Imunosupresija pri transplantaciji solidnih organa:

• prevencija odbacivanja presatka nakon transplantacije bubrega

• terapija pri odbacivanju presatka nakon transplantacije bubrega, u slučaju rezistencije na steroide

• prevencija odbacivanja presatka nakon transplantacije srca.

  Thymoglobuline se uglavnom primjenjuje u kombinaciji s drugim imunosupresivima.

Thymoglobuline se uvijek mora primjenjivati pod strogim medicinskim nadzorom, a njegovu primjenu mora indicirati liječnik s iskustvom u primjeni imunosupresiva.

Doziranje

Doziranje ovisi o indikaciji, režimu primjene i kombinaciji s drugim imunosupresivima.

Sljedeće doze mogu se upotrijebiti kao referentne vrijednosti. Liječenje se može obustaviti bez postupnog smanjivanja doze.

Imunosupresija pri transplantaciji solidnih organa

Odrasli

Prevencija odbacivanja presatka

1 do 1,5 mg/kg/dan tijekom 3 do 9 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 3 do 13,5 mg/kg.

1 do 2,5 mg/kg/dan tijekom 3 do 5 dana nakon transplantacije srca, što odgovara kumulativnoj dozi od 3 do 12,5 mg/kg.

Terapija odbacivanja presatka pri rezistenciji na steroide

1,5 mg/kg/dan tijekom 7 do 14 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 10,5 do 21 mg/kg.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8. i 5.1., ali ne mogu biti preporuka za doziranje. Dostupne informacije ukazuju na to da pedijatrijski bolesnici ne zahtijevaju dozu različitu od one za odrasle bolesnike.

Stariji bolesnici

Preporuke za doziranje u starijih bolesnika iste su kao i u odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

S obzirom na farmakokinetiku i metabolizam nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega.

Pretili bolesnici

Pretilim bolesnicima doziranje je potrebno odrediti prema idealnoj, a ne stvarnoj tjelesnoj masi.

Način primjene

S obzirom na terapijski režim, Thymoglobuline se obično primjenjuje kombiniran s više imunosupresiva.

Prije infuzije kunićjeg imunoglobulina protiv ljudskih timocita preporučuje se primijeniti premedikaciju intravenskim kortikosteroidima i antihistaminicima. Antipiretici (npr. paracetamol) također mogu povećati podnošljivost početne infuzije.

Kunićji imunoglobulin protiv ljudskih timocita injicira se nakon razrjeđivanja u izotoničnoj otopini 0,9%- tnog natrijevog klorida ili 5%-tne glukoze. Nakon rekonstituiranja pregledajte otopinu i provjerite sadrži li krute čestice. Kako biste izbjegli nenamjernu primjenu krutih čestica nakon rekonstitucije, preporučuje se primjena lijeka Thymoglobuline s pomoću 0.22 μm in-line filtra.

Polako ubrizgati u visokoprotočnu venu. Prilagoditi brzinu infuzije tako da ukupno trajanje infuzije ne bude kraće od 6 sati. Vidjeti dijelove 4.4. i 4.8. koji sadrže savjete o postupanju u slučaju bilo kakvih nuspojava vezanih uz infuziju.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• aktivne akutne ili kronične infekcije koje bi kontraindicirale bilo kakvu dodatnu imunosupresiju.

Thymoglobuline se mora primjenjivati pod strogim medicinskim nadzorom u bolnici i isključivo prema uputama liječnika s iskustvom u liječenju imunosupresivima u transplantiranih bolesnika. Bolesnici se

moraju pažljivo motriti tijekom infuzije. Naročita se pažnja mora obratiti praćenju bolesnika zbog moguće pojave simptoma anafilaktičkog šoka. Pomno praćenje bolesnika mora se nastaviti tijekom infuzije i nakon završetka infuzije, sve do stabilizacije bolesnika.

Preporučuje se, prije primjene Thymoglobulinea, utvrditi je li je bolesnik alergičan na kunićje proteine. Tijekom prvih dana liječenja mora biti na raspolaganju pripravno medicinsko osoblje, oprema i slično da bi se, ukoliko je potrebno, pružilo hitno liječenje.

