili su se u 7,8% bolesnika liječenih remibrutinibom. Najčešće prijavljeni događaji bili su povezani s nastankom modrica: petehije (3,8%) i kontuzije (2,3%).
Sveukupno je kod bolesnika liječenih remibrutinibom 92,0% tih događaja bilo blagog, a 8,0% umjerenog intenziteta. Medijan vremena do nastupa bio je 25 dana, a medijan trajanja 22 dana. Svi su se slučajevi spontano povukli bez potrebe za dodatnim liječenjem. Nije uočena povezanost između događaja mukokutanog krvarenja i niskog broja trombocita. Istodobna primjena remibrutiniba s antikoagulansima nije bila dopuštena u kliničkim ispitivanjima, ali je bila dopuštena istodobna primjena s antitrombocitnim lijekovima (acetilsalicilatnom kiselinom (≤100 mg/dan) ili klopidogrelom (≤75 mg/dan)) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
U bolesnika liječenih remibrutinibom, 0,5% je imalo događaje mukokutanog krvarenja koji su doveli do ukidanja remibrutiniba, a 1,0% je doveo do privremenog prekida primjene remibrutiniba (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu uočeni nikakvi dokazi štetnih događaja koji ograničavaju dozu uz remibrutinib u dozama do
600 mg na dan u kliničkim ispitivanjima faze I. Znakovi i simptomi predoziranja remibrutinibom nisu
utvrđeni, a ne postoji ni specifična terapija za predoziranje remibrutinibom.
U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno liječiti simptomatski, a prema potrebi treba uvesti i
suportivne mjere.
Farmakološka svojstva - Rhapsido 25 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA60 Mehanizam djelovanja
Remibrutinib je selektivni inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK) koji stvara kovalentnu vezu s cisteinskim ostatkom na aktivnom mjestu enzima BTK, što dovodi do neprekidne inaktivacije BTK-a. Terapijski učinak remibrutiniba kod KSU-a postiže se inhibicijom degranulacije mastocita i bazofila, uključujući oslobađanje histamina i drugih proupalnih medijatora, posredovanih patogenim IgE ili IgG protutijelima usmjerenim protiv FcεR1 ili IgE.
Farmakodinamički učinci
Srčana elektrofiziologija
Učinci remibrutiniba na produljenje QTc intervala predviđeni su analizom odnosa koncentracije i QTc vrijednosti. Gornja granica 90%-tnog intervala pouzdanosti za predviđenu srednju vrijednost promjene QTcF intervala bila je ispod 10 ms pri očekivanoj maksimalnoj koncentraciji (Cmax) pri supraterapijskim izloženostima. Stoga se ne očekuje klinički značajno produljenje QTcF intervala pri terapijskim dozama remibrutiniba.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost remibrutiniba ocijenjene su u dva identična multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III (REMIX-1 i REMIX-2) u odraslih bolesnika s neadekvatno kontroliranim KSU-om usprkos liječenju H1 antihistaminicima druge generacije.
U ispitivanjima REMIX-1 i REMIX-2 bolesnicima je randomizacijom u omjeru 2:1 dodijeljen ili remibrutinib 25 mg ili placebo, dvaput na dan peroralno tijekom 24-tjednog razdoblja dvostruko slijepog liječenja, što se zatim nastavilo u 28-tjednom razdoblju otvorenog liječenja tijekom kojeg su svi bolesnici primali remibrutinib 25 mg dvaput na dan.
U REMIX-1 i REMIX-2 bilo je uključeno ukupno 925 odraslih bolesnika s dijagnozom KSU-a koji je bio neadekvatno kontroliran usprkos liječenju standardnim dozama H1 antihistaminika druge generacije, definirano prisutnošću svrbeža i urtikarija tijekom ≥6 uzastopnih tjedana. Svi su bolesnici morali imati rezultat tjedne ocjene aktivnosti urtikarija (engl. urticaria activity score (7-day), UAS7)
≥16 (raspon 0 do 42), rezultat tjedne ocjene težine svrbeža (engl. itch severity score (7-day), ISS7) ≥6 (raspon 0 do 21) i rezultat tjedne ocjene težine urtikarija (engl. hives severity score (7-day), HSS7) ≥6 (raspon 0 do 21) tijekom 7 dana prije randomizacije. Uz to što su svi bolesnici primali stabilnu dozu antihistaminika H1 druge generacije (osnovna terapija), bolesnicima je bilo dopušteno uzimati i drugi H1 antihistaminik druge generacije po principu „uzimanja po potrebi” (terapija za hitno ublažavanje simptoma, engl. rescue therapy) u dozama do četiri puta većim od standardne. Bolesnici su bili isključeni iz ovih ispitivanja ako su imali dokaz o klinički značajnoj kardiovaskularnoj bolesti, značajan rizik od krvarenja, poremećaje koagulacije, aktualnu, kroničnu ili rekurentnu infekciju, kroničnu ili akutnu bolest jetre s dokazima postojećeg hepatitisa C ili B, anamnezu bubrežne bolesti, anamnezu gastrointestinalnog krvarenja ili anamnezu zloćudne bolesti u proteklih 5 godina.