Upozorenja

Imunološki posredovane reakcije

U rijetkim su slučajevima pri primjeni ovog lijeka prijavljene ozbiljne imunološki posredovane reakcije, anafilaksija ili teški sindrom oslobađanja citokina (engl. CRS - cytokine release syndrome).

Vrlo je rijetko prijavljena fatalna anafilaktična reakcija (vidjeti dio 4.8.). Ako nastupi anafilaktička reakcija, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće hitno liječenje. Oprema za hitnu terapiju

anafilaktičkog šoka mora biti pripravna. Svaka daljnja primjena lijeka Thymoglobuline bolesniku s anamnezom anafilaksije na Thymoglobuline smije se provesti samo nakon ozbiljnog razmatranja.

Teške, akutne reakcije povezane s infuzijom (engl. IARs - infusion - associated reactions) sukladne su sindromu oslobađanja citokina koji se pripisuje oslobađanju citokina od strane aktiviranih monocita i limfocita. U rijetkim slučajevima te prijavljene reakcije povezane su s ozbiljnim kardiorespiratornim događajima i/ili smrću (vidjeti niže pod 'Mjere opreza' i dio 4.8.).

Infekcija

Thymoglobuline se rutinski primjenjuje u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Nakon primjene Thymoglobulinea u kombinaciji s više imunosupresiva prijavljene su infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), reaktivacija infekcije (posebno CMV) i sepsa. U rijetkim slučajevima te su infekcije bile fatalne.

Jetrene bolesti

Thymoglobuline se mora primjenjivati uz poseban oprez u bolesnika s jetrenim bolestima jer može doći do pogoršanja postojećih poremećaja koagulacije. Preporučuje se pažljivo praćenje razine trombocita i koagulacijskih parametara.

Mjere opreza

Općenito

Prikladno doziranje lijeka Thymoglobuline razlikuje se od doziranja drugih antitimocitnih globulinskih (ATG) lijekova jer se sastav i koncentracije proteina razlikuju prema izvoru primijenjenog ATG lijeka.

Liječnici stoga moraju biti pažljivi i provjeriti je li propisana doza primjerena ATG lijeku koji se primjenjuje.

Thymoglobuline se mora primjenjivati pod strogim medicinskim nadzorom u bolnici. Bolesnici se moraju pažljivo motriti tijekom infuzije i određeno vrijeme nakon završetka infuzije, sve do stabilizacije bolesnika. Strogo pridržavanje preporučene doze i vremena infuzije može smanjiti incidenciju i težinu reakcija povezanih s infuzijom. Osim toga, smanjenjem brzine infuzije mnoge takve nuspojave mogu se svesti na

najmanju moguću mjeru. Premedikacija antipireticima, kortikosteroidima i/ili antihistaminicima može smanjiti i incidenciju i težinu tih nuspojava.

Veća brzina infuzije povezana je sa slučajevima razvoja sindroma oslobađanja citokina. U rijetkim slučajevima teški sindrom oslobađanja citokina može biti fatalan.

Hematološki učinci

Utvrđene su trombocitopenija i/ili leukopenija (uključujući limfopeniju i neutropeniju), koje su reverzibilne nakon prilagodbe doze. Kad trombocitopenija i/ili leukopenija nisu dio podležeće bolesti ili povezane sa stanjem za koje se primjenjuje Thymoglobuline, predlažu se sljedeća smanjenja doze:

• smanjenje doze mora se razmotriti ako je broj trombocita između 50 000 i 75 000 stanica/mm³ ili ako je broj leukocita između 2 000 i 3 000 stanica/mm³

• potrebno je razmotriti prekid terapije Thymoglobulineom ako nastupi perzistentna i teška trombocitopenija (<50 000 stanica/mm³) ili ako se razvije leukopenija (<2 000 stanica/mm³).

Broj leukocita i trombocita potrebno je pratiti tijekom terapije lijekom Thymoglobuline i nakon nje. Bolesnici s teškom neutropeničnom aplastičnom anemijom zahtijevaju vrlo pažljivo praćenje, odgovarajuću profilaksu i liječenje vrućice i infekcija te odgovarajuću transfuzijsku potporu trombocita.