Demografska i početna obilježja bila su općenito dobro uravnotežena u svim skupinama. U ispitivanjima REMIX-1 odnosno REMIX-2, medijan dobi bio je 45 godina (raspon: 18-79 godina) odnosno 41 godinu (raspon: 18-81 godina), pri čemu je 9,6% odnosno 7,7% imalo >65 godina, a 68,3% odnosno 65,3% bolesnika bile su žene. Bolesnici su imali srednji UAS7 30,28 odnosno 29,99, srednji ISS7 14,59 odnosno 14,15 i srednji HSS7 15,69 odnosno 15,84. Na početku je 63,4% odnosno 59,1% bolesnika imalo tešku bolest (UAS7 ≥28), a 35,1% odnosno 38,7% imalo je umjerenu bolest (UAS7 >16 odnosno <28). 51,7% bolesnika u ispitivanju REMIX-1 i 46,6% u REMIX-2 imalo je prethodni angioedem u anamnezi. 68,1% bolesnika u ispitivanju REMIX-1 i 69,2% u REMIX-2 nije prethodno primalo anti-IgE biološki lijek. Najčešće prethodno korišten anti-IgE biološki lijek bio je omalizumab (19,5% u REMIX-1 i 19,0% u REMIX-2).
Zabilježeno srednje trajanje KSU-a kod uključenja u ispitivanje u svim terapijskim skupinama bilo je 6,6 godina u ispitivanju REMIX-1 i 5,2 u REMIX-2, a 39,4% bolesnika u prvom ispitivanju i 29,5% u drugom imalo je KSU dulje od 5 godina.
Primarna mjera ishoda za pivotalna ispitivanja bila je:
-
apsolutna promjena rezultata UAS7 nakon 12 tjedana u odnosu na početnu vrijednost.
Sekundarne mjere ishoda za pivotalna ispitivanja bile su:
-
apsolutna promjena rezultata ISS7 i HSS7 nakon 12 tjedana u odnosu na početne vrijednosti
-
udio bolesnika koji su postigli dobru kontrolu bolesti (UAS7 ≤6) nakon 2 i 12 tjedana
-
udio bolesnika koji su postigli stanje u potpunosti bez svrbeža i urtikarija (UAS7 = 0) nakon 12 tjedana
-
udio bolesnika koji su postigli rezultat dermatološkog indeksa kvalitete života (engl.
Dermatology Life Quality Indeks, DLQI) = 0-1 (da/ne) nakon 12 tjedana
-
broj tjedana s održanom kontrolom aktivnosti bolesti (UAS7 ≤6) do 12. tjedna
-
broj tjedana bez angioedema (rezultat tjedne ocjene aktivnosti angioedema [engl. weekly angioedema activity score, AAS7] = 0) do 12. tjedna.
Klinički odgovor
I u REMIX-1 i u REMIX-2 ostvarene su primarna i sve sekundarne mjere ishoda te su pokazale statistički značajno i klinički relevantna poboljšanja simptoma svrbeža i urtikarija u bolesnika liječenih remibrutinibom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Rezultati su prikazani u Tablici 2 i Slici 1.
Tablica 2 Rezultati djelotvornosti u ispitivanjima REMIX-1 i REMIX-2 nakon 12 tjedana a,b
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Remibrutinib (N=309) | Placebo (N=153) | Remibrutinib (N=297) | Placebo (N=153) | |
| Promjena rezultata UAS7 nakon 12 tjedana u odnosu na početnu vrijednost | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) promjene | -20,02 (0,716) | -13,79 (0,980) | -19,41 (0,702) | -11,73 (0,948) |
| Razlika u LS srednjoj vrijednosti (SE) promjene u odnosu na placebo | -6,22 (1,136) | -7,68 (1,136) | ||
| 95% CI za razliku | -8,45, -4,00 | -9,91, -5,46 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Promjena rezultata ISS7 nakon 12 tjedana u odnosu na početnu vrijednost | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) promjene | -9,52 (0,343) | -6,89 (0,470) | -8,95 (0,335) | -5,72 (0,454) |
| Razlika u LS srednjoj vrijednosti (SE) promjene uodnosu na placebo | -2,63 (0,544) | -3,23 (0,545) | ||
| 95% CI za razliku | -3,70, -1,56 | -4,29, -2,16 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Promjena rezultata HSS7 nakon 12 tjedana u odnosu na početnu vrijednost | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) promjene | -10,47 (0,401) | -6,86 (0,548) | -10,47 (0,394) | -6,00 (0,531) |
| Razlika u LS srednjoj vrijednosti (SE) promjene uodnosu na placebo | -3,61 (0,635) | -4,47 (0,634) | ||
| 95% CI za razliku | -4,85; -2,36 | -5,71; -3,23 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Udio bolesnika koji imaju UAS7 ≤6 nakon 2 tjedna | ||||
| n (%) | 104 (33,7) | 5 (3,3) | 89 (30,0) | 9 (5,9) |
| Razlika u odnosu na placebo | 30,20 | 24,55 | ||
| (95% CI) | 24,30; 36,10 | 18,31; 30,80 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Udio bolesnika koji imaju UAS7 ≤6 nakon 12 tjedana | ||||
| n (%) | 154 (49,8) | 38 (24,8) | 139 (46,8) | 30 (19,6) |
| Razlika u odnosu na placebo | 25,44 | 27,61 | ||
| (95% CI) | 16,48; 34,39 | 19,14; 36,08 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Udio bolesnika koji imaju UAS7 = 0 nakon 12 tjedana | ||||
| n (%) | 96 (31,1) | 16 (10,5) | 83 (27,9) | 10 (6,5) |
| Razlika u odnosu na placebo | 20,55 | 21,60 | ||
| (95% CI) | 13,35; 27,75 | 15,10; 28,10 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Udio bolesnika koji imaju odgovor DLQI = 0-1 nakon 12 tjedana | ||||
| n (%) | 120 (39,0) | 34 (22,2) | 106 (35,7) | 28 (18,3) |
| Razlika u odnosu na placebo | 17,65 | 18,21 | ||
| (95% CI) | 9,14; 26,16 | 9,96; 26,45 | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| Kumulativni broj tjedana s UAS7 ≤6 između početka i 12. tjedna | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) | 5,17 (0,414) | 1,92 (0,241) | 4,50 (0,464) | 1,38 (0,216) |
| Omjer stopa | 2,69 | 3,26 | ||
| (95% CI) | (2,01; 3,61) | (2,26; 4,71) | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Remibrutinib (N=309) | Placebo (N=153) | Remibrutinib (N=297) | Placebo (N=153) | |
| Kumulativni broj tjedana s AAS7 = 0 između početka i 12. tjedna | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) | 8,43 (0,274) | 6,72 (0,330) | 8,81 (0,308) | 6,68 (0,343) |
| Omjer stopa | 1,25 | 1,32 | ||
| (95% CI) | (1,12; 1,41) | (1,17; 1,49) | ||
| p-vrijednost | <0,001 | <0,001 | ||
| LS (engl. least squares) srednja vrijednost: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata, SE (engl.standard error): standardna pogreška, CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti, p-vrijednost: jednostrana p-vrijednost, UAS7: tjedna ocjena aktivnosti urtikarija, ISS7: tjedna ocjena težine svrbeža, HSS7: tjedna ocjena težine urtikarija, DLQI: dermatološki indeks kvalitete života, AAS7: tjedna ocjena aktivnosti angioedema.a Sve mjere ishoda s nominalnim jednostranim p<0,001b Jedna mjera ishoda od 2. tjedna (sve druge mjere ishoda su od 12. tjedna) | ||||
Slika 1 Srednja vrijednost promjene rezultata UAS7 od početne vrijednosti do 12. tjedna u REMIX-1 i REMIX-2 (promatrani podaci)
Promjena UAS7 od početne vrijednsti (srednja vrijednost sa stupcem sa standardnom pogreškom)
Promjena UAS7 od početne vrijednosti (srednja vrijednost sa stupcem sa standardnom pogreškom)
REMIX-1
Tjedni nakon početka
Remibrutinib 25 mg b.i.d. (N=309) Placebo (N=153)
b.i.d. = dvaput na dan
REMIX-2
Tjedni nakon početka
Remibrutinib 25 mg b.i.d. (N=297) Placebo (N=153)
Analize podskupina pokazale su postojanu terapijsku korist uz remibrutinib u odnosu na placebo u svim podskupinama uključujući prethodnu izloženost anti-IgE biološkim lijekovima i ukupnu razinu IgE.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rhapsido u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s KSU-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Remibrutinib se brzo apsorbira i dostiže Cmax u krvi otprilike 1 sat nakon doze za sve ispitivane doze (0,5 mg do 600 mg). Apsorpcija se smatra gotovo potpunom (86,9%). Apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 33,8%.