Infekcije

Infekcije, reaktivacija infekcije (posebno CMV) i sepsa prijavljene su nakon primjene Thymoglobulinea u kombinaciji s više imunosupresiva. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika i odgovarajuća antiinfekcijska profilaksa.

Maligna oboljenja

Primjena imunosupresiva, uključujući i Thymoglobuline, može povećati incidenciju malignih oboljenja, limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja (koji mogu biti virusno posredovani). Ti događaji mogu ponekad imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8.).

Rizik prijenosa infektivnih tvari

Pri proizvodnji lijeka Thymoglobuline koriste se stanice ljudske krvi (formaldehidom tretirani eritrociti) i stanice timusa. Uobičajene mjere prevencije infekcija koje pri primjeni lijekova proizvedenih korištenjem ljudskih stanica uključuju probir davatelja, probir pojedinačnih donacija i pool-ova plazme na specifične markere zaraznih bolesti te učinkovite proizvodne postupke inaktivacije/uklanjanja virusa. Unatoč tome, mogućnost prijenosa infektivnih tvari pri primjeni lijekova pripremljenih korištenjem ljudskih stanica ne može se potpuno isključiti. To se također odnosi i na nepoznate viruse ili novootkrivene viruse i druge patogene.

Mjere koje se primjenjuju za Thymoglobuline smatraju se učinkovitim za viruse s ovojnicom kao što su HIV, HBV i HCV, te za viruse bez ovojnice kao što su HAV i parvovirus B19.

Posebno se preporučuje kod svake primjene lijeka Thymoglobuline bolesniku zapisati serijski broj primijenjenog lijeka kako bi se održala veza između bolesnika i serije lijeka.

Posebne mjere opreza pri infuziji Thymoglobulinea

Kao i pri svakoj infuziji, mogu nastupiti reakcije na mjestu primjene injekcije koje mogu uključivati bol, oticanje i eritem.

Preporučuje se primjenjivati Thymoglobuline intravenskom infuzijom u visokoprotočnu venu; međutim, može se primjenjivati i kroz perifernu venu. Kad se Thymoglobuline primjenjuje kroz perifernu venu, istodobna primjena heparina i hidrokortizona u infuzijskoj otopini 0,9%-tnog natrijevog klorida može svesti na najmanju mjeru mogućnost površinskog tromboflebitisa i duboke venske tromboze.

Primijećeno je da kombinacija lijeka Thymoglobuline, heparina i hidrokortizona u infuzijskoj otopini dekstroze dovodi do nastanka taloga, te se ne preporučuje (vidjeti dio 6.2.).

Imunizacija

Sigurnost imunizacije oslabljenim živim cjepivima nakon terapije lijekom Thymoglobuline nije ispitivana. Stoga se imunizacija oslabljenim živim cjepivima ne preporučuje u bolesnika koji su nedavno primili Thymoglobuline.

Thymoglobulin sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 4 mg natrija po bočici što odgovara 0,2% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog proizvoda trebaju biti jasno zabilježeni.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Nisu vjerojatne interakcije s hranom i pićem.

Nije se pokazalo da Thymoglobuline utječe na rutinske kliničke laboratorijske pretrage u kojima se upotrebljavaju imunoglobulini. Ipak, Thymoglobuline može izazvati stvaranje ljudskih protutijela na kunićje, koja mogu interferirati u imunološkim ispitivanjima/određivanjima s kunićjim protutijelima, u križnoj

podudarnosti ili ispitivanju/određivanju citotoksičnosti protutijela ispitivanog seruma, reaktivnih na

specifične antigene panela testnih stanica davatelja (panel-reactive antibody cytotoxicity assays - PRA). Thymoglobuline može interferirati u ELISA ispitivanjima.

Vidjeti također dio 6.2.

Plodnost

Reprodukcijska ispitivanja na životinjama nisu provedena s lijekom Thymoglobuline. Nije poznato može li Thymoglobuline utjecati na sposobnost razmnožavanja.

Trudnoća

Reprodukcijska ispitivanja na životinjama nisu provedena s lijekom Thymoglobuline. Nije poznato može li Thymoglobuline naškoditi fetusu. Thymoglobuline se smije davati trudnicama samo ako je to nedvojbeno nužno. Utjecaj lijeka Thymoglobuline na trudove ili porod nije ispitivan.