Učinak hrane
AUC remibrutiniba povećao se za 33%, dok je Cmax smanjen za 5% nakon primjene remibrutiniba uz obrok s visokim udjelom masti u usporedbi s primjenom natašte. Remibrutinib se može uzimati s hranom ili bez hrane (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Remibrutinib se lako distribuira u krvne stanice, s omjerom krv-plazma od 0,813. Vezanje za plazmatske proteine iznosi 95,4% i nije ovisno o koncentraciji. Na temelju objedinjenih podataka iz populacijske farmakokinetičke (PopPK) analize, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 58 litara (središnji odjeljak) odnosno 1180 litara (periferni odjeljak).
Biotransformacija
Remibrutinib se uglavnom metabolizira putem CYP3A4, što dovodi do nastanka 18 neaktivnih metabolita, svih u niskim koncentracijama u cirkulaciji. Remibrutinib je bio najzastupljenija tvar u krvi (16,7%).
In vitro ispitivanja
U in vitro uvjetima CYP metabolizam se zasniva uglavnom na CYP3A4. Podaci iz in vitro ispitivanja pokazali su da je remibrutinib supstrat P-gp transportera.
Eliminacija
Remibrutinib ima srednju vrijednost poluvremena eliminacije između 1 i 2 sata u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost prividnog peroralnog klirensa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss/F), utvrđena PopPK analizom, iznosi 160 litara/h. Nakon intravenske primjene 100 mg
[14C]-remibrutiniba, izlučivanje radioaktivnosti (remibrutiniba i metabolita) iznosilo je približno 72,9% primijenjene doze u stolici i 27,1% u urinu. Bubrežno izlučivanje nepromijenjenog remibrutiniba nakon peroralne primjene bilo je ispod 1% doze.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika remibrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže otprilike je linearna u ukupnom rasponu
dnevne doze od 10 do 200 mg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Klinički farmakokinetički i farmakodinamički (PK/PD) podaci procijenili su da se okupiranost BTK‑a u krvi održava na razini ≥96% tijekom cijelog dana uz primjenu remibrutiniba u dozi od 25 mg dvaput na dan.
Posebne populacije
PopPK analiza pokazala je da dob (18 do 80 godina), spol (63,5% žena i 36,5% muškaraca), rasa/etnička pripadnost (59,3% neazijata, 8,8% Kineza iz kopnene Kine, 12,2% Japanaca i 19,7% ostalih Azijata) te tjelesna masa (39 do 162 kg; srednja vrijednost 74,8 kg) nemaju klinički relevantan učinak na farmakokinetiku remibrutiniba.
Oštećenje bubrežne funkcije
Učinci oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku remibrutiniba nisu procijenjeni u posebnom kliničkom ispitivanju. U PopPK analizi nije uočena klinički relevantna povezanost između testova bubrežne funkcije i farmakokinetike remibrutiniba. U toj je PopPK analizi 19,3% ispitanika imalo blago, 2,2% umjereno, a 0,1% teško oštećenje bubrežne funkcije.
Oštećenje jetrene funkcije
Cmax odnosno AUC remibrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se 1,85 odnosno 2,15 puta kod ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A), 1,65 odnosno 2,07 puta kod ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) te 1,99 odnosno 3,12 puta kod ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom, nakon oralne doze od 25 mg remibrutiniba dvaput na dan. Vezanje remibrutiniba za proteine nije se promijenilo kod ispitanika s oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s remibrutinibom u bolesnika mlađih od 18 godina.
Farmaceutski podaci - Rhapsido 25 mg
Jezgra tablete
manitol
mikrokristalična celuloza
kopovidon
umrežena karmelozanatrij natrijev stearilfumarat natrijev laurilsulfat
Ovojnica tablete
Poli(vinilni alkohol) makrogol 4000
talk
titanijev dioksid (E171)
žuti željezov oksid (E172) crveni željezov oksid (E172)
Rhapsido dolazi u PA/alu/PVC/alu (poliamid/aluminj/poli(vinilklorid)/aluminij) blisterima sa aluminijskom pokrovnom folijom i dostupan je u pakiranjima koja sadrže 30, 60 ili 180 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.