Dojenje

Primjena lijeka Thymoglobuline nije ispitivana u dojilja. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko. No budući da se drugi imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti tijekom terapije lijekom Thymoglobuline.

Uzimajući u obzir moguće nuspojave tijekom razdoblja primjene lijeka Thymoglobuline, a posebno sindroma oslobađanja citokina, preporučuje se da bolesnici ne voze i ne upravljaju strojevima.

Tablični popis nuspojava

U nastavku se navode nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

U sljedeću tablicu uključene su i nuspojave iz francuskog multicentričnog ispitivanja praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Od lipnja 1997. do ožujka 1998., 18 francuskih centara za transplantaciju sudjelovalo je u multicentričnom ispitivanju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (00PTF0). U tom prospektivnom, opservacijskom, kohortnom ispitivanju s jednom skupinom, sudjelovalo je ukupno 240

bolesnika. Svi su bolesnici primali Thymoglobuline kao profilaksu akutnog odbacivanja presatka nakon transplantacije bubrega.

* vidjeti u nastavku

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom i poremećaji imunološkog sustava

Reakcije povezane s infuzijom mogu nastupiti nakon primjene Thymoglobulinea, a moguće su već nakon prve ili druge doze. Kliničke manifestacije reakcija povezanih s infuzijom obuhvaćaju neke od sljedećih znakova i simptoma: vrućica, zimica/tresavica, dispneja, mučnina/povraćanje, dijareja, hipotenzija ili hipertenzija, malaksalost, osip, urtikarija i/ili glavobolja. Reakcije povezane s infuzijom Thymoglobulinea obično su blage i prolazne i zbrinjavaju se smanjenjem brzine infuzije i/ili s lijekovima. Prijavljene su ozbiljne, a u vrlo rijetkim slučajevima i fatalne anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4.). Te fatalne reakcije nastupile su u bolesnika koji nisu dobili adrenalin tijekom događaja.

Prijavljene su reakcije povezane s infuzijom sukladne sindromu oslobađanja citokina (CRS). Rijetko je prijavljen teški i potencijalno po život opasan sindrom oslobađanja citokina. Prijave teškog sindroma

oslobađanja citokina nakon stavljanja lijeka u promet bile su povezane s kardiorespiratornom disfunkcijom (uključujući hipotenziju, ARDS, plućni edem, infarkt miokarda, tahikardiju i/ili smrt).

Poremećaji jetre i žuči

Tijekom primjene lijeka Thymoglobuline prijavljena su i prolazna povišenja razine transaminaza bez ikakvih kliničkih znakova ili simptoma.

U bolesnika s hematološkom bolešću i/ili presatkom matičnih stanica kao zbunjujućim (engl. confounding) faktorima prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre kao posljedice alergijskog hepatitisa i reaktivacije hepatitisa.

Serumska bolest

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su reakcije poput vrućice, osipa, urtikarije, artralgije i/ili mijalgije, što je ukazivalo na moguću serumsku bolest. Serumska bolest obično nastupa 5 do 15 dana nakon početka terapije Thymoglobulineom. Simptomi su obično ograničeni ili se brzo rješavaju terapijom kortikosteroidima.

Nuspojave zbog imunosupresije

Nakon primjene Thymoglobulinea u kombinaciji s više imunosupresiva prijavljene su infekcije, reaktivacija infekcije, febrilna neutropenija i sepsa. U rijetkim su slučajevima te infekcije imale smrtni ishod. Prijavljena su maligna oboljenja koja su uključivala, ali nisu bila ograničena na limfoproliferativne poremećaje (engl. LPD - lymphoproliferative disorders) i druge limfome (koji mogu biti virusno posredovani) kao i solidne tumore. Ti događaji mogu ponekad imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4.). Navedene nuspojeve su uvijek bile povezane s kombiniranom primjenom više imunosupresiva.

Za sigurnosne informacije vezane za prijenosne uzročnike infekcija, vidjeti dio 4.4. Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci su ograničeni. Dostupne informacije ukazuju da se sigurnosni profil lijeka

Thymoglobuline u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje značajno od onog u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nenamjerno predoziranje može inducirati leukopeniju (uključujući limfopeniju i neutropeniju) i trombocitopeniju